Розділи:
Огляд
Что нового в диагностике и лечении эпилепсии у взрослых?<br> Краткий анализ рекомендаций по диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых (N ICE, 2012)
При подготовке Украинских протоколов диагностики и лечения больных эпилепсией были проанализированы стандарты терапии данного заболевания ведущих европейских стран. В 2012 г. вышло новое издание рекомендаций Национального института здоровья и клинического совершенства Великобритании (NICE), посвященное диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых. Предыдущая версия была разработана в 2004 г. Большинство положений остались теми же, однако некоторые изменились. Версия руководства 2012 г. является частичным обновлением таковой
2004 г., и основное внимание в ней уделено проблемам медикаментозного лечения с учетом возможных когнитивных симптомов, особенностей терапии пожилых людей и беременных женщин.
Руководство состоит более чем из 600 страниц,
поэтому рассмотрим основные положения, которые могут быть интересны украинским эпилептологам. Необходимо отметить, что все они построены на принципах доказательной медицины. Основой рекомендаций NICE являются результаты исследований наивысшего класса и подробный анализ экономических показателей. В случаях слабой доказательной базы рекомендации основывались на мнении и личном опыте экспертов – авторов руководства – в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP). Относительный риск для взаимоисключающих результатов оценивали с помощью методов фиксированных эффектов (Мантеля – Хензеля), а разнородные данные проанализировали с использованием обратного вариативного метода, чтобы объединить взвешенные средние различия. Для оценки статистической разнородности использовали тест по критерию хи-квадрат для значения р < 0,05 или I-квадратный тест статистической величины несогласованности > 50%, чтобы указать на существенную разнородность. Соответствующие анализы вероятности, основанные на качестве дизайна исследований, были выполнены, чтобы достоверно учесть результаты перекрестных и открытых (неслепых) испытаний, которые проводились в данной области.
Для учета положений настоящего руководства принимали во внимание преимущественно данные двойных слепых открытых параллельных и перекрестных рандомизированных контролируемых исследований. По возможности включали только рандомизированные контролируемые испытания для объективной оценки полученных данных, поскольку они являются наиболее адекватными по дизайну.
Ниже приведены основные положения руководства с комментариями.
Определение и эпидемиология заболевания
Эпилепсия – распространенное неврологическое расстройство, характеризующееся повторяющимися эпилептическими приступами, и является не отдельным диагнозом, а симптомом, причины которого разнообразны. Поэтому термин «эпилепсии» – более корректный. Основой терапии, направленной на купирование и предотвращение развития приступов, являются противоэпилептические препараты (ПЭП). Ввиду того, что диагноз может изменяться, точную распространенность этого заболевания определить крайне сложно. Если предположить, что активная форма эпилепсии встречается в 5-10 случаях из 1 тыс., то в Англии данным недугом должны страдать 362-415 тыс. человек. Это означает, что в 5-30% случаев (около 124 500 человек) диагноз устанавливают ошибочно. В этой связи диагностикой и лечением этого заболевания должен заниматься квалифицированный в вопросах эпилепсии специалист.
Клиническая диагностика и принципы ведения пациентов
Диагноз эпилепсии у взрослых должен быть установлен врачом общей практики, который прошел обучение по специальности «эпилептология». Рекомендуется, чтобы все взрослые, перенесшие первый приступ судорог, как можно скорее были осмотрены специалистом по эпилепсии, что позволяет обеспечить точную раннюю диагностику и инициацию терапии, соответствующей их потребностям. К большому сожалению, в реалиях украинской медицины трудно найти невролога, прошедшего курс обучения по эпилепсии (имеющийся в ХМАПО, единственный в Украине, цикл тематического усовершенствования не является обязательным для эпилептологической практики), потому только консультация специалиста-эпилептолога может быть залогом правильного диагноза и своевременного адекватного лечения.
Подробный анамнез необходимо собрать у пациента и свидетеля приступа, если это возможно, чтобы определить, точно ли это был эпилептический приступ. Клиническое решение относительно того, был ли это эпилептический припадок, должно быть основано на описании приступа и различных симптомов. Диагноз не должен быть основан на наличии или отсутствии единичных проявлений. При развитии припадка вероятной эпилептической природы необходимо срочно направить больного к врачу. Пациенту, перенесшему приступ, следует провести физикальное обследование, которое обязательно должно включать оценку состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, а также консультацию психиатра. Ниже приведен диагностический алгоритм ведения взрослого пациента при возникновении припадка (рисунок).
 |
Инструментальные методы исследования
В анализируемом руководстве подтверждается необходимость комплексного обследования пациентов с развитием у них пароксизмальних состояний, о чем нередко забывают украинские клиницисты.
Если диагноз не может быть точно установлен, больному рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение и обследование.
В постановке диагноза очень полезной может быть запись событий, включая видеозапись и письменные описания свидетелей, не имеющих возможности прийти к специалисту на беседу. Если речь идет о единственном пароксизмальном событии, получить запись или информацию о нем достаточно сложно, однако в случаях, когда оно повторяется, его видеорегистрация в большинстве случаев возможна.
Дальнейшая часть рекомендаций касается электроэнцефалографических (ЭЭГ) исследований у больных при постановке диагноза эпилепсии. Прежде чем к ним перейти, рассмотрим требования к рутинному ЭЭГ-исследованию, принятые Международной противоэпилептической лигой: не менее 12 каналов записи одновременно; расположение электродов по системе 10-20; наличие двух каналов электрокардиограммы (ЭКГ) для мониторирования ЭКГ, дыхания, миограммы, движения глаз; анализ не менее 20 минут качественной записи фоновой ЭЭГ; возможность проведения функциональных нагрузок – звуковой стимуляции, фотостимуляции, гипервентиляции.
ЭЭГ необходимо выполнить только для того, чтобы подтвердить диагноз эпилепсии у взрослых, у которых анамнез предполагает, что приступ, вероятно, был эпилептическим по происхождению. ЭЭГ не может считаться информативной в случае вероятного обморока из-за вероятности ложноположительного результата, а также не должна использоваться для исключения диагноза эпилепсии у взрослого пациента, у которого клинические данные подтверждают диагноз неэпилептического пароксизма. Только данных ЭЭГ недостаточно для постановки диагноза эпилепсии. Данный метод может использоваться для определения типа приступа и синдрома эпилепсии у взрослых пациентов, у которых есть подозрения о наличии эпилепсии. Повторные стандартные ЭЭГ могут быть полезными, когда устанавливается диагноз эпилепсии, однако, если диагноз был определен, вновь проведенная ЭЭГ вряд ли будет эффективной. В случае если с помощью стандартной ЭЭГ не удалось решить диагностических задач, обязательным является ее выполнение во сне. Фотостимуляция и гипервентиляция должны остаться частью стандартного проведения ЭЭГ. Пациента и его родственников необходимо проинформировать, что такие процедуры активации могут вызвать приступ, и они имеют право отказаться. У больных, у которых был первый неспровоцированный приступ, определение эпилептиформной активности на ЭЭГ может использоваться для оценки риска его рецидива.
Методы нейровизуализации, по мнению авторов руководства, являются обязательными для больных эпилепсией. Магнитно-резонансная томография (МРТ) должна быть предпочтительным методом исследования визуализации у взрослых с эпилепсией. Особое значение МРТ имеет в следующих ситуациях:
• у пациентов с дебютом заболевания в возрасте до двух лет или у взрослых;
• при подозрении на фокальную эпилепсию либо при сомнительных результатах обследования или ЭЭГ (кроме случаев доброкачественной фокальной эпилепсии, при отсутствии сомнений в диагнозе);
• при продолжении приступов на фоне терапии препаратами первой линии; если МРТ недоступна или противопоказана, следует использовать компьютерную томографию (КТ).
Больным также показан целый ряд других обследований. У взрослых целесообразно проведение анализов крови (например, с целью определения плазменных электролитов, гликемии), чтобы идентифицировать потенциальные причины и/или любую значительную сопутствующую патологию. ЭКГ с 12 отведениями следует выполнять у взрослых с подозрением на эпилепсию. Если вследствие диагностики остаются сомнения, необходимо рассмотреть возможность направления к врачу-кардиологу.
Направление к врачу-специалисту для нейропсихологической оценки показано, когда:
• пациент с эпилепсией испытывает образовательные или профессиональные затруднения;
• с помощью МРТ идентифицированы расстройства в отделах головного мозга, связанных с познавательными функциями;
• пациент жалуется на нарушения памяти или другие когнитивные расстройства.
При постановке диагноза эпилепсии тип/типы приступа и синдром эпилепсии, этиология и сопутствующая патология должны быть определены, потому что неправильная классификация синдрома эпилепсии может привести к несоответствующему лечению и стойкому продолжению приступов.
Принципы медикаментозной терапии
Стратегия лечения ПЭП должна быть индивидуализирована согласно типу приступа, синдрому эпилепсии, дополнительному лечению и сопутствующей патологии, образу жизни пациента и его предпочтениям, а также его семьи. Диагноз эпилепсии днеобходимо критически оценить и поставить под сомнение, если приступы продолжаются, несмотря на оптимальную дозу ПЭП первой линии. Рекомендуется, чтобы пациенты по возможности получали лечение одним ПЭП (монотерапия). Если начальное лечение неудачно, назначенный препарат можно заменить другим. В период переключения на другое лекарственное средство необходимо предостеречь пациента по поводу возможных нежелательных проявлений. Назначение комбинированного лечения (добавочное или дополнительное) следует рассматривать только тогда, когда с помощью монотерапии не удалось купировать приступы. Если применение комбинированной терапии не приносит стойкого эффекта, лечение необходимо вернуть к режиму (моно- или комбинированная терапия), который оказался самым приемлемым для пациента. Если ПЭП невозможно применять из-за побочных эффектов или продолжения приступов, целесообразно использовать второй препарат, который может быть альтернативным лекарственным средством первой или второй линии, и довести до соответствующей или максимальной переносимой дозы, после чего первое лекарство следует постепенно отменить.
Начинать терапию ПЭП обычно рекомендуют после второго эпилептического приступа. Решение об инициации лечения ПЭП специалисту необходимо принимать совместно с пациентом и после всестороннего обсуждения его рисков и пользы. Оно должно включать обсуждение деталей эпилептического синдрома, который имеет место, его прогноза и образа жизни пациента.
Терапию ПЭП можно считать целесообразной после первого неспровоцированного приступа, если:
• у пациента имеется неврологический дефицит;
• при ЭЭГ отмечается четкая эпилептическая активность,
• визуализация мозга показывает структурные нарушения.
Лечение ПЭП должно быть начато только тогда, когда диагноз эпилепсии подтвержден, кроме исключительных обстоятельств, которые требуют обсуждения и соглашения между врачом, выписывающим медикаменты, специалистом и пациентом. Терапию ПЭП у взрослых необходимо начинать по рекомендации специалиста. Известно, что некоторые пациенты могут отказаться от лечения ПЭП после полного обсуждения рисков и пользы. Врач, выписывающий лекарства, должен гарантировать, что пациент хорошо проинформирован о лечении, включая его действия при пропуске дозы или после желудочно-кишечного расстройства. Дальнейшая терапия ПЭП должна быть запланирована специалистом. Пациенту следует дать согласие на проведение составленного плана лечения, включающего детали того, как был сделан выбор определенного лекарственного средства, его дозы, возможные побочные эффекты в случае сохранения приступов. Перед началом терапии ПЭП необходимо детальное обсуждение с больным всех аспектов этой терапевтической тактики.
При выборе препарата авторы руководства предлагают помнить следующие положения:
• если синдром эпилепсии установить не удается (что нередко наблюдается при дебюте во взрослом возрасте), при выборе препарата следует учитывать тип эпилептического припадка/припадков;
• используя карбамазепин, необходимо рекомендовать средства с контролируемым высвобождением;
• предписывая вальпроат натрия женщинам и девочкам, которые планируют рождение ребенка, следует обсудить возможный риск формирования врожденных пороков и нарушения развития нервной системы у будущего ребенка, особенно при применении больших доз ПЭП или при политерапии;
• необходимо быть осторожными в отношении побочных эффектов, требующих неотложного лечения (например, проблемы с костной тканью и психоневрологические расстройства).
Результаты терапии следует контролировать регулярно, чтобы быть уверенным в том, что пациенты с эпилепсией не находятся в течение длительных периодов на лечении, которое неэффективно или плохо переносится, и предписания выполняются. Приверженность лечению рекомендуется оптимизировать с помощью:
• обучения пациентов и их родственников пониманию их состояния и объяснения принципов лечения;
• уменьшения стигматизации, связанной с данным состоянием;
• использования простых режимов лечения;
• позитивного отношения между работниками здравоохранения и пациентом.
Необходимо тщательно следить за возможными побочными эффектами, связанными с приемом препаратов (в частности, снижением плотности костной ткани), и развитием психоневрологических нарушений. Согласно новым данным, существует невысокий риск появления суицидальных мыслей и развития суицидального поведения на фоне приема всех ПЭП, причем проявляться он может уже через неделю после начала терапии (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 2011).
Риски и пользу продолжения или отмены терапии ПЭП следует обсуждать с пациентами, у которых не было приступов, по крайней мере, в течение двух лет. Решение о продолжении или отмене лечения пациенту и специалисту необходимо принимать после всестороннего обсуждения рисков и пользы. Больные должны понимать риск рецидива приступа при лечении и без него. При обсуждении следует учитывать детали синдрома эпилепсии, прогноза и образа жизни пациента. Прекращение лечения ПЭП у ребенка или взрослого, у которого прекратились судороги, следует выполнять медленно (по крайней мере, 2-3 месяца), и одно лекарственное средство должно быть отменено за один раз. Особую осторожность необходимо соблюдать, когда прерывается прием бензодиазепинов и барбитуратов (может занять до 6 месяцев или дольше), из-за вероятности развития зависимости и синдромов отмены и/или рецидива судорог. Должен быть план действий, согласованный с пациентом и его родственниками, на случай, если приступы рецидивируют. Отмена препарата прекращается, и необходимо экстренное обращение за медицинской помощью. Отмена ПЭП должна проводиться под наблюдением специалиста.
Выбор препарата в зависимости от типа эпилептического приступа и вида синдрома обобщен в таблице.
 |
Фокальные эпилепсии
Поскольку эпилепсии с фокальными (парциальными) припадками наиболее актуальны в практике эпилептолога, занимающегося лечением взрослых пациентов, в первую очередь обращаем внимание на фармакологическое лечение фокальных эпилептических припадков.
Предпочтение отдают карбамазепину или ламотриджину как препаратам первой линии у пациентов с недавно диагностированными фокальными эпилептическими припадками, и терапию рекомендовано начинать именно с этих медикаментов. Если карбамазепин и ламотриджин недостаточно эффективны или плохо переносятся, возможно назначение окскарбазепина, вальпроата натрия или леветирацетама. При неэффективности первого ПЭП целесообразно применение альтернативного препарата из этих пяти. При этом необходимо помнить о тератогенных рисках вальпроата натрия. Если второй хорошо переносимый ПЭП неэффективен, следует рассматривать вопрос о назначении дополнительного (второго) ПЭП. Целесообразно дополнительное применение карбамазепина, клобазама, габапентина, ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, вальпроата натрия или топирамата как второго препарата пациентам с фокальными припадками при неэффективности или непереносимости препаратов первой линии терапии (см. выше). Если дополнительная терапия неэффективна или не переносится, необходима консультация узкого специалиста – эпилептолога. ПЭП, которые могут быть рекомендованы специалистом по эпилепсии третьего звена: эсликарбамазепина ацетат, лакосамид, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, вигабатрин и зонисамид. При назначении вигабатрина необходимо тщательно рассмотреть соотношение риск – польза, так как существует риск необратимого влияния на поля зрения.
Генерализованные тонико-клонические приступы
Также для клинической практики врача-эпилептолога, занимающегося лечением взрослых пациентов, актуальна фармакологическая терапия генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков. Вальпроат натрия рассматривается как препарат первой линии выбора у пациентов с диагностированными генерализованными тонико-клоническими эпилептическими приступами. При неэффективности или непереносимости данного средства предпочтительно применение ламотриджина. Если у пациента отмечались миоклонические приступы или есть подозрение на юношескую миоклоническую эпилепсию (ЮMЭ), необходимо помнить, что ламотриджин может усилить миоклонические припадки. Возможно использование карбамазепина и окскарбазепина, но необходимо помнить о риске усиления миоклонических судорог или абсансов.
Рекомендовано дополнительное назначение клобазама, ламотриджина, леветирацетама, вальпроата натрия или топирамата в качестве второго лекарственного средства пациентам, если монотерапия неэффективна или препарат первой линии выбора в необходимых дозах не переносится. Пациентам, у которых наблюдаются абсансы или миоклонические припадки, либо подозреваются ЮМЭ, противопоказаны карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, прегабалин, тиагабин или вигабатрин.
Если приступы остаются неконтролируемыми и/или есть диагностическая неуверенность либо лечение неуспешно, пациенты должны быть как можно ранее направлены к специалистам более высокого звена оказания медицинской помощи для дальнейшего наблюдения. Следует рассмотреть направление к специалисту, когда имеют место один или более из следующих критериев:
• эпилепсия не контролируется препаратами в течение двух лет;
• неудачное лечение после использования двух препаратов;
• пациент отмечает или имеет риск недопустимых побочных эффектов от лечения;
• есть унилатеральное структурное поражение;
• есть психологическая и/или психиатрическая сопутствующая патология;
• есть диагностическое сомнение относительно природы приступов и/или синдрома эпилепсии.
Эпилепсия у женщин репродуктивного возраста и беременных
Большое внимание в руководстве отводится проблемам эпилепсии у женщин как в начале лечения, так и при планировании и наступлении беременности.
Для принятия правильного взвешенного решения женщины с эпилепсией и их партнеры должны получить точную индивидуально подобранную информацию и консультацию о контрацепции, оплодотворении, беременности, уходе за детьми и кормлении грудью, о менопаузе (перед началом половой активности, беременности или менопаузы). Все работники здравоохранения должны владеть необходимой информацией. Пациенток необходимо заверить, что увеличение частоты судорог маловероятно при беременности или в первые несколько месяцев после родов. Врач должен обсудить с женщиной относительную пользу и риски подобранного лечения, чтобы позволить ей сделать обоснованное решение. При необходимости следует проконсультироваться с гинекологом. Всем женщинам с эпилепсией рекомендовано кормление грудью, кроме очень редких клинических ситуаций. Кормление грудью для большинства женщин, принимающих ПЭП, в целом безопасно для них и их детей, и должно поддерживаться. Однако каждую мать следует поддерживать в выборе метода питания, который наиболее подходит ей и ее семье. Решение относительно терапии ПЭП и кормления грудью принимается пациенткой и врачом, выписывающим лекарства, и основывается на риске и пользе кормления грудью с учетом потенциальных рисков препарата, влияющего на ребенка.
Необходимо обсудить с женщинами, которые намереваются стать матерями (включая молодых девушек, которые, вероятно, будут нуждаться в лечении в течение детородного периода), и их родителями риск возникновения под воздействием ПЭП пороков развития и возможных ухудшений развития нервной системы у будущего ребенка. Следует оценить риск и пользу лечения теми или иными препаратами. Данные о рисках для будущего ребенка, связанных с более новыми средствами, изучены недостаточно. Особенно тщательно требуется обсуждение риска длительного использования вальпроата натрия, учитывая, что его более высокие дозы
(> 800 мг/сут) и политерапия связаны с большим риском развития аномалии плода. При этом данные о последствиях лечения новыми ПЭП постоянно обновляются, и это необходимо учитывать в клинической практике, а женщины, планирующие иметь детей, должны быть о них проинформированы.
Основная цель терапии для молодых женщин, планирующих материнство, – отсутствие припадков перед зачатием и во время беременности (особенно для пациенток с генерализованными тонико-клоническими судорогами), однако необходимо обсудить риск побочных эффектов ПЭП и использовать самую низкую эффективную дозу каждого, избегая политерапии, если это возможно.
Женщин, которые принимают ламотриджин, необходимо предупредить, что одновременное использование любого эстроген-содержащего противозачаточного средства может вызвать значительное снижение уровня препарата и привести к потере контроля припадков. Когда пациентка начинает или прекращает прием противозачаточных средств, доза ламотриджина должна быть откорректирована.
С женщинами детородного периода следует обсуждать возможность взаимодействия ПЭП с противозачаточными препаратами. Кроме того, женщин с эпилепсией необходимо информировать о том, что хотя у них, вероятно, беременность будет протекать нормально, риск осложнений все же выше, чем у женщин и девочек без данной патологии. Наблюдение за беременными должен осуществлять специалист-эпилептолог совместно с акушером.
Женщинам на 18-20-й неделе беременности, которые принимают ПЭП, для диагностирования структурных аномалий соответственно обученный специалист по сонографии проводит ультразвуковое обследование с высокой разрешающей способностью, при этом более ранний осмотр позволит скорее выявить серьезные пороки развития. Всем женщинам и девочкам, которым назначен ПЭП, необходимо принимать по 5 мг фолиевой кислоты в день перед любой возможностью забеременеть. Женщины с эпилепсией должны быть в полной мере проинформированы относительно вероятности эпилептического статуса, и внезапную смерть при эпилепсии (SUDEP) следует обсуждать со всеми пациентками, которые планируют прекратить терапию ПЭП. Женщинам с генерализованными тонико-клоническими судорогами необходимо сообщить, что у плода может быть относительно более высокий риск повреждения во время припадка, хотя абсолютный риск остается очень низким, и уровень риска зависит от частоты приступов. Риск развития припадка во время родов невысок, но роды должны проходить в акушерском отделении, в котором имеются условия для реанимации и интенсивной терапии матери и новорожденного. Родители должны быть заверены, что риск травмирования младенца, вызванного припадком у матери, невысок. Всем детям, родившимся от матерей, принимающих фермент-индуцирующие ПЭП, целесообразно назначить 1 мг витамина K парентерально при рождении. Генетическая консультация необходима, если у одного партнера есть эпилепсия, особенно при идиопатической и положительном семейном анамнезе эпилепсии.
К сожалению, все эти рекомендации, хоть и являются, бесспорно, целесообразными, не подкреплены достаточной доказательной базой. Также они не всегда применимы в условиях украинской клинической практики. Однако, согласно руководству, основные положения которого мы рассматриваем, больные эпилепсией имеют медицинские показания для прерывания беременности намного реже, чем принято считать.
Эпилепсия в пожилом возрасте
Принципы оказания медицинской помощи пожилым больным эпилепсией и их алгоритм обследования не должны отличаться от таковых у взрослых пациентов, не должно быть стигматизации по возрастному признаку. Следует обратить особое внимание на фармакокинетику ПЭП и фармакодинамические проблемы применения большого количества препаратов и наличия сопутствующей патологии у пожилых людей с эпилепсией. Необходимо принять решение об использовании более низких доз ПЭП, и при назначении карбамазепина целесообразно рекомендовать препараты с контролируемым высвобождением.
Общая информация
Большое внимание в рекомендациях уделяется информированности пациентов и их родственников о проблеме эпилепсии. Пациентам с эпилепсией и их семьям руководство предписывает дать и обеспечить доступ к источникам информации (где она адекватна) по следующим пунктам: эпилепсия в общем; варианты диагностики и лечения; медикаменты и побочные эффекты; типы припадков, триггеры и контроль приступов; терапия и самообслуживание; лечение рисков; первая помощь, безопасность и профилактика ранений дома
и/или на работе; психологические проблемы; социальная защита и социальное обеспечение; проблемы страхования; образование и здравоохранение в учебном заведении; занятость и независимое проживание для взрослых; безопасность на дорогах и вождение; прогноз заболевания; SUDEP; эпилептический статус; образ жизни, досуг и социальные вопросы (включая расслабляющие препараты, алкоголь, половую активность и депривацию сна); планирование семьи и беременность; волонтерские организации, такие как группы поддержки и благотворительные организации, и как связаться с ними. К сожалению, предоставление подобной информации в Украине пациентам с эпилепсией не является обязательным, а большинство специалистов не видят в ней необходимости, что значительно усиливает стигматизацию пациентов и существенно ухудшает качество их жизни.
Вопросы терапии эпилептического статуса требуют отдельной детальной публикации, поскольку в Украине они не разработаны.
В заключение хотелось бы отметить, что украинский специалист обязан следовать Украинским протоколам терапии того или иного заболевания, но при этом знакомство с протоколами диагностики и лечения важно для расширения кругозора клинического мышления.
Оригинальный текст рекомендаций читайте на сайте www.nice.org.uk
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
