Розділ:
- Клінічні дослідження

Сравнительное исследование тразодона замедленного высвобождения и сертралина при большом депрессивном расстройстве

К. Муницца, Четвертое местное отделение здравоохранения, Департамент психического здоровья, Турин, Италия; Л. Оливьери, Г. ди Лорето, П. Дионисио, Компания Анжелини А.К.Р.А.Ф. С.п.А., Рим, Италия

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство с высоким уровнем заболеваемости и смертности, являющееся тяжелым психосоциальным и экономическим бременем [1, 2].

По оценкам специалистов, она влечет за собой риск снижения продолжительности человеческой жизни на 4-18% [3]. Несмотря на то, что эффективные методы лечения данной патологии существуют уже много лет, большая часть ранее разработанных групп антидепрессантов вызывает серьезные или неприятные побочные эффекты из-за своего фармакологического воздействия на многочисленные нейротрансмиттерные рецепторы, не имеющие никакого отношения к антидепрессивному действию [4]. Подобные побочные явления могут подталкивать больных к несоблюдению врачебных предписаний и преждевременному выходу из исследований, а также приводить к сокращению длительных программ поддерживающего лечения и, в конечном итоге, к рецидивам заболевания [5, 6]. Характерной чертой дополнительных исследований лечения депрессии стало молекулярное «нацеливание» на определенные нейротрансмиттеры и их рецепторы [7]. В результате таких дополнительных исследований были изучены новые антидепрессанты, имеющие более приемлемые профили в отношении побочных действий, улучшения качества жизни больных, которые при этом столь же эффективны [8, 9].

Поскольку проблемы каждого больного имеют собственную специфику, клиническим специалистам для правильного назначения того или иного антидепрессанта важно знать об их сходствах и различиях.

Тразодон стал первым антагонистом/ингибитором обратного захвата серотонина-2, разработанным для лечения депрессии [10]. Фармакологически отличаясь от других, ныне имеющихся на фармацевтическом рынке антидепрессантов, он представляет собой сильнодействующий селективный постсинаптический антагонист рецепторов 5-НТ_2А и умеренно действующий ингибитор обратного захвата серотонина, с высокой степенью сродства к рецепторам 5-НТ_2А и умеренной – к рецепторам 5-НТ_1А [10-12].

При пероральном приеме тразодон сравнительно быстро поглощается из желудочно-кишечного тракта. Одна таблетка тразодона замедленного высвобождения в 150 мг, принятая натощак, имеет показатель С_mах около 1235 мг/мл через 3,6 часа после приема, AUC_О-00 (область под кривой показателей) – в 15071 нг/мл/ч и период полураспада – в 11 часов. Прием препарата два раза в день был выбран для обеспечения его адекватного уровня в крови больных депрессией. Для сравнения: одна пероральная доза тразодона немедленного высвобождения в 50 мг имеет С_mах около 770 нг/мл через 1,3 часа после приема, AUC_О-00 – в 5268 нг/мл/ч и период полураспада – 9 часов (данные занесены в файл А.К.Р.А.Ф., 2000). Фармакокинетические оценки вещества в устойчивом состоянии показали, что прием тразодона замедленного высвобождения один раз в день по 150 мг биоэквивалентен 50 мг тразодона немедленного высвобождения, принимаемого три раза в день, с точки зрения уровня абсорбции (данные занесены в файл А.К.Р.А.Ф., 2000). Тразодон хорошо переносится, а его действие, особенно с точки зрения контроля над тревожностью и нарушениями сна, становится заметным уже в течение первой недели лечения [13, 14]. Тразодон уже показал свою не меньшую эффективность в сравнении с классическими трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин и амитриптилин, и с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин, обладая более высоким профилем безопасности, чем таковая классических трициклических антидепрессантов, и сопоставимым с аналогичным профилем СИОЗС [15-20].

Сертралин является сильным СИОЗС, с минимальной степенью сродства к другим рецепторам серотонина, включая 5-НТ₂, и на сегодняшний день является стандартным эталонным средством лечения больных депрессией. Проведенное в Японии двойное слепое исследование показало, что тразодон и сертралин имеют сопоставимые эффективность и безопасность при терапии депрессии и депрессивного состояния [20].

Было проведено 6-недельное исследование, задачей которого стало сравнение эффективности и переносимости тразодона замедленного высвобождения и сертралина при лечении лиц с большим депрессивным расстройством.

Материалы и методы исследования

Планирование исследования

Сравнительную эффективность тразодона и сертралина изучали в ходе 6-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного параллельно-группового исследования. При этом технология двойной имитации маскировала собой прием тразодона дважды в день в сравнении с приемом сертралина один раз вдень. Место исследования: 11 центров в Венгрии, Италии, Польше, Португалии, Испании и Словакии. Период исследования: сентябрь 2002 – июль 2005 гг.

Отбор больных

В исследовании принимали участие амбулаторные больные в возрасте 18-65 лет с диагнозом «большое депрессивное расстройство» по критериям DSM-IV [21].

Критерии включения: 18-24 балла по 17-позиционной шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), с не более чем 20% снижением балла по HAM-D между скринингом и базовыми показателями; балл ниже 30 по шкале депрессии Монтгомери – Асберг (МADRS) по базовым значениям; наличие симптомов депрессии в течение не менее 1 месяца до начального этапа исследования; отсутствие лечения у больных на текущей стадии заболевания [22, 23].

Больные с меланхолией или психозом, высоким риском суицида или первичным психическим расстройством (кроме большой депрессии), склонностью к большой депрессии, не поддающейся лечению, алкозависимостью или злоупотреблением алкоголем/психоактивными веществами, припадками, ранее перенесенным или ныне имеющимся биполярным расстройством, психотическими или психическими расстройствами, вызванными общим состоянием, и другими клинически значимыми состояниями (заболевания печени или почек, инфаркт миокарда, беременность/лактация) в исследование включены не были. Больные исключались из исследования также в случае приема психофармакологических или не психофармакологических препаратов психотического действия, а также проходившие электрошоковую терапию (кроме пациентов, состояние которых стабилизировалось благодаря приему бензодиазепинов).

В течение одинарного слепого периода и только первых 2 недель двойного слепого лечения больным разрешалось принимать (при необходимости, до трех раз в неделю) золпидем (до 10 мг) либо хлоралгидрат (до 1000 мг). Общепризнанные методы психотерапии также разрешались.

Процедуры исследования

Исследование включало начальный одинарный слепой этап и этап активной двойной слепой терапии. Каждый больной оценивался при скрининге (визит 0, день -7), по базовым показателям (визит 1, день 1) и через 7, 21 и 42 дня лечения (визит 2, 3 и 4 соответственно).

В течение 7-дневного начального этапа после скрининга больным давали плацебо два раза в день, чтобы тех, у кого наблюдалась реакция на плацебо, исключить из двойного слепого этапа исследования. Оставшихся больных произвольно разделили на группы: в одной на протяжении 6 недель получали тразодон замедленного высвобождения по 150 мг дважды в день, в другой – сертралин немедленного высвобождения по 50 мг один раз в день. При этом использовался специальный перечень централизованной рандомизации, разработанный по программе SPSS/8 для Windows NT, версия 4.

Титрация тразодона к рекомендованной дозировке проводилась в течение 1 недели. Слепые условия обеспечивались приемом каждым больным по 2 одинаковых капсулы в день в 2 разных упаковках (одна для утреннего, другая – для вечернего приема). В течение первых 7 дней больные в тразодоновой группе получали по 1 капсуле с плацебо утром и по 1 капсуле – с тразодоном по 150 мг вечером. После 1-недельной титрации дозы пациенты продолжали принимать по 1 капсуле два раза в день, но теперь обе капсулы содержали только активный препарат (тразодон в дозе 300 мг/сут). Больные сертралиновой группы принимали по 1 капсуле (50 мг) с сертралином утром и по 1 капсуле с плацебо вечером, начиная с 1-го дня.

Пациенты, которые не реагировали на лечение согласно баллу > 3 по шкале общего клинического впечатления – общее улучшение (CGI-GI), спустя 3 недели лечения получали повышенную дозировку тразодона (450 мг/сут) или сертралина (100 мг/сут) [24]. В 9 из этих случаев (тразодон – 4, сертралин – 5) это решение принималось клиническим специалистом самостоятельно, исходя из психиатрического состояния больного, а не согласно баллу по CGI > 3, как это требовалось по протоколу.

Медицинская и психиатрическая части истории болезни оценивались при скрининге; определение содержания наркотических веществ в моче и уровня гормонов, стимулирующих деятельность щитовидной железы, и мочевой тест на беременность у женщин детородного возраста проводились тогда же. Физический осмотр, электрокардиограммы (ЭКГ) и лабораторные исследования осуществлялись во время скрининга и на 42-й день лечения. При каждом визите фиксировались основные показатели состояния организма, вес пациента, одновременно принимаемые препараты и негативные явления (классификация MedDRA).

При каждом визите показатели у больных определялись по шкале HAM-D. На 1, 7, 21 и 42-й день (или в момент досрочного прерывания участия в исследовании) эти значения определялись по MADRS, шкале состояния тревожности Гамильтона (НАМ-А) и CGI [24, 25].

При каждом визите неиспользованные объемы исследуемых препаратов возвращались. Соблюдение указаний врача проверялось путем подсчета неиспользованных упаковок и капсул. Также письменно фиксировались все негативные реакции, заявленные больными как спонтанно, так и после активного расспроса. В ходе заключительного визита (на 42-й день) общая клиническая переносимость лечения у больных оценивалась по 5-балльной шкале (от «очень плохо» до «очень хорошо»).

Определение результатов

Параметры определения эффективности: средние изменения по сравнению с базовыми показателями по шкале HAM-D (17 позиций), НАМ-А и MADRS, тяжесть по CGI (CGI-S) и CGI-GI по состоянию на 42-й день. Проведен также анализ факторов HAM-D (тревожность/соматика, нарушение когнитивной функции, замедленность реакции и расстройство сна).

Успешность лечения определяли по численности больных, реагировавших на лечение, и лиц с ремиссией. В качестве реагировавших на терапию определялись больные с 50% улучшением по HAM-D и/или MADRS и/или баллом по CGI-GI от 1 до 2 («очень сильное улучшение» или «сильное улучшение») по сравнению с базовыми показателями. Больной считался «устойчиво реагирующим», если наблюдаемая реакция сохранялась до следующего визита. Больными с ремиссией считались те, у кого балл по HAM-D был < 7 [26].

Временем начала эффективности лечения считался визит, в ходе которого было отмечено 50% улучшение состояния больного по шкалам HAM-D и/или MADRS.

Cтатистический анализ

Результаты статистических тестов интерпретировались при 5% уровне значимости (двустороннем). Анализ эффективности был проведен у больных по признаку назначенного вмешательства (ITT) и пациентов, завершивших курс лечения, выполнивших все требования протокола (PP). Под ITT подразумевались все рандомизированные больные, которые имели (по оценке) базовые показатели, принимали, как минимум, одну дозу исследуемого препарата и, по меньшей мере, с одним показателем по базовой линии; если показатели отсутствовали, проводили перенос вперед данных последнего наблюдения (LOCF). В анализ РР были включены данные всех рандомизированных пациентов, отвечавших принятым требованиям, которые прошли все процедуры оценки или выбыли из исследования из-за неэффективности лечения или негативных реакций, вызванных препаратом, и соблюдали предписанное лечение не менее чем на 80%. Больные, завершившие исследование по причине неэффективности терапии или негативных реакций, вызванных медикаментом, были обозначены в анализе РР как случаи неудачи лечения.

Средние изменения по сравнению с базовыми показателями по шкалам HAM-D, MADRS и НАМ-А оценивали в обеих группах больных путем анализов вариантности (ANOVA) или ковариантности (ANCOVA). Изменения по CGI-GI в сравнении с базовыми значениями по CGI-S определяли путем теста Кокрана – Мантеля – Хензеля. Пациентов, реагировавших на лечение, а также больных с ремиссией подвергли анализу путем точного теста Фишера [2]. Время начала эффективности лечения проанализировали путем теста Каплана – Мейера.

Точный тест Фишера позволил сравнить показатель выбытия больных и частоту негативных реакций между группами. Изменения по сравнению с базовыми значениями по основным параметрам состояния организма и массы тела пациентов определяли путем анализа вариантности. Общие клинические показатели переносимости сравнивали путем теста Кокрана – Мантеля – Хензеля.

Этика

Исследование проведено в соответствии с последней редакцией Хельсинкской Декларации, инструкцией Комитета Европейского сообщества по патентованным препаратам в Нормативной клинической практике испытаний лекарственных средств (СРМР/1СН/135/1995) и одобрено местными комитетами по этике. Каждый больной дал свое информированное письменное согласие. Пациенты имели право выйти из исследования в любой момент, без последствий для своего дальнейшего лечения. Ни один больной не участвовал в наблюдении под финансовым давлением.

Результаты исследования

Характеристики больных

Из 126 больных, давших согласие на участие в исследовании, 122 произвольно рандомизировали на лечение (тразодон – 62, пароксетин – 60) на двойном слепом этапе. Так, 4 больных не были рандомизированы из-за спонтанного выхода из исследования (1 человек), наличия критерия исключения из исследования (2) и реакции на плацебо (1). В целом данное 6-недельное исследование полностью завершили 109 больных (тразодон – 57, сертралин – 52).

Демографические данные по обеим группам больных, включая психиатрическую историю болезни, приведены в таблице 1. По базовым значениям обе группы были сбалансировано подобраны по полу, возрасту и весу; не было никаких различий в основных показателях состояния организма, ЭКГ или данных физического осмотра. Психиатрическое состояние больных в сертралиновой группе представлялось немного более тяжелым, чем в тразодоновой: в первой из них больные заявили, что чаще повергались госпитализации и дольше страдали от симптомов депрессии. Это, однако, компенсируется тем, что у пациентов в тразодоновой группе текущие симптомы депрессии длились дольше, и ранее они принимали больше психиатрических медикаментозных средств. Кроме того, средние баллы по шкалам HAM-D, MADRS, НАМ-А и CGI-S были взаимно сопоставимы между обеими группами по базовой линии.

Всего 20 больных (11 из них принимали тразодон и 9 – сертралин) достигли стабильности состояния благодаря бензодиазепинам на момент включения в наблюдение и во время исследования продолжали прием этих средств. На начальном одинарном слепом этапе 7 больных (тразодон – 2, сертралин – 5) нуждались в золпидеме, но только 3 из них (тразодон – 1, сертралин – 2) продолжали такое лечение в течение первых 2 недель двойного слепого этапа.

Прерывание участия в исследовании

Во время двойного слепого этапа 8 больных (тразодон – 2, сертралин – 6) прервали участие в исследовании из-за негативных реакций на лечение: тразодоновая группа – головокружение, чувство тревожности, бессонница, дрожь; сертралиновая группа – желудочно-кишечные расстройства, головная боль, бессонница, сильное сердцебиение, возбужденность, вертиго, гипертония, аллергический бронхит, головокружение и дрожь. Так, 1 больной, принимавший тразодон, выбыл из исследования из-за отсутствия эффекта терапии, а по 2 в каждой из групп отозвали свое согласие на участие в продолжении наблюдения.

Исследуемые препараты

Исходя из общего периода лечения, средняя ежедневная доза тразодона составила 297 мг/сут и сертралина – 59 мг/сут. При этом дозировку увеличивали на 21-й день исследования у 15 больных, не реагировавших на лечение и принимавших тразодон (до 450 мг/сут), а также у 15 пациентов, применявших сертралин (до 100 мг/сут).

Эффективность

Результаты, приведенные далее, касаются больных ITT. Через 6 месяцев лечения не было никаких статистически значимых различий между тразодоновой и сертралиновой группами по показателям шкал HAM-D, MADRS и НАМ-А (табл. 2, рис. 1-3). У больных РР в тразодоновой группе средний показатель НAM-D оказался значительно лучше на 21-й и 42-й день (р < 0,05).

Статистически значимые различия в пользу тразодона, обнаруженные на 7-й день по НАМ-А (средняя разница между курсами лечения -1,6; 95% доверительный интервал [ДИ] -2,8, -0,3; р < 0,05), на 21-й день и в конце исследования не наблюдались. Анализы фактора HAM-D показали, что в конце исследования появилось статистически значимое различие в пользу тразодона относительно нарушений сна (р < 0,05) как у больных ITT, так и PP.

Оценка показателей по CGI-GI и CGI-S показала отсутствие статистически значимых различий между группами (рис. 4, 5). По базовым значениям большинство участников (тразодон 60/60 – 100%, сертралин 58/59 – 98,3%) считались умеренно или тяжело больными, и ни один из них не считался находящимся в нормальном или пограничном состоянии. К концу исследования более 80% пациентов обеих групп имели нормальное, пограничное или слабо болезненное состояние (тразодон 52/60 – 86,6%; сертралин 49/59 – 83,1%).

В конце исследования на тразодон отреагировали более 70% больных, на сертралин – более 60%; у пациентов ITT статистически значимых различий между группами не было (табл. 3), тогда как среди больных РР процент реагировавших на тразодон оказался значительно выше (80% против 62,1%, р < 0,05).

Устойчивая реакция на лечение отмечена у 17 больных в тразодоновой группе и у 12 – в сертралиновой.

У 2 пациентов, принимавших сертралин, реакция на терапию наблюдалась на 21-й день, хотя на 42-й день она не подтвердилась; у 1 больного эффект от лечения, отмечавшийся на 7-й день, не подтвердился на 21-й день, но вновь появился на 42-й.

В конце исследования 60% больных в тразодоновой группе и 49% – в сертралиновой имели признаки ремиссии; статистических различий между группами не выявлено (табл. 4). Так, 4 из 15 пациентов в каждой группе, испытывавшие необходимость в увеличении дозировки на 21-й день, в конечной точке лечения проявили признаки ремиссии.

К моменту начала проявления эффективности препарата значительные различия между группами не наблюдались.

Безопасность

В ходе исследования случаев смертельного исхода не было. Так, 1 больной, принимавший тразодон по 450 мг/сут, заявил о единичном эпизоде чувства тревожности умеренной интенсивности с одновременной умеренной бессонницей и дрожью, что потребовало его госпитализации. Дозировку тразодона снизили до 300 мг/сут, и через 6 дней прием тразодона прервали. Заявленные симптомы лечили лоразепамом по 2,5 мг/сут, и болезненные симптомы полностью исчезли.

Всего 52 больных (по 26 в каждой группе) заявили о 114 негативных реакциях па препарат (45,6% в тразодоновой группе и 54,4% – в сертралиновой) (табл. 5). Большая часть этих явлений наблюдалась в первую неделю лечения (48% при приеме тразодона и 58% – сертралина). Так, 111 из 114 негативных реакций не были серьезными, из них 71 слабой интенсивности, 34 – умеренной и 6 – тяжелой; тяжесть негативных явлений распределялась по группам равномерно. При этом в тразодоновой группе чаще всего отмечались реакции со стороны нервной системы, а в сертралиновой – желудочно-кишечного тракта.

Через 6 недель лечения каких-либо клинически значимых изменений в основных параметрах состояния организма, массе тела, ЭКГ и данных физического осмотра по сравнению с базовыми показателями не выявлено. На 42-й день вследствие 12 лабораторных анализов (гематология или биохимия крови – 5, анализ мочи – 7) у 7 больных (тразодон – 3, сертралин – 4) наблюдались показатели за пределами нормы. Во время скрининга большинство из них были заявлены как аналогичные друг другу, за исключением слабого усиления уровня лейкоцитов (1 больной, принимавший тразодон), эритроцитов (1 больной – сертралин) и положительной глюкозы в моче (1 больной – тразодон, у которого имелось слабое повышение уровня глюкозы на момент скрининга и на 42-й день исследования).

Клиническая переносимость оценивалась как «хорошая» или «очень хорошая» у 58 пациентов, принимавших тразодон (93,6%) и у 52 – сертралин (86,6%), при этом статистически значимых различий между группами выявлено не было.

Дискуссия

Данное слепое многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельно-групповое исследование продемонстрировало, что через 6 недель наблюдения не было никаких различий в эффективности тразодона – препарата группы ингибиторов обратного захвата серотонина-2 и сертралина – препарата группы СИОЗС при лечении лиц с большой депрессией слабой и умеренной тяжести, хотя у больных РР некоторые преимущества тразодона перед сертралином все же имели место. Это согласуется с данными предыдущих исследований, в которых ставили цель сравнить антидепрессивные свойства тразодона и препаратов группы СИОЗС, включая сертралин [17-20].

Концепция исследования включала в себя начальный одинарный слепой этап приема плацебо с тем, чтобы исключить реагировавших на плацебо больных из двойного слепого этапа исследования. На этом этапе реакция на плацебо была только у 1 пациента. Для снижения тяжести и вероятности негативных реакций на лечение тразодон подвергся титрации до терапевтической дозировки. После 3 недель лечения 15 больных в обеих группах получали дополнительную дозировку. Снижение ежедневной дозы не было предусмотрено протоколом исследования и не потребовалась во время его проведения.

Технология двойной имитации позволила сохранить слепой характер исследования и свести к минимуму возможную необъективность/погрешность в оценках. Дозировка препарата была та, которую рекомендовал изготовитель, а ее повышение для больных, считавшихся не реагировавшими на лечение, проводилось в соответствии с рекомендациями для лечения госпитализированных пациентов.

Через 6 недель исследования у больных ITT в показателях эффективности тразодона и сертралина статистически значимых различий выявлено не было. Количество реагировавших на лечение пациентов также почти не отличалось: более 70% в тразодоновой группе и более 60% – в сертралиновой (по состоянию на конец исследования). При этом тразодон имел перед сертралином некоторые преимущества тогда, когда его принимали тщательно отобранные пациенты, что и проявилось в статистически значимых результатах, заявленных по больным РР, а именно в средних баллах по шкале HAM-D и количестве реагировавших на лечение.

Эти результаты являются показателем большего реагирования больных на тразодон, чем на сертралин, если при этом строго соблюдаются все лечебные процедуры (например, период лечения имеет адекватную длительность или нет грубых нарушений протокола). С другой стороны, анализ ITT более четко отражает обычную клиническую практику.

В предыдущих исследованиях отмечены более высокие показатели реагирования именно на прием тразодона; на примение сертралина аналогичные показатели реагирования достигнуты в ходе 6-8-недельных наблюдений [9, 16, 17, 27-29]. Несмотря на то что высокий процент реагирования на лечение, наблюдавшийся в ходе других исследований, возможно, стал результатом дополнительного эффекта плацебо, в данном исследовании эта причина представляется менее вероятной, так как на начальном, связанном с плацебо этапе наблюдения, реагировавшие на плацебо больные были исключены. Тем не менее, отсутствие контрольной группы, принимавшей плацебо, означает, что число пациентов, реагировавших на лечение именно благодаря исследуемому препарату, остается неясным.

Главная задача данного курса терапии (как и многих других) – достижение ремиссии заболевания и возвращение к доболезненному уровню функционирования организма [30]. Результаты исследования подтверждают, что больные (в тразодоновой или сертралиновой группах) достигают хороших показателей ремиссии за 6 недель. Полученные данные сопоставимы с таковыми других сравнительных исследований СИОЗС, хотя для подтверждения устойчивой эффективности препарата, являющейся предварительным условием долгосрочной поддерживающей терапии, необходимо более длительное лечение [20, 28].

Начало действия (эффективности) тразодона и сертралина как средств терапии депрессии (по шкалам HAM-D и MADRS) оказалось взаимно сопоставимым, причем обе группы больных почувствовали улучшение уже на 1-й неделе лечения. В предыдущем 6-недельном исследовании с участием 218 лиц с депрессией или депрессивным состоянием процент больных с ранним началом эффекта от лечения, определяемого как умеренное или значительное улучшение состояния в течение 1-й недели, составил 46,9% в тразодоновой группе и 40,4% – в сертралиновой [20]. Интересно отметить, что пароксетин, как выявилось, несколько раньше начинал оказывать антидепрессивный эффект, чем тразодон и флуоксетин, спустя 3 недели терапии, но через 6 недель по силе действия оказывался равноценен им. По сравнению с флуоксетином сертралин, как представляется, может также начать действовать раньше, тогда как у тразодона время наступления эффекта остается тем же [17, 19, 31].

В течение 1-й недели лечения анксиолитическое действие тразодона (по шкале НАМ-А) стало проявляться раньше, чем у сертралина, хотя на 3-й неделе этих различий уже не было. Такое раннее начало реагирования на терапию, возможно, частично объясняется седативным действием тразодона. В самом деле, показатель наступления состояния седативности, по сообщениям, достигает пика в течение 1-й недели приема тразодона, после чего он падает, хотя новая, возникающая в ходе лечения седативность, означает лишь то, что доля таких больных остается относительно стабильной [17]. В течение первых 2 недель двойного слепого этапа исследования одновременная терапия золпидемом потребовалась только для 3 пациентов.

Данное исследование показало положительное воздействие тразодона на депрессию как на фактор, вызывающий нарушение сна (р < 0,05 у больных ITT и РР), что и показал субанализ, проведенный по шкале HAM-D. Хотя этот результат может быть связан и с множественностью анализа, которая также может выдать значимый результат, тем не менее, действие тразодона на структуру сна у больных депрессией, включая значительные улучшения в объективном/субъективном сне и качестве пробуждения, стало официальным общепризнанным фактом [33].

Такого рода эффект препарата, строго обусловленный его фармакологическими характеристиками, предполагает, что он вполне может стать одним из средств лечения бессонницы при депрессии. Снотворное действие тразодона усиливается в случае его вечернего приема. Действительно, быстрое ослабление бессонницы при депрессии может привести к большему соблюдению больными предписаний врача и общего функционирования организма (в том числе, в дневное время), а полное снятие бессонницы – улучшить медицинский прогноз [30]. Согласно сообщениям специалистов, именно бессонница является самой частой негативной реакцией у пациентов, принимающих СИОЗС [8, 17, 32, 34]. Так, общий анализ данных по 1902 больным, принимавшим сертралин, показал, что 14% из них жаловались на бессонницу [35]. Более того, тразодон значительно облегчает состояние бессонницы, в отличие от сертралина [20]. На начальном этапе лечения СИОЗС больным нередко назначается одновременный прием тразодона в малой дозировке, для того чтобы избежать негативного действия этих антидепрессантов на архитектонику сна. Однако поскольку политерапия может снизить уровень соблюдения пациентами врачебных предписаний, правильнее назначать такой антидепрессант, который одновременно снижал бы как депрессию, так и бессонницу, чем препарат, требующий одновременной седативной терапии [30].

Чаще всего негативные реакции у больных происходят в течение первых недель лечения тразодоном. Со временем они снижаются [36]. При терапии сертралином, аналогичным образом, количество случаев негативных реакций на препарат и общее бремя негативных явлений (то есть, ежедневная сумма субъективных баллов тяжести состояния по всем реакциям) со временем также снижается [8]. В рамках данного исследования большая часть негативных эффектов имела место в течение первой недели лечения (48% тразодон, 58% сертралин), причем чаще всего их характер был слабым или умеренно интенсивным. Так, 1 больной, принимавший тразодон, заявил об эпизоде умеренного чувства тревожности с одновременным присутствием умеренной бессонницы и дрожи, наступившими после увеличения дозировки до 450 мг/сут. Этому случаю присвоили категорию «серьезный», поскольку пациенту потребовалась госпитализация. В численном отношении больные чаще всего прерывали участие в исследовании из-за негативных реакций при приеме сертралина (3,2% тразодон, 10% сертралин). В целом, не выявлено никаких различий в распространенности негативных явлений, и клиническая переносимость обоих антидепрессантов была признана хорошей и очень хорошей.

Профиль переносимости в обеих группах отражал различие в фармакологических свойствах обоих антидепрессантов. Тразодон чаще всего вызывал побочные эффекты, связанные с нервной системой, а сертралин – с желудочно-кишечным трактом. В данном исследовании наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными при приеме тразодона, были дремота (5,6% слу- чаев), утомляемость (3,1%), желудочно-кишечные расстройства (3%) и головокружение (2,6%), в то время как при приеме сертралина больные чаще всего жаловались на тошноту (21%), головную боль (18%), сухость во рту (16%), понос/частый жидкий стул (14,5%), бессонницу (14%) и головокружение (13%) [35, 37].

Выводы

Поскольку данное исследование подтверждает отсутствие различий в общем уровне эффективности и переносимости тразодона и сертралина при лечении большого депрессивного расстройства, клинические специалисты должны проводить детальный анализ факторов эффективности и побочных действий каждого рассматриваемого медикаментозного средства при планировании лечения депрессии с учетом индивидуальных потребностей каждого больного. Как отмечалось ранее в специальной литературе, данное исследование предполагает возможность применения тразодона при лечении больных депрессией и одновременно испытывающих проблемы со сном [13, 14, 19].

Литература

1. Келлер М.Б., Лавори П.У., Мюллер Т.И. и коллеги. Время выздоровления, хроничность и уровни психопатологии при глубокой депрессии: 5-летнее перспективное последующее исследование 431 больного // Архивы общей психиатрии. – 1992. – 49. – С. 809-816.

2. Мишо K.M., Мюррей К.Дж.Л., Блум Б.Р. Бремя заболевания: возможные выводы для будущих исследований // Журнал Американской медицинской ассоциации. – 2001. – 285. – С. 535-539.

3. Ангст Дж. Эпидемиология депрессии. Психофармакология. – 1992. – 106. – S71-S74.

4. Коррабл Э., Пюх А. Как улучшить коэффициент риска и пользы антидепрессантов? // Международная клиническая психофармакология. – 1993. – 8. – 237-241.

Полный список литературы, включающий 37 пунктов, находится в редакции.

* * *