Розділ:
- Клінічні дослідження

Эффективность современных антипсихотиков при биполярной депрессии

На сегодняшний день хорошо доказана эффективность антипсихотических препаратов второго поколения в лечении острой мании при биполярном расстройстве (БПР). Несмотря на то что депрессия считается основным проявлением БПР, а также ведущей причиной утраты трудоспособности и смертности, вопрос эффективности антипсихотиков при биполярной депрессии не был достаточно изучен в систематических обзорах и метаанализах. В свете этих соображений Cruz et al. провели структурированный обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности монотерапии острой депрессии при БПР I и/или II атипичными антипсихотиками, о результатах которого сообщается в International Journal of Neuropsychopharmacology (2010).

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность атипичных антипсихотиков в лечении острой мании при БПР, как в виде монотерапии, так и в комбинации (Bowden et al., 2005; Garcia-Amador et al., 2006; Hirschfeld et al., 2004; Keck et al., 2003; Khanna et al., 2005; Potkin et al., 2005; Sachs et al., 2002, 2004, 2006; Smulevich et al., 2005; Tohen et al., 1999, 2000, 2002, 2008; Vieta et al., 2008; Weisler et al., 2003; Yatham et al., 2003, 2007). Доступные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что комбинации антипсихотиков и стабилизаторов настроения наиболее эффективны в терапии этого состояния (Perlis et al., 2006; Scherk et al., 2007). В руководствах по лечению депрессии, при условии отсутствия психотических симптомов во время депрессивного эпизода, атипичные антипсихотики не рекомендуются в качестве основных средств терапии (APA, 2002; Grunze et al., 2002, 2003; Yatham et al., 2005, 2006). Кроме того, атипичные антипсихотики обычно рассматривают как один класс препаратов, несмотря на значительные различия фармакологических свойств между отдельными представителями (например, сродство к рецепторам D₂, 5-HT, H₁) (Brugue & Vieta, 2007). Исходя из результатов новых исследований, проведенных относительно биполярной депрессии, считают, что атипичные антипсихотики, применяемые в качестве антиманиакальных средств, не вызывают депрессивные эпизоды, а некоторые обладают антидепрессивным и стабилизирующим эффектами (Yatham et al., 2005; Vieta et al., 2008).

Материалы и методы исследования

Методологические особенности

Поиск исследований в период с 1994 по 2007 гг. проводили в базах данных PubMed/MedLine с использованием таких терминов, как «депрессия» и «плацебо» для каждого отдельного антипсихотического препарата.

Для включения в анализ были отобраны рандомизированные плацебо-контролируемые исследования с использованием антипсихотиков, одобренных для применения в США по любым показаниям. С сентября 2004 г. FDA были лицензированы следующие препараты: арипипразол, азенапин, клозапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, зипразидон, оланзапин; в других странах лицензирован амисульприд. Эти препараты сравнивали с контрольной группой, пациенты которой принимали плацебо. Допускали включение исследований как с применением монотерапии, так и комбинаций препаратов (с антидепрессантами), но только тех, в которых принимали участие пациенты с биполярной депрессией.

Анализ данных

Первичной конечной точкой всех анализируемых исследований было изменение оценки по шкале Монтгомери – Асберг (MADRS) через 8 недель по сравнению с исходным показателем. В данном метаанализе применяли аналогичный критерий. Рассчитывали отличия в оценках для каждого препарата и соответствующей группы плацебо. Иными словами, отмечали, насколько большее изменение наблюдалось в группе активного лечения по сравнению с плацебо. Кроме того, результаты оценивали также по уровню ответа, определявшегося как процент пациентов, состояние которых улучшилось на ≥ 50%, и частоте ремиссий (доля больных, имевших к окончанию исследования баллы по MADRS ≤ 12). Такие определения конечной точки были одинаковыми во всех испытаниях.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате поиска в Medline было выявлено 15 исследований. Только три из них соответствовали критериям включения. Сообщения еще о двух исследованиях были найдены в обзорах конференций и посредством консультаций с исследователями. О двух наблюдениях с применением кветиапина и арипипразола сообщалось в одной публикации (Calabrese et al. 2005; Thase et al., 2006). В одном исследовании изучали оланзапин в комбинации с флуоксетином (Tohen et al., 2003). Не было выявлено плацебо-контролируемых исследований по изучению амисульприда, азенапина, клозапина, палиперидона, рисперидона или зипразидона.

Таким образом, всего в метаанализ было включено пять исследований. В целом, исследования эффективности монотерапии характеризовались схожими размерами выборки и дизайном, за исключением такового с применением оланзапина, которое было более крупным. Оценку депрессивных симптомов проводили с помощью шкалы MADRS, которая выступала в качестве основного показателя во всех исследованиях.

Вначале выраженность депрессии (по данным балльной оценки) была схожа во всех исследованиях, которые включали пациентов с умеренной и тяжелой депрессией (диапазон оценок от 28,49 до 32,6). Длительность всех наблюдений составила 8 недель. Анализировали не только изменение основного показателя к окончанию исследования, но также данные на каждой неделе с тем, чтобы оценить скорость наступления эффекта. Из исследований с применением арипипразола исключали лиц с психотическими признаками, а больных БПР II включали только в таковые по изучению кветиапина (32-34%); ни в одном наблюдении не принимали участие пациенты с быстрой цикличностью (Thase et al., 2008).

Во всех исследованиях эффективности кветиапина и оланзапина отмечали значимое превосходство препаратов над плацебо к восьмой неделе терапии.

Все атипичные антипсихотики демонстрировали значительный положительный эффект, начиная с первой до шестой недели терапии, причем по данным всех исследований в этот период была достигнута максимальная эффективность лечения. После шестой недели и до окончания наблюдений превосходство над плацебо сохранялось у пациентов, получавших кветиапин и оланзапин, но не арипипразол. Долю больных, у которых отмечали клинический ответ (снижение на ≥ 50% оценки по шкале MADRS к окончанию исследования по сравнению с исходным уровнем), а также процент достигших ремиссии пациентов (балл по MADRS ≤ 12) указывали во всех наблюдениях.

Так, данный метаанализ является первой работой, в которой изучали эффективность атипичных антипсихотиков в лечении биполярной депрессии. Полученные результаты указывают на то, что некоторые антипсихотики второго поколения (кветиапин и оланзапин) могут выступать в роли дополнительной терапии в лечении депрессии у пациентов, страдающих БПР I и/или II. В настоящее время, несмотря на недостаточное количество плацебо-контролируемых исследований с альтернативными препаратами (литий, ламотриджин, различные комбинации антидепрессантов со стабилизаторами настроения), в руководствах атипичные антипсихотики рассматриваются как средства второй или третьей линии терапии биполярной депрессии (Fountoulakis et al., 2007). Конечно, приоритетным вопросом при выборе лечения является не только эффективность, но также безопасность и переносимость препаратов. Однако, вероятно, в новых редакциях руководств атипичные антипсихотики «поднимутся» выше в алгоритмах лечения биполярной депрессии.

Некоторые атипичные антипсихотики (кветиапин и оланзапин) значительно эффективнее, чем плацебо, при их использовании в качестве монотерапии (Calabrese et al., 2005; Thase et al 2006; Tohen et al., 2003). Об этом свидетельствует большая редукция баллов по шкале MADRS при лечении острой биполярной депрессии, начиная с первой недели терапии. Исключением были исследования с применением арипипразола, в которых отмечали превосходство над плацебо, которое ограничивалось шестью неделями и затем уменьшалось к концу наблюдения (Thase et al., 2008).

Более раннее начало действия всех антипсихотиков при лечении биполярной депрессии, даже при их применении в виде монотерапии, может свидетельствовать об общем механизме действия этих препаратов (независимый моноаминергический механизм).

Доступные в настоящее время данные не позволяют ответить на вопрос о том, является ли начальное комбинированное лечение, включающее стабилизаторы настроения, более эффективным по сравнению с монотерапией атипичными антипсихотиками.

О превосходстве монотерапии кветиапином и оланзапином свидетельствуют более высокий уровень ответа и достижения ремиссии, а также более низкий уровень прекращения лечения в связи с побочными эффектами (за исключением арипипразола). В общем, показатели частоты завершения исследований были сопоставимы и составили около 60% у пациентов, принимавших кветиапин и комбинацию оланзапина с флуоксетином, и несколько меньше в группах монотерапии оланзапином и арипипразолом.

Ремиссию часто рассматривают как наилучший в клиническом отношении показатель эффективности. Ее определяют как полное отсутствие аффективных симптомов, и в данном метаанализе уровень ремиссии представляли в виде доли пациентов, достигших баллов по шкале MADRS < 12. В отношении всех изучаемых препаратов получены данные о значимом и нарастающем превосходстве в первые шесть недель терапии, которое сохранялось к окончанию исследований у больных, принимавших кветиапин и оланзапин.

Как уже было отмечено, включенные исследования имели схожий дизайн и подобные характеристики пациентов (в том числе в отношении исходной тяжести депрессии).

Следует помнить, что арипипразол как средство монотерапии применяли в более высоких дозах по сравнению с теми, которые используют в комбинациях со стабилизаторами настроения. Это может быть потенциальной причиной негативных результатов в исследованиях по изучению арипипразола (возможно, проблемы с переносимостью, особенно акатизия, связаны с дозой). Также препарат обладает высоким сродством к D₂-рецепторам и низким – к H₁-рецепторам по сравнению с кветиапином и оланзапином.

Исследования отличались по количеству включенных пациентов с быстрой цикличностью или смешанными состояниями, а также соотношением лиц с БПР I или II с психотическими симптомами. Однако проведенные к настоящему времени пробные наблюдения указывают на незначительные различия между этими подгруппами или отсутствие таковых.

В целом, пациенты с БПР II и быстрой цикличностью характеризуются меньшим эффектом при оценке по основному результату, хотя и значимо превосходят плацебо в группах лечения биполярной депрессии. Кроме этого, развитие маниакальных состояний, обусловленных терапией, было низким (от 3,6% для кветиапина в высоких дозах до максимум 5,7% для оланзапина) и значительно не отличалось от плацебо для любого из препаратов.

Кветиапин в целом был безопасным и хорошо переносился в обеих дозах. Побочные эффекты, о которых сообщали наиболее часто (< 30% пациентов), не были тяжелыми и включали, в основном, сонливость и седацию; последние приводили к завершению терапии в первую неделю исследования. Важно отметить, что изменения массы тела наблюдали во всех трех группах; они были незначительными и не приводили к прекращению исследования. Так, сообщали о повышении веса на фоне терапии кветиапином, однако оно было небольшим и зависело от дозы – менее чем у 9% пациентов масса тела увеличилась на < 7% по сравнению с исходными показателями.

Профиль побочных эффектов оланзапина был схож с таковым по данным более ранних исследований, а комбинации оланзапина и флуоксетина – подобен таковому для оланзапина за исключением более высокого уровня тошноты и диареи. Кроме того, наблюдали небольшое, но значимое повышение уровня глюкозы и холестерина. Как и ожидалось, пациенты, принимавшие оланзапин, сообщали о более значительном по сравнению с группой плацебо увеличении массы тела (на 18%). Как бы там ни было, только 9% больных прекратили лечение в связи с побочными эффектами.

Высокий уровень прекращения терапии был связан с приемом арипипразола (в исследовании 1 – 46,8% против 35,1% в группе плацебо, в исследовании 2 – 41,2% против 29,8% соответственно), что было обусловлено непереносимостью побочных реакций, особенно акатизии. О значимых изменениях веса не сообщали.

Говоря о недостатках данного метаанализа, следует отметить небольшое количество исследований, которые соответствовали критериям включения. Кроме этого, вошедшие в метаанализ исследования не обладали достаточной силой, которая позволила бы выявить подгруппу пациентов с биполярной депрессией и провести отдельный анализ для БПР II. Для оценки терапевтического эффекта, связанного с такими клиническими факторами, как хронизация, пол, суицидальные попытки в анамнезе или злоупотребление психоактивными веществами, необходимы дальнейшие исследования. Также следует изучить вопрос об эффективности комбинированного лечения стабилизаторами настроения и в рамках плацебо-контролируемых исследований рассмотреть антидепрессивный эффект атипичных антипсихотиков как средств монотерапии при поддерживающем лечении.

Выводы

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что некоторые атипичные антипсихотики (кветиапин и оланзапин) могут рассматриваться в качестве препаратов первой линии лечения острой депрессии при БПР I и/или II, даже в подгруппе пациентов с плохим ответом, например, у лиц с быстрой цикличностью или психотическими симптомами. Можно дать положительный ответ на вопрос о влиянии препаратов обсуждаемого класса, подчеркнув раннее начало действия, но различную степень и продолжительность эффекта. Эти данные ставят вопрос о современных подходах к лечению, представленных в большинстве руководств, и потенциальных механизмах действия в отношении влияния на депрессию при БПР препаратов, которые традиционно рассматриваются как антипсихотики.

Подготовил Станислав Костюченко

* * *