Розділи:
Практика
Сигма-рецепторы и механизмы действия антидепрессантов: клинико-фармакологические аспекты
Сигма-рецепторы как мишень психофармакологического воздействия
Проблема разработки и внедрения в клиническую практику новых высокоэффективных и безопасных антидепрессивных препаратов в настоящее время одна из наиболее актуальных не только для психиатрии, но также для медицины и общества в целом [7, 9, 13, 27]. Это определяется значимостью депрессивных расстройств с медицинской, медико-социальной и экономической точек зрения. Антидепрессанты являются наиболее обширным и интенсивно развивающимся сегментом фармацевтического рынка психотропных препаратов. Широкий выбор оригинальных и генерических средств данной группы, казалось бы, должен удовлетворить запросы современной психиатрии в отношении выбора оптимального инструмента фармакотерапии депрессивных расстройств различного генеза. Однако сегодня наблюдается достаточно высокий уровень неудовлетворенности лечением депрессий как среди клиницистов, так и среди пациентов, связанный с наличием достаточно большой (до 30%) популяции пациентов, резистентных к терапии известными антидепрессивными препаратами, прежде всего, трициклическими антидепрессантами (ТЦА), ингибиторами моноаминоксидазы (иМАО) и, в меньшей степени, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) [27].
Становится очевидным, что интерпретация клинических эффектов известных антидепрессантов только за счет их воздействия на моноаминергические системы мозга (как на пре-, так и на постсинаптическом уровне) не в состоянии объяснить существенные различия в их клинико-фармакологическом спектре и клинической
эффективности [10, 35]. Так, хорошо известно, что, например, препараты СИОЗС, имеющие достаточно сходные механизмы действия в отношении серотонинергических процессов, демонстрируют различные клинико-фармакологические эффекты и параметры клинической эффективности [35]. Кроме того, антидепрессанты, механизмы действия которых ограничиваются влиянием на обратный захват медиатора, разрушением его в синаптической щели или связыванием с рецепторными структурами в серотонин- и адренергических нейромедиаторных системах, эффективны только у части лиц с депрессиями. Поэтому в последние годы особое внимание привлекли исследования, направленные на нейрональные механизмы действия антидепрессивных средств, затрагивающие внутриклеточные рецепторные структуры и белки-шапероны как универсальные регуляторы нейрональной и межнейронной активности [19]. Этому способствовали полученные ранее данные о том, что влияние антидепрессантов на внутриклеточные мишени и экспрессию генов, в частности, ответственных за биосинтез таких важнейших регуляторов интегративной деятельности мозга, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF), не зависит от их моноаминергических эффектов, что активизировало поиск и идентификацию упомянутых мишеней, а также анализ их роли в клинической эффективности антидепрессантов.
Одним из наиболее интересных и перспективных направлений исследований в рамках данного поиска стало изучение сигма-рецепторов.
Сигма-рецепторы в ЦНС были выделены и идентифицированы еще в 1976 г. и изначально рассматривались как один из подтипов опиатных рецепторов, однако после их детального изучения были отнесены к отдельному классу рецепторных структур [18, 25, 36]. Позднее выделили два их подтипа – рецепторы сигма-1 и сигма-2, однако с фармакологической точки зрения наиболее изученными являются рецепторы сигма-1, которые и будут рассмотрены в дальнейшем как сигма-рецепторы [40].
Сигма-рецепторы локализуются внутриклеточно в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) нейронов и представляют собой сложную пространственную структуру с двумя трансмембранными доменами [17]. Они связаны преимущественно с областями мембраны ЭПР, прилегающими к митохондриям, то есть расположены оптимально в плане координации передачи сигналов между митохондриями и ЭПР. Сигма-рецепторы в головном мозге концентрируются в основном в гиппокампе, миндалевидном теле, голубом пятне, красных ядрах, черной субстанции и медиофронтальной коре, что свидетельствует об их взаимосвязи с регуляцией когнитивной и психоэмоциональной сферы [19, 40]. Сегодня сигма-рецепторы рассматриваются в качестве белка-шаперона – универсального регулятора внутри- и внеклеточных функций в условиях клеточного стресса, способствующего реализации адаптационных реакций как на клеточном, так и на системном уровнях [8, 19].
Среди многочисленных функций сигма-рецепторов выделяют следующие. Данный тип рецепторов обладает уникальным свойством – способностью к миграции в область наружной нейрональной мембраны в составе липидных микрокомплексов в условиях неблагоприятного воздействия на клетку (клеточного стресса) или под влиянием фармакологического воздействия [18]. Состав данных микрокомплексов (или доменов) представлен сфинголипидами и холестерином – основными структурно-функциональными компонентами нейрональных мембран. В итоге, в результате «доставки» упомянутых веществ нормализуются биохимический состав мембран, их микровязкость, проницаемость для ионных токов, повышается их устойчивость к действию свободных радикалов. Таким образом, в норму приходят именно те свойства, которые нарушаются в результате стрессового воздействия, старения, влияния фактора ишемии, развития нейродегенеративных процессов и т. д., то есть реализуется нейропротекторное действие.
Кроме того, через сигма-рецепторы обеспечивается активация процессов спраутинга (рост и разветвление нейрональных окончаний), непосредственно определяющих нейропластические возможности мозга, а также стимуляция биосинтеза BDNF и NGF, то есть повышение трофического потенциала ЦНС [18, 38, 39]. Данный тип рецепторов также вовлечен в регуляцию активности различных ионных каналов (калиевых, кальциевых, хлорных) и нейротрансмиттерных рецепторов (NMDA, ГАМК) [10, 12, 19].
При дальнейшем рассмотрении физиологической роли сигма-рецепторов и механизмов ее реализации необходимо отметить, что в недавно проведенных исследованиях показана роль клеточного стресса в развитии аффективных расстройств, прежде всего, на уровне конформационных нарушений белков ЭПР, хотя механизмы взаимосвязи молекулярных изменений и клинических проявлений депрессивной симптоматики пока изучены не в полной мере [14, 35]. Однако достаточно убедительно продемонстрировано наличие антидепрессивного эффекта у соединений, обладающих свойствами агонистов сигма-рецепторов, четко коррелирующего со степенью сродства того или иного соединения к данному типу рецепторов [19, 32]. Среди возможных путей реализации упомянутого эффекта можно выделить три принципиальных аспекта: влияние на моноаминергические системы мозга, на глутаматергические процессы, а также на пластические и трофические процессы в ЦНС.
Влияние на моноаминергические системы мозга
Показано, что сигма-рецепторы участвуют в регуляции активности адрено-, дофамин- и серотонинергических систем мозга, очевидно, за счет модулирующего воздействия как на высвобождение медиатора в синаптическую щель, так и на уровне с связывания с рецепторными структурами [18, 37]. Важно отметить, что это воздействие не является односторонним – активирующим либо угнетающим – оно модулирует, нормализует дисбаланс в активности отдельных нейромедиаторных систем, что вполне согласуется с функцией сигма-
рецепторов как белков-шаперонов – универсальных регуляторов. Таким образом, в рамках депрессии активация сигма-рецепторов путем применения их агонистов может способствовать активации серотонин- и адренергической передачи в различных регионах ЦНС.
Влияние на глутаматергические процессы
Достаточно убедительно показано наличие гиперактивности глутаматергических NMDA-рецепторов в мозге при депрессии [1, 23]. В настоящее время механизмы этого явления и роль глутамата в развитии аффективных расстройств интенсивно обсуждаются [1].
Вместе с тем, хорошо известна роль глутаматной эксайтотоксичности в нарушениях нейропластических и трофических процессов в ЦНС. Под влиянием агонистов сигма-рецепторов происходит ослабление патологической гиперактивности NMDA-рецепторов, что может рассматриваться как еще одно звено в антидепрессивных эффектах веществ данной группы, особенно во взаимосвязи с их вероятным нейропротективным действием [18].
Влияние на пластические и трофические процессы в ЦНС
Роль нарушений нейропластичности и трофики ЦНС в патогенезе депрессивных расстройств хорошо извест-
на [5, 15]. Под влиянием агонистов сигма-рецепторов происходят активация процессов спраутинга, увеличение числа межнейронных контактов и стимуляция нейрогенеза в уже упоминавшихся регионах максимальной концентрации сигма-рецепторов – коре, гиппокампе, базальных ганглиях [35, 38]. Кроме того, было показано, что активация сигма-рецепторов способствует улучшению когнитивных процессов и реализации антиамнестического действия на различных экспериментальных моделях и, в частности, у старых животных [26, 30]. Следует упомянуть тот факт, что до 50% всех клинических случаев депрессий сопровождаются нарушениями со стороны когнитивной сферы, а также то, что необходимость одномоментной коррекции депрессивных и когнитивных расстройств является важной задачей при выборе стратегии лечения депрессий в старости и при возраст-зависимой патологии ЦНС (прежде всего, ангионеврологической и нейродегенеративной), то есть данный механизм может быть положен в основу разработки стратегии коррекции когнитивного дефицита у пациентов с депрессиями [29].
Таким образом, активация процессов в головном мозге, опосредуемых через сигма-рецепторы, путем направленного фармакологического воздействия представляет сегодня одно из наиболее перспективных направлений психофармакологии, тесно связанное со стратегией применения и критериями выбора антидепрессантов.
Антидепрессанты и сигма-рецепторы: фокус на флувоксамине
Многие психофармакологические препараты различных групп (нейролептики, антиконвульсанты, амфетамины, опиоиды) обладают определенным сродством к сигма-рецепторам [19]. Однако клиническая значимость взаимодействия психотропных средств с данным типом рецепторов в наибольшей степени связана с антидепрессантами.
Среди антидепрессантов большинство из применяемых в клинике ТЦА, СИОЗС, иМАО также выявляют аффинность к сигма-рецепторам [22]. Вместе с тем, степень этого сродства различна. В наибольшей степени с сигма-рецепторами связываются препараты СИОЗС, а среди последних наиболее выраженные свойства агониста сигма-рецепторов, намного превосходящие по параметрам аффинности остальные препараты данной группы, демонстрирует флувоксамин [8, 21, 34]. При этом важно отметить, что связывание флувоксамина с сигма-рецепторами является четко дозозависимым во всех регионах ЦНС, с наивысшей их концентрацией даже при однократном введении данного препарата [21]. Полученные с помощью прижизненной позитронно-эмиссионной томографии мозга человека, эти данные убедительно указывают на роль сигма-рецепторов в механизмах действия флувоксамина. Поэтому именно на примере флувоксамина можно наилучшим образом проанализировать и оценить роль взаимодействия с сигма-рецепторами в реализации клинико-фармакологических эффектов антидепрессантов.
Как известно, флувоксамин – СИОЗС с весьма специфическим спектром клинико-фармакологических эффектов, существенно отличающихся от других препаратов данной группы. К основным из упомянутых эффектов следует отнести:
• выраженное тимоаналептическое действие;
• выраженное анксиолитическое действие в сочетании с мягким психостимулирующим эффектом;
• благоприятное влияние на когнитивную сферу;
• безопасность [2, 3].
Какие же клинические особенности действия флувоксамина могут быть связаны с его свойствами агониста сигма-рецепторов?
Прежде всего, следует упомянуть об интересном факте, выявленном при анализе влияния флувоксамина на процессы нейропластичности. Под влиянием данного препарата в эксперименте уже на 2-й день применения наблюдалась выраженная активация спраутинга аксонов нервных клеток, индуцированная фактором роста нервов (NGF) , то есть выявлялась NGF-зависимая стимуляция нейропластических процессов [38]. Данный эффект блокировался введением антагониста сигма-рецепторов, что позволило сделать вывод о том, что влияние флувоксамина на экспрессию NGF и спраутинг аксонов, а значит и развитие межнейронных связей опосредуются через его взаимодействие с сигма-рецепторами.
Известно, что в клинической практике флувоксамин проявляет стимулирующие эффекты в отношении всех видов памяти, ориентации, внимания, способности к обучению, что не свойственно подавляющему большинству других антидепрессантов [4, 24]. В то же время, именно процессы нейропластичности напрямую связаны с функционированием как когнитивной, так и, в особенности, психоэмоциональной сферы, учитывая высокую концентрацию сигма-рецепторов в ключевых в этом смысле регионах ЦНС – гиппокампе и медиофронтальной коре. Как раз в этих областях мозга и было продемонстрировано непосредственное активирующее влияние флувоксамина на нейропластичность и нейроге-
нез [28]. Именно эти данные позволяют говорить о важной роли сигма-рецепторов в реализации как когнитивных, так и собственно антидепрессивных эффектов
флувоксамина в клинической практике.
В этом смысле заслуживают внимания данные о выявленном прямом нейропротективном действии агонистов сигма-рецепторов – уменьшении объема очага ишемии на модели ишемического инсульта, что открывает новые перспективы в применении антидепрессантов – агонистов данного типа рецепторов в лечении сочетанных цереброваскулярных и депрессивных расстройств [11].
Таким образом, флувоксамин, исходя из его механизмов действия и клинических эффектов, сегодня можно рассматривать как препарат выбора в лечении депрессивных расстройств, сочетающихся с различной степени выраженности когнитивными нарушениями в ангионеврологии, при болезни Альцгеймера, а также при депрессиях в пожилом и старческом возрасте, где та или иная степень когнитивного дефицита является практически облигатным симптомом клинической картины заболевания. Этот выбор в значительной мере основывается на своеобразном месте флувоксамина среди препаратов СИОЗС за счет своих свойств агониста сигма-рецепторов.
Другой областью применения флувоксамина, где его взаимодействие с сигма-рецепторами может играть важную роль, являются тяжелые психотические формы депрессивных расстройств, представляющие собой один из наиболее сложных и проблемных в фармакотерапевтическом плане вариантов течения депрессий. Как известно, при данной клинической форме СИОЗС в целом более эффективны, чем ТЦА [34]. Особенно примечательна выявленная прямая корреляция между эффективностью различных СИОЗС при лечении психотической депрессии и их сродством именно к сигма-рецепторам, но не к системе обратного захвата серотонина [33]. Поэтому вполне согласуется с данным наблюдением и факт максимальной эффективности флувоксамина в виде монотерапии у пациентов с тяжелой психотической формой большого депрессивного расстройства, существенно превосходившего по числу респондеров такие препараты, как пароксетин или венлафаксин [16, 34]. Также можно отметить высокую эффективность монотерапии флувоксамином лиц с тяжелыми эндогенными депрессиями без психотической симптоматики, особенно при тревожных и меланхолических формах, что также может быть связано с сигма-рецепторным компонентом действия данного препарата [6].
Возвращаясь к лечению флувоксамином психотических форм депрессивных расстройств, следует подчеркнуть его высокую эффективность как инструмента противорецидивной терапии, что позволяет рассматривать назначение флувоксамина – единственного из СИОЗС – как целесообразную и достаточно безопасную альтернативу комбинации ТЦА с антипсихотиками; последняя существенно повышает риск нежелательных межлекарственных взаимодействий и побочных эффектов лечения [34].
Кроме того, имеет смысл упомянуть о целесообразности комбинированной терапии флувоксамином и антипсихотиками негативной симптоматики при шизофрении, что может быть связано с благоприятным влиянием агонистов сигма-рецепторов на когнитивные функ-
ции [8, 31]. Возможно, здесь также играет роль влияние активации сигма-рецепторов на нормализацию баланса моноаминов и, в том числе, на мезолимбическую и мезокортикальную дофаминергические системы мозга.
В итоге, следует отметить, что флувоксамин сегодня переживает своеобразный «ренессанс», благодаря пристальному вниманию к данному препарату как инструменту выявления новых возможностей антидепрессантов путем направленного воздействия на сигма-рецепторы – одну из наиболее многообещающих мишеней в психофармакологии. В этом отношении клинические возможности флувоксамина представляются весьма обширными и перспективными, превосходя как ТЦА, так и ряд препаратов СИОЗС, особенно на фоне многочисленных исследований его эффективности и безопасности, анализу которых посвящен ряд исчерпывающих публикаций [2, 3, 35].
Среди препаратов флувоксамина, представленных на фармацевтическом рынке Украины, следует отметить депривокс (STADA, Германия, таблетки 100 мг), полностью соответствующий требованиям Европейского Союза к новым лекарственным средствам и доступный с экономической точки зрения, что открывает возможности более широкого внедрения флувоксамина в клиническую практику.
Таким образом, на примере сигма-рецепторов и флувоксамина как их агониста можно убедиться, что проблема патогенеза депрессий и механизмов действия антидепрессантов вышла далеко за пределы традиционных представлений в рамках моноаминергической теории. Сегодняшний этап развития психофармакологии антидепрессантов в значительной степени характеризуется пристальным вниманием к нейрональным механизмам, регулирующимся данными средствами, к взаимосвязи депрессий с когнитивными и поведенческими расстройствами на нейрохимическом уровне и возможностям их одномоментной фармакологической коррекции, к решению задач нейропротекции в рамках антидепрессивной терапии и влиянию на пластические и трофические процессы в ЦНС. Именно в решении перечисленных задач видится перспектива дальнейшей оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств.
Литература
1. Абрамец И.И., Комиссаров И.В., Евдокимов Д.Е. Изменения пластических свойств и метапластичности глутаматергических синапсов головного мозга при депрессии и действии антидепрессантов // Журн. АМН України. – 2007. – Т. 13, № 4. –
С. 636-654.
2. Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Терапевтические аспекты применения феварина (флувоксамина малеата) по результатам натуралистической программы MODuS // Психиат. Психофармакотер. – 2008. – Т. 10, № 6. – С. 34-38.
3. Бурчинский С.Г. Флувоксамин и его возможности в современной психофармакотерапии // Журн. Практ. Лікаря. – 2008. – № 1. – С. 42-47.
4. Бурчинский С.Г. Депрессии и когнитивные нарушения: проблема выбора антидепрессанта // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2009. – Т. 17, Вип. 1. – С. 37-40.
5. Изнак А.Ф. Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе и терапии депрессий // Обозр. Психиат. Мед. Психол. – 2006. – т. 3, № 3. – С. 48-57.
6. Кинкулькина М.А. Лечение тяжелых эндогенных депрессий феварином (флувоксамином) // Психиат. Психофармакотер. – 2007. – Т. 9, № 4. – С. 19-24.
7. Марута Н.А. Современные депрессивные расстройства (клинико-психопатологические особенности, диагностика, терапия) //
Укр. Вісник Психоневрол. – 2001. – Т. 9, Вип. 4. – С. 79-82.
8. Морозов П.В. Энигма сигма-рецепторов // Психиат. Психофармакотер. – 2009. – Т.11, № 2. – С. 56-58.
9. Напрєєнко О.К., Процик В.О. Особливості клініки та фармакотерапії депресій з урахуванням сучасних патопластичних факторів // Арх. Психіат. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 9-10.
10. Романов Д.В. Сигма-1-рецепторы как потенциальная мишень психофармакотерапии // Психиат. Психофармакотер. – 2011. – Т.13, № 6. – С. 42-45.
11. Ajmo C.T., Vernon D.O., Collier L. et al. Sigma receptor activation reduces infarct size at 24 hours after permanent middle cerebral artery occlusion in rats // Curr Neurovasc Res. –2006. –
V. 3. – P. 89-98.
12. Bermack J., Lavoie N., Dryver E. et al. Effects of sigma ligands on NMDA receptor function in the bulbectomy model of depression: a behavioural study in the rat // Int J Neuropsychopharmacol. – 2002. – V. 5. – P. 53-62.
13. Bosker F.J., Westerink B.H., Cremers T.I. et al. Future antidepressants: what is in the pipeline and what is missing? // CNS Drugs. – 2004. – V. 18. – P. 705-732.
14. Bown C., Wang J.F., MacQueen G. et al. Increased temporal cortex ER stress proteins in depressed subjects who died be suicide // Neuropsychopharmacology. – 2000. – V. 22. – P. 327-332.
15. Duman R.S. Theories of depression – from monoamines to neuroplasticity // Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. – London: Sci. Press, 2004. – P. 1-12.
16. Furuse T., Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of sigma-1 receptors // Ann Gen Psychiat. – 2009. – V. 8. – P. 26.
17. Hanner M., Moebius F.F., Flandorfer A. et al. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma-1-binding site // Proc Natl Acad Sci USA. – 1996. – V. 93. – P. 8072-8077.
18. Hayashi T., Su T.P. Sigma-1 receptors at galactosylceramide-enriched lipid microdomains regulate oligodendrocyte differentiation //
Proc Natl Acad Sci USA. – 2004. – V. 101. – P. 14949-14954.
19. Hayashi T., Stahl S.M. Сигма-рецепторы и их роль при лечении аффективных расстройств // Психиат. Психофармакотер. – 2009. – T. 11, № 5. – С. 32-37.
20. Hisaoka K., Takebayashi M., Tsuchioka M. et al. Antidepressants increase glial cell line-derived neurotrophic factor production through monoamine-independent activation of protein tyrosine kinase and extracellular signal-regulated kinase in glial cells // J Pharmacol Exp Ther. – 2007. – V. 321. – P. 148-157.
21. Ishikawa M., Ishiwata K., Ishii K. et al. High occupancy of sigma-1 receptors in the human brain after single oral administration of fluvoxamine: a positron emission tomography study using [11C] SA4503 // Biol Psychiat. – 2007. – V. 62. – P. 878-883.
22. Leonard B.E. The potential contribution of sigma-receptors to antidepressants actions // Antidepressants: New Pharmacological Strategies. – Tolowa : Humana Press, 1997. – P. 159-172.
23. Malinow R., Malenka R.C. AMPA-receptor trafficking and synaptic plasticity // Ann Rev Neurosci. – 2002. – V. 25. – P. 103-126.
24. Mandelli L., Serretti A., Colombo C. et al. Improvement of cognitive functioning in mood disorder patients with depressive symptomatic recovery during treatment: an exploratory analysis // Psychiatr Clin Neurosci. – 2006. – V. 60. – P. 598-604.
25. Martin W.R., Eades J.A., Thompson R.E. et al. The effects of morphine- and nalorphin-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog // J Pharmacol Exp Ther. – 1976. – V. 197. – P. 517-532.
26. Maurice T. Beneficial effect of the sigma(1) receptor agonist PRE-084 against the spatial learning deficits in aged rats // Eur
J Pharmacol. – 2001. – V. 431. – P. 225-227.
27. Montgomery S.A. Why do we need new and better antidepressants? // Int Clin Psychopharmacol. – 2006. – V. 21, suppl 1. –
P. S1-S10.
28. Ohashi S., Togashi H., Matsumoto M. et al. Changes in synaptic properties in cortical-limbic communications induced by repeated treatments with fluvoxamine in rats // J Pharmacol Sci. – 2003. – V. 92. – P. 100-107.
29. Salzman D., Schneider L., Lebovitz B. Antidepressant treatment of very old patients // Amer J Geriatr Psychiat. – 1993. – V. 1. – P. 21-29.
Полный список литературы, включающий 40 пунктов, находится в редакции.
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
