Розділи:
Зарубіжний досвід
Новые подходы в лечении пациентов с диабетической полинейропатией
Распространенность диабетической полинейропатии (ДПН) среди лиц, длительно страдающих сахарным диабетом (СД), достигает 50%. При этом примерно у половины пациентов с ДПН не отмечают явных симптомов, и только тщательное клиническое обследование позволяет установить диагноз. ДПН, особенно при наличии болевого синдрома, связана со значительным ухудшением качества жизни. Shakher et al. провели обзор современных публикаций в отношении проблемы лечения пациентов
с ДПН. Подчеркивается, что, несмотря на существование различных подходов
в лечении ДПН, интенсивный контроль гликемии остается ключевым в профилактике и замедлении прогрессирования этого состояния. Подробно рассматриваются вопросы применения трициклических антидепрессантов (ТЦА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), антиконвульсантов, а также опиатных анальгетиков в лечении болевой ДПН.
Обзор опубликован в журнале Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity (2011; 4: 289-305).
Сахарный диабет является самой распространенной причиной нейропатии, которая значительно отягощает течение заболевания и приводит к повышению смертности. На ранних стадиях проявления нейропатии бывают симметричными, причем боль в ногах может предшествовать постановке диагноза «сахарный диабет». Парадоксально то, что на поздних стадиях боль может быть очень интенсивной, но при клиническом обследовании отмечается утрата чувствительности. Плохой контроль уровня сахара в крови ведет к прогрессированию ДПН, и во многих исследованиях было показано, что метаболический контроль может замедлить развитие заболевания. Доступные в настоящее время виды лечения, которые модифицируют течение болезни, неэффективны в отношении обратного развития патологических процессов, и потому существующая терапия, в большей степени, направлена на облегчение боли.
ДПН – это клинически или субклинически явное нарушение функции периферических нервов при СД при отсутствии других причин периферической нейропатии (конференция AAN по ДПН в Сан-Антонио, 1988).
Факторы риска развития ДПН и нейропатической боли
Факторы риска развития ДПН анализировали в проспективном исследовании EURODIAB у 1100 пациентов с СД 1-го типа в течение периода времени в 7,3 года (Toeller et al., 1999). Оказалось, что факторы риска схожи с таковыми при макроваскулярных поражениях и включают артериальную гипертензию, курение, повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), гиперлипидемии и увеличение индекса массы тела. Результаты аугсбургского исследования показали, что независимыми факторами риска развития нейропатической боли являются возраст, окружность талии и СД. Наличие патологии периферических артерий в значительной степени усугубляло нейропатическую боль как у субъектов с СД, так и без него. Эти факторы важно учитывать в диагностике и лечении нейропатической боли.
Симптомы и проявления
Классификация диабетических нейропатий (ДН) является комплексной, что отражает отличия в клиническом течении, локализации неврологических симптомов и др. Thomas et al. и Boulton et al. предложили разделять ДПН на генерализованные, фокальные и мультифокальные. Недавно экспертная группа по ДН из Торонто предложила распределять генерализованные варианты на две подгруппы: типичные и атипичные, что отражает различия в возрасте дебюта, течении, клинических проявлениях, сопутствующих феноменах и патофизиологии (Boulton et al., 2005). Кроме этого, были предложены минимальные критерии типичной ДПН (возможная, вероятная, подтвержденная и субклиническая), основанные на клинических симптомах и проявлениях электрофизиологических нарушений. В соответствии с этими критериями для постановки диагноза, кроме клинических симптомов, необходимо верифицированное нарушение нервной проводимости. Кроме того, при нормальных результатах электрофизиологических обследований для верификации могут применяться методы выявления нейропатии мелких нервных волокон (Boulton et al., 2005).
Генерализованная полинейропатия
Диабетическая сенсомоторная полинейропатия
Есть вероятность, что диабетическая сенсомоторная полинейропатия (ДСПН) является самой распространенной формой ДПН. Это хроническая симметричная нейропатия, которая обычно начинается со стоп, постепенно поднимается проксимально, охватывая нижние конечности. Поражения или дисфункции мелких миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон встречаются в различных сочетаниях. Однако в большинстве случаев нарушения возникают в мелких нервных волокнах. Проявления нейропатии мелких волокон могут включать парестезии и дизестезии, гипералгию, жжение или острую стреляющую боль, нарушения поверхностной чувствительности. Сенсорные симптомы могут быть легкими, проявляясь иногда пощипываниями или покалываниями (парестезии), либо более выраженными, например ощущение жжения или пронизывающая боль, которые имеют тенденцию усиливаться в ночное время. Наиболее частая локализация боли следующая: 96% – стопы, 69% – свод стопы,
67% – пальцы ног, 54% – тыльная поверхность стоп,
37% – подошвы, 37% – икроножные области и 32% – пятки (Tesfaye et al., 2010). В тяжелых случаях пациент может испытывать гипоалгезию и аллодинию, когда даже легкое прикосновение может провоцировать ощущение интенсивной боли. Данные о распространенности аллодинии при ДПН противоречивы. Неприятные ощущения в виде стреляющей боли или «удара электрическим током» могут возникать в результате поражения мелких волокон. Также часто сообщалось о проявлении сенсомоторной полинейропатии негативными симптомами (отсутствие чувствительности и гипоалгезия). Вовлечение крупных миелинизированных волокон ведет к утрате вибрационной, тактильной и позиционной чувствительности со снижением или отсутствием рефлекса с ахиллова сухожилия. Тяжелые нарушения проприорецепции могут приводить к сенсорной атаксии, опосредованной денервацией мелких мышц стоп и кистей, что происходит на более поздних этапах заболевания.
Считается общепризнанным, что хроническая гипергликемия лежит в основе каскада метаболических нарушений, факторы риска которых соответствуют таковым сердечно-сосудистых заболеваний (Archer et al., 1983).
В результате ухудшается микроциркуляция, что является ключевым событием в патогенезе ДСПН.
Генерализованная симметричная полинейропатия Хроническая сенсомоторная полинейропатия:
Классификация ДПН
Генерализованная симметричная полинейропатия Хроническая сенсомоторная полинейропатия:
• нейропатия мелких волокон;
• нейропатия крупных волокон;
• смешанная нейропатия.
Острая сенсорная нейропатия:
Острая сенсорная нейропатия:
• гипергликемическая нейропатия;
• «кахектическая» нейропатия.
«Периферическая» автономная нейропатия:
• судомоторная нейропатия;
• «аутосимпатэктомия».
Фокальные нейропатии
Краниальные нейропатии
Фокальные нейропатии конечностей
Мультифокальные нейропатии
Радикуло и плексопатии:
Фокальные нейропатии
Краниальные нейропатии
Фокальные нейропатии конечностей
Мультифокальные нейропатии
Радикуло и плексопатии:
• поясничная полирадикулопатия (диабетическая амиотрофия);
• поясничнокрестцовая полирадикулопатия;
• грудная полирадикулопатия.
Острая сенсорная нейропатия
Симптомы ДПН редко бывают острыми, с болью выраженной интенсивности, но такие ситуации случаются после внезапного и избыточного снижения массы тела. Это также связано с депрессией и эректильной дисфункцией. При преимущественном поражении мелких нервных волокон электрофизиологические признаки нейропатии могут быть легкими или отсутствовать. Симптомы могут регрессировать менее чем за один год, а потеря веса хорошо корригируется инсулином. Подобное можно наблюдать у девочек с анорексией и СД, что является тревожным предвестником быстрого прогрессирования ДПН в будущем.
Так называемая обратимая гипергликемическая нейропатия, возникающая у пациентов с недавно диагностированным и плохо контролируемым СД, обычно проявляется дистальными сенсорными симптомами, которые с малой вероятностью связаны со структурными нарушениями в нервных волокнах и разрешаются вслед за восстановлением нормальной гликемии (Boulton et al., 2005).
Острая болевая нейропатия может развиться после улучшения гликемического контроля – так называемый «инсулиновый неврит», который описывают как «независимый от продолжительности» и при котором не обязательно тяжело страдают дистальные участки конечностей.
Автономные полинейропатии
При ДН страдает иннервация периферической сосудистой системы – отмечается ее снижение или полное отсутствие. Утрата симпатического тонуса кровеносных сосудов приводит к вазодилатации, что в свою очередь обусловливает артериовенозное шунтирование. «Теплая» нейропатия стоп вызвана артериовенозным шунтированием и может быть связана с расширением вен стоп, которые не спадаются даже при поднятии стопы, что приводит к отеку, резистентному к диуретикам. Увеличение кровотока в стопах гипотетически является причиной остеопении и связано с развитием нейроартропатии Шарко (Gorson et al., 2008). Парциальное давление кислорода крови в этих венах, как правило, повышено.
При периферической судомоторной нейропатии могут поражаться стопы. При этом отмечается утрата потоотделения, что ведет к сухости кожи, появлению трещин, которые предрасполагают к риску инфицирования. Для описания периферической сосудистой нестабильности и периферической сосудистой нейропатии обычно используют термин «аутосимпатэктомия». Потовые железы иннервируются судомоторными постганглионарными тонкими немиелинизированными симпатическими C-волокнами, которые также играют роль в регуляции микроциркуляции. На ранних стадиях ДПН может развиваться дисфункция C-волокон. Разработаны несколько методов оценки судомоторной функции, различные по своей сложности и точности. Среди них простыми инструментами для выявления ДПН являются силиконовые отпечатки и индикаторный пластырь (Tentolouris et al., 2009).
Определение плотности интраэпидермальных нервных волокон (ИЭПНВ) также стало общепринятым значимым и легко воспроизводимым методом количественной оценки наличия и тяжести утраты чувствительных сенсорных волокон. ИЭПНВ являются самыми дистальными отростками мелких миелинизированных и немиелинизированных аксонов. Эти волокна могут быть количественно определены с использованием минимально инвазивной техники перфораторной биопсии. Данные о нормальных значениях свидетельствуют о том, что плотность эпидермальных нервных волокон снижается с возрастом, она меньше у мужчин, чем у женщин (Liatis et al., 2007; McArthur et al., 1998). Показано, что ИЭПНВ коррелирует с тяжестью нейропатии (Kennedy et al., 1996; Goransson
et al., 2004; Herrmann et al., 1999; Shun et al., 2004).
Утрату мелких сенсорных волокон в роговице также можно определить с помощью техники конфокальной микроскопии. Показана корреляция утраты ИЭПНВ и тяжести нейропатии у пациентов, страдающих СД (Goransson et al., 2004). Эта методика представляется чувствительным инструментом оценки терапевтического эффекта болезнь-модифицирующих интервенций. Так, сообщалось об улучшении показателя через 6 месяцев после трансплантации поджелудочной железы и почек (Pittenger et al., 2004).
Фокальные и мультифокальные нейропатии
Различные механизмы, например легкие и повторяющиеся механические травмы, компрессия, ишемия и воспалительные процессы, вызывают развитие фокальных и мультифокальных нейропатий, которые отличаются от типичных ДСПН и могут развиваться как на ранних, так и поздних этапах течения СД.
Мононейропатии часто встречаются при СД 1-го и
2-го типа. Краниальные нейропатии чаще развиваются в результате воспаления, микроваскулитов и/или, реже, ишемии и обычно поражают нервы глазодвигательных мышц, особенно глазодвигательный, отводящий и блоковый. У пациентов с диабетической офтальмоплегией наблюдаются односторонняя боль, птоз, диплопия и сниженная реакция зрачков на свет. Механические удары, вероятно, играют роль в развитии карпального туннельного синдрома, являющегося результатом ущемления срединного нерва на уровне запястья (нейропатия срединного нерва). Повисание стопы может быть следствием поражения малоберцового нерва в области головки малоберцовой кости.
Радикуло- и плексопатии
При пояснично-крестцовой радикулопатии поражаются корешки L2, L3 и L4, ее также называют диабетической амиотрофией (Boulton et al., 2005). Обычно у пациентов пожилого возраста с СД 2-го типа в возрасте 50-60 лет отмечаются боль в бедрах, мышечная слабость в одной ноге и утрата чувствительности в зоне иннервации ветвей поясничного сплетения. На пораженной стороне обычно снижен или отсутствует коленный рефлекс и сохранен рефлекс с ахиллова сухожилия, который снижен при дистальных полинейропатиях. Симптомы могут сохраняться или постепенно прогрессировать, обычно сопровождаются потерей массы тела. Это состояние имеет тенденцию разрешаться в течение 6-12 месяцев.
Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинического осмотра и данных электромиографии. Причиной может быть иммунный васкулит с ишемией, что подтверждают сведения об обнаружении иммунных комплексов и отложений комплемента при биопсии мышц и нервов. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что лечение путем внутривенного введения иммуноглобулинов, преднизолона и/или плазмаферез могут оказывать длительное влияние на неврологические симптомы (Vinik et al., 2004; Garland, 1961; Asbury, 1977). Во всех случаях важным является достижение хорошего метаболического контроля.
Пояснично-крестцовые плексопатии встречаются редко, но они проявляются выраженными симптомами. Они могут быть одно- или двусторонними и, как правило, разрешаются на протяжении 4-6 месяцев.
Патофизиология
ДПН является мультифакторным состоянием. Метаболические эффекты хронической гипергликемии и последствия ишемии являются вероятными механизмами, которые ведут к нейроаксональным дисфункциям и повреждению периферических нервов.
При сенсомоторной полинейропатии патофизиологические эффекты разнообразны и включают активацию полиолового механизма, образование реактивных форм кислорода (окислительный стресс) и азота («нитрозирующий стресс»), накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) (рис. 1). Избыточная глюкоза расщепляется по полиоловому или сорбитоловому пути с участием альдозоредуктазы и превращается в сорбитол (сдерживающая реакция в этом пути) перед тем, как сорбитолдегидрогеназа превратит сорбитол во фруктозу. Внутриклеточное накопление сорбитола ведет к уменьшению содержания в нервных волокнах миоинозитола и таурина и угнетению активности мембранной Na/K-АТФазы, результатом чего является накопление натрия, нарушение аксонального транспорта и поражение нервных волокон.
Гипергликемия ускоряет гликирование свободных аминогрупп протеинов, липидов и нуклеиновых кислот с нарушениями их молекулярной структуры и функций. Базальная мембрана эндотелиальных клеток становится гликозилированной, что сопровождается нарушением вазомоторной функции. Также происходит формирование и накопление КПГ. Кроме этого, последние связываются с КПГ-рецепторами макрофагов, что запускает продукцию воспалительных цитокинов (интерлейкин 1,
фактор некроза опухоли a), факторов роста (инсулиноподобный, тромбоцитарный факторы роста, тканевой фактор роста b) и адгезивных молекул (молекулы адгезии сосудистых клеток 1 [МАСК-1]). Увеличение содержания глюкозы внутри клеток также стимулирует образование диацилглицерола, что приводит к активации протеинкиназы C (ПК-С).
Общей конечной точкой многих патогенетических механизмов является ухудшение перфузии нервов, гипоксия и энергетический дефицит в них. Многие из упомянутых механизмов могут приводить к избыточному образованию реактивных форм кислорода, особенно супероксидных анионов в митохондриальных электрон-транспортных цепочках. Снижается содержание эндотелиального оксида азота (NO), поскольку супероксид связывается с NO и образуется мощный оксидант пероксинитрит, который оказывает прямое токсическое воздействие на эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки вырабатывают NO, мощный вазодилататор, который препятствует развитию тромбоза, обладает противовоспалительными свойствами и является важным веществом в процессе обмена сигналами клетками, может замедлять рост гладкой мускулатуры сосудов; NO также ингибирует выработку мощного вазоконстрикторного пептида эндотелина. Другие вещества, вызывающие вазодилатацию, такие как субстанция P и кальциотониновый пептид, брадикинин, гистамин и вазоактивный интестинальный пептид, усугубляют вазодилатационные реакции при СД. То есть, при СД имеет место нарушение баланса вазоактивных веществ, которые, в итоге, ухудшают микроциркуляцию.
Другим механизмом, относящимся к патогенезу осложнений СД, является активация ядерного фермента –
поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (ПАРП). Усиление окислительного стресса ведет к поломкам ДНК и активации ПАРП, в результате чего развивается клеточная энергетическая недостаточность, которая имеет важное значение в патогенезе ДПН (Vinik et al., 2001). На моделях СД у грызунов, которым вводили ингибиторы ПАРП или повреждали ген ПАРП, было показано протективное действие в отношении развития экспериментальной ДПН. На этих моделях также показали снижение уровней супероксидов и супернитрозинов в эпиневральных сосудах, что свидетельствует о взаимосвязи между окислительным стрессом и ПАРП, которая может быть, скорее, дву-, а не односторонней (Vinik et al., 2001). Более подробно роль окислительного стресса в патогенезе ДПН описана в работе Figueroa-Romero et al. (2008).
Механизмы нейропатической боли
В целом, механизмы, которые играют роль в развитии боли при СД, малопонятны, но, вероятно, они включают нарушения на разных уровнях – от болевых рецепторов до процессов обработки боли в коре мозга. Также важно рассмотреть влияние культуральных факторов на восприятие боли, поскольку ее переживание, осложняющее СД, различается в разных этнических группах, что нельзя объяснить клиническими данными. Механизм боли начинается с активации периферических болевых рецепторов, что передается через мелкие немиелинизированные C-волокна и более крупные миелинизированные волокна A-d и A-b. Главным трансмиттером в C-волокнах является глутамат, высвобождение которого регулируется кальциевыми механизмами. Глутамат, в свою очередь, возбуждает постсинаптические рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), в результате чего в substantia gelatinosa спинного мозга высвобождается субстанция P – важный нейротрансмиттер в восприятии боли. Нисходящие волокна модулируют реакцию на боль через серотонинергические, опиоидные и a2-адренергические механизмы.
В результате возбуждаются интернейроны с высвобождением g-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая в дальнейшем модулирует восприятие боли.
Интересно, что, по результатам многих исследований, утрата ИЭПНВ связана с развитием боли при различных хронических патологических состояниях. Например, у лиц с болевой ДН отмечают значимое уменьшение плотности ИЭПНВ по сравнению с пациентами, страдающими СД без болевой нейропатии (Wood et al., 2004).
Международной ассоциацией по изучению боли было предложено следующее определение нейропатической боли (НБ): боль, которая возникает вследствие повреждения или дисфункции нервной системы. Эта формулировка имеет недостатки, поскольку не учитывает пластичность нервной системы, ее постоянную модуляцию, которая может изменяться в процессе активации или при повреждениях. Слово «дисфункция» в определении НБ позволяет включать состояния органической боли, при которых не выявляют поражения какой-либо части нервной системы или первичного повреждения нервной ткани. Пересмотренное определение Treede et al. звучит таким образом: НП – боль, которая является непосредственным следствием повреждения или заболевания, поражающего соматосенсорную систему (Loeser et al., 2005). Соответственно, периферическая и центральная НБ относятся к повреждениям/заболеваниям центральной или периферической нервной системы.
Лечение ДПН
Методы лечения ДПН направлены на модификацию течения болезни или облегчение симптомов (патогенетические и симптоматические). Часто главной целью терапии является защита нижних конечностей от повреждений при утрате чувствительности или уменьшение боли, так как улучшение физического самочувствия и снижение психологического дискомфорта улучшают качество жизни.
Болезнь-модифицирующие методы лечения
Контроль гликемии
В основе патогенеза ДПН лежит каскад событий, связанных с гипергликемией и/или недостаточностью инсулина. Поэтому контроль гликемии представляется самым эффективным лечением, которое замедляет прогрессирование ДН и оттягивает ее дебют. По некоторым данным, метаболический контроль инсулином приводил к 60% снижению клинических и нейрофизиологических показателей нейропатии по сравнению со стандартным лечением на протяжении 5 лет у пациентов с СД 1-го типа (Sorensen et al., 2006; Treede et al., 2008). У пациентов на ранних стадиях диабета интенсивный контроль гликемии значимо замедлял прогрессирование нейропатии (Treede et al., 2008). Также полезным представляется долговременный контроль гликемии на ранних стадиях диабета (так называемая «метаболическая память») (DCCT Research Group, 1993).
Существует мало данных в отношении гликемического контроля при боли. Согласно Boulton et al., высокие показатели оценки боли значимо уменьшались при регулярном подкожном введении инсулина. Однако недостатком этого исследования являлось небольшое количество пациентов.
В проспективном исследовании СД в Великобритании у пациентов с впервые выявленным диабетом 2-го типа при интенсивном лечении с использованием сульфонилмочевины, метформина и инсулина на протяжении 10 лет уровень HbA1c снизился на 0,9% по сравнению с традиционной терапией, что на 25% уменьшило частоту микроваскулярных поражений, особенно при прогрессировании ретинопатии и альбуминурии (Oyibo et al., 2002; Boulton
et al., 1982). Однако отсутствие ахиллова рефлекса как проявление ДН отмечалось у 35 и 37% пациентов в группах интенсивного и традиционного лечения соответственно, что свидетельствует о незначительном влиянии на этот показатель. В испытании Steno-2, где оценивали эффективность интервенций при различных факторах риска, улучшение контроля гликемии, липидного профиля и артериального давления было связано со снижением риска развития автономной нейропатии на 0,32 (UKPDS, 1999).
Альфа-липоевая кислота
Как было сказано выше, доказана важная роль микроциркуляторной дисфункции в патогенезе ДПН. D-L-
a-липоевая кислота (АЛК)1 является мощным антиоксидантом, который интенсивно изучали в проспективных контролируемых плацебо исследованиях у лиц с ДН. Метаанализ данных 1258 пациентов, принимавших АЛК (600 мг/сут внутривенно), показал, что нейропатические нарушения частично регрессировали через 6 недель терапии (UKPDS, 1998; Gaede et al., 2003).
В ранних исследованиях АЛК показан ограниченный эффект в отношении влияния на выраженность симптомов и улучшение электрофизиологических показателей. В исследовании АЛК при ДН лиц с СД 1-го и 2-го типа и признаками осложненной полинейропатии случайно распределили на группы для внутривенного введения АЛК в дозе 1200 мг, 600 мг на протяжении двух лет или плацебо. Тяжесть ДН оценивали на основании данных о трудоспособности и результатах электрофизиологических исследований. Спустя 24 месяца не было выявлено значимых отличий между группами, помимо улучшения электрофизиологических функций, которые зависели от дозы во второй фазе испытания. В третьей фазе отмечали небольшое, но значимое улучшение показателей у пациентов, получавших АЛК (Ruhnau et al., 1999; Ziegler et al., 2004).
Однако в исследовании симптоматической ДН внутривенное введение АЛК на протяжении трех недель приводило к уменьшению выраженности симптомов. Во второй фазе этого испытания (n = 181) пероральный прием АЛК пациентами с симптомной ДПН в трех дозах (600, 1200 или 1800 мг/сут) на протяжении пяти недель был связан с уменьшением выраженности симптомов по сравнению с плацебо (Ziegler et al., 1995; Reljanovic et al., 1999).
Эффективность и безопасность АЛК были показаны в долгосрочном мультицентровом двойном слепом клиническом испытании с параллельными группами, включавшем 460 пациентов с ДПН, которых случайно распределили на группы для приема 600 мг АЛК или плацебо. Через 4 года лечения АЛК хорошо переносилась, и на фоне терапии отмечали регресс нейропатических симптомов по сравнению с их прогрессированием в группе плацебо (Ametov et al., 2003). В настоящее время АЛК лицензирована и используется для лечения ДПН в Германии. Считается, что доза 600 мг/сут обеспечивает наилучший баланс между эффективностью и безопасностью.
Протеинкиназа C
Активация ПК-C является важным патогенетическим механизмом микроциркуляторных диабетических осложнений. В международном двойном слепом контролируемом плацебо испытании 2-й фазы на фоне терапии рубоксистаурином (ингибитор ПК-C-b) не отмечали различий в первичных показателях в изменении определения порога вибрационной чувствительности. Что касается вторичных показателей, отмечали улучшение общей оценки симптомов нейропатии. Среди пациентов с выраженными симптомами в начале испытания отмечали статистически значимое изменение на фоне приема дозы в 64 мг, но не 32 мг по сравнению с плацебо. При анализе подгрупп пациентов с клинически значимыми симптомами и менее тяжелой ДПН более существенными были редукция общей оценки для дозы 64 мг и улучшение показателей теста порога вибрационной чувствительности (Ziegler et al., 2006, 2007).
Полиоловый механизм
Ингибиторы альдозредуктазы снижают содержание глюкозы, оказывая влияние на полиоловый и сорбитоловый метаболические пути, что ведет к снижению накопления в межклеточном пространстве сорбитола и фруктозы. В мультицентровом контролируемом плацебо двойном слепом испытании длительностью 52 недели у пациентов с СД 1-го и 2-го типа и периферической нейропатией, принимавших фидарестат, отмечалось улучшение показателей по пяти из восьми применявшихся электрофизиологических методов. За время исследования в группе лечения не было отмечено ухудшения по сравнению с исходным уровнем. Ко времени окончания испытания значимое улучшение в группе терапии фидарестатом по сравнению с плацебо наблюдалось по двум электрофизиологическим методам. Также в группе терапии отмечали субъективное улучшение. Ингибитор альдозоредуктазы эпалрестат одобрен в Японии для клинического использования. Его клиническую эффективность оценивали на протяжении трех лет в открытом рандомизированном контролируемом испытании у 594 пациентов с ДПН (Hotta et al., 2005). Эпалрестат в дозе 100 и 50 мг/сут приводил к уменьшению выраженности симптомов и предотвращал снижение скорости проведения возбуждения волокнами срединного
нерва и латентного периода F волн (Vinik et al., 2005).
Другой ингибитор альдозоредуктазы, который изучали в третьей фазе клинических испытаний, – ранирестат. Случайным образом распределили 549 пациентов на группы для приема плацебо или 10, 20 или 40 мг/сут ранирестата в течение 52 недель (Bril et al., 2009). Между группами не отмечали изменения оценочных показателей и данных количественных тестов чувствительности. Наблюдали незначимые изменения проводимости потовыделительных и сенсорных нервных волокон и значимые изменения общей проводимости по большеберцовым, малоберцовым и срединным нервам в группе ранирестата к 12-й неделе.
Конечные продукты гликирования
Накопление КПГ и активация соответствующих рецепторов приводят к многоступенчатому каскаду патологических событий, результатом которых являются нарушения микроциркуляции. Однако изучение ингибиторов КПГ связано с некоторыми трудностями. Так, исследование по применению у людей ингибитора образования КПГ, аминогуанидина, было остановлено по причине токсичности.
На фоне приема бенфотиамина2, производного тиамина (витамин B1), отмечали снижение содержания КПГ в тканях. Исследования различных доз бенфотиамина у пациентов с ДПН показали некоторую эффективность препарата по сравнению с плацебо. В шестинедельном контролируемом плацебо исследовании бенфотиамина в дозах 300 или 600 мг продемонстрировано снижение выраженности нейропатических симптомов, которое было оптимальным при использовании более высокой дозировки. Препарат также изучали в комбинации с пиридоксамином (витамин B6) и цианокобаламином (витамин B12). Сообщалось о значительном улучшении порога вибрационной чувствительности, моторных функций и оценок симптомов (Haupt et al., 2005; Stracke et al., 1996).
Факторы роста
Существуют доказательства недостаточности нейротрофизма при СД. Однако проспективные клинические испытания с применением фактора роста нервов и нейротропина 3 не дали обнадеживающих результатов (Pittenger et al., 2003; Vinik et al., 1999).
Васкулярно-эндотелиальный фактор роста (ВЭФР), который является важным стимулятором роста сосудов, изучали на животных моделях ДН, а также в клинических испытаниях у пациентов с СД (Chattopadhyay et al., 2005; Ropper et al., 2009). Терапия ВЭФР приводила к уменьшению выраженности симптомов и не оказывала влияния на электрофизиологические показатели.
В эксперименте протеин, стимулирующий островковый неогенез (панкреатический цитокин, который может способствовать регенерации островковой ткани у мышей с СД), приводил к улучшению при термальной гипоалгезии на мышиной модели после двух недель лечения (Tam et al., 2004).
Ингибирование ПАРП
Полагают, что химическое ингибирование ПАРП может выступать в роли мощного метода, который способен замедлить прогрессирование или обратить вспять осложнения СД, в том числе ДПН. Слабые ингибиторы ПАРП, например никотинамид, предотвращают развитие нейропатии у грызунов с диабетом (Stevens et al., 2007). Изучение более мощных ингибиторов ПАРП у людей остается проблематичным.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Внимание к роли ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в лечении ДПН связано со способностью этих препаратов угнетать образование ангиотензина II – мощного вазоконстриктора с провоспалительным эффектом (особенно при отсутствии NO), который способствует тромбозу и стимулирует гладкомышечные клетки сосудов и образование молекул адгезии, например МАСК и межклеточных адгезивных молекул. Эффективность трандолаприла изучали в рамках исследования с участием 41 пациента с ДПН и нормальным артериальным давлением, которые были случайно распределены для активной терапии или плацебо. Среди больных, принимавших трандолаприл, отмечали небольшое, но значимое улучшение электрофизиологических показателей после 12 месяцев лечения по сравнению с плацебо. Однако порог вибрационной чувствительности, вегетативные функции, балльные оценки симптомов и нарушений не улучшились в обеих группах (Malik et al., 1998).
Симптоматическое лечение
Терапевтическими целями для облегчения боли при СД являются центральные и периферические механизмы сенситизации (рис. 2). Предикторы терапевтического ответа на применение анальгетиков в зависимости от характера боли неизвестны, однако существует мнение, что жгучая боль лучше отвечает на лечение антидепрессантами, а стреляющая – антиконвульсантами. Эти средства широко используются в клинической практике, хотя их применение не всегда поддерживается данными проспективных рандомизированных клинических исследований. Важно учитывать сопутствующие заболевания конкретного пациента и профиль побочных эффектов, поскольку некоторые из них являются потенциально серьезными (табл. 1).
ТЦА
ТЦА ингибируют обратный захват норадреналина
и/или серотонина. Эти препараты действуют путем изменения центрального восприятия боли или могут выступать в роли антагонистов рецепторов NMDA в задних рогах спинного мозга, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию. В контролируемом плацебо двойном слепом рандомизированном перекрестном испытании сравнивали амитриптилин, дезипрамин, флуоксетин и плацебо. Средняя эффективная доза, которую подбирали в течение шести недель, составила 111 мг/сут для дезипрамина, 105 мг/сут –
для амитриптилина и 40 мг/сут – для флуоксетина.
Оба ТЦА были одинаково эффективны и превосходили флуоксетин и плацебо. Благоприятный эффект терапии отмечали через две недели, который нарастал к 6-й неделе. Клинический ответ и переносимость побочных реакций определяли повышением дозы, поскольку не была показана взаимосвязь между снижением выраженности боли и дозой или концентрацией препарата в плазме крови. ТЦА могут вызывать пролонгацию интервала Q-T, они противопоказаны у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, желудочковыми аритмиями в анамнезе и серьезными нарушениями проводимости. Высказываются соображения в отношении безопасности применения этих средств у лиц с сердечно-сосудистой автономной нейропатией.
СИОЗС
СИОЗС ингибируют пресинаптический обратный захват серотонина, а не норадреналина, и недостаточную блокаду постсинаптических рецепторов. Применение этих препаратов можно рассматривать у пациентов, которые не переносят ТЦА. Однако их следует с осторожностью использовать в сочетании с аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), так как в исследованиях с дизайном случай – контроль был показан умеренно повышенный риск кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании терапия пароксетином (40 мг/сут) приводила к значимому уменьшению нейропатических симптомов по сравнению с плацебо, но менее выраженному, чем при терапии имипрамином.
Пароксетин также оказался эффективным в ослаблении как постоянной, так и стреляющей боли, причем терапевтический эффект отмечали через неделю. Число пациентов, которых необходимо было пролечить для достижения 50% облегчения боли, достигало 6,8, и не было значимым. Отмечена эффективность циталопрама, а не флуоксетина, в ослаблении боли (Finnerup et al., 2005; Ziegler et al., 2009).
СИОЗСН
СИОЗСН, например дулоксетин и венлафаксин, оказались эффективными в ослаблении нейропатической боли, повышая синаптическую доступность 5-HT и норадреналина в нисходящих путях, что затормаживает передачу болевых импульсов. Эффективность и безопасность были установлены в трех рандомизированных слепых контролируемых испытаниях продолжительностью 12 недель с участием 1102 пациентов. Дулоксетин (60 или 120 мг/сут) эффективно ослаблял интенсивность боли (47, 48 против
29% с плацебо). Противоболевой эффект развивался быстро – снижение оценочных показателей боли отмечали уже в течение 24 часов, причем этот эффект сохранялся на протяжении всего исследования. Препарат эффективно снижал выраженность ночной боли и в целом хорошо переносился – лишь 20% больных прекратили испытание по причине побочных явлений. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, сонливость, головокружение, снижение аппетита и запоры. Прием данного препарата не был связан с увеличением массы тела, но мог вызывать повышение гликемии натощак. Дулоксетин лицензирован для лечения нейропатии в дозе 60 мг/сут.
Эффективность венлафаксина с длительным высвобождением изучали в шестинедельном мультицентровом двойном слепом РКИ у 244 пациентов с ДПН. Прием препарата значительно снижал интенсивность боли по сравнению с плацебо. Значимое улучшение оценок боли отмечали при увеличении дозы венлафаксина: 50% – для 150-225 мг и 32% – для 75 мг против 27% – для плацебо. Этот эффект при нейропатии нельзя было объяснить антидепрессивным действием, поскольку пациентов с депрессией исключали. Тошнота, сонливость и миалгия были частыми побочными эффектами. У некоторых больных препарат вызывал серьезные нарушения сердечного ритма.
Антиконвульсанты
Антиконвульсанты традиционно применяли для лечения болевой ДН. Старые антиконвульсанты, например карбамазепин, до сих пор используются для лечения нейропатической боли, но они уступили место более новым средствам, таким как габапентин3 и прегабалин, которые обладают большей эффективностью и лучшим профилем безопасности.
Структурно габапентин подобен ГАМК – медиатору, который участвует в передаче болевых сигналов. Габапентин связывается с a2-d-субъединицами потенциал-зависимых кальциевых каналов на пресинаптических нейронах и снижает высвобождение нейромедиатора. В трех рандомизированных двойных слепых исследованиях препарат не только снижал выраженность боли при болевой нейропатии, но и улучшал сон (Backonja et al., 1998; Morello et al., 1999; Rowbotham et al., 1998). В восьминедельном мультицентровом исследовании при повышении дозы у 60% пациентов, принимавших габапентин, отмечали ослабление боли по сравнению с 33% группы плацебо.
Из 165 пациентов у 67% доза составила 3600 мг/сут, из них 23% испытывали побочные эффекты, в частности головокружение и сонливость. В рандомизированном исследовании, в котором сравнивали габапентин и амитриптилин, не выявили каких-либо отличий в эффективности этих двух препаратов (Morello et al., 1999).
Прегабалин структурно подобен габапентину, но обладает в шесть раз большим сродством к a2-d-субъединицам потенциал-зависимых кальциевых каналов, однако не действует на ГАМК- или бензодиазепиновые рецепторы. Он ингибирует высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, в том числе глутамата, субстанции P и кальциотонинового пептида. Результаты совокупного анализа семи РКИ продолжительностью от 5 до 13 недель с участием 1510 пациентов свидетельствуют о том, что терапия прегабалином в различных дозах (150, 300, 600 мг) приводит к значимому снижению средних оценок боли. При использовании более высоких доз отмечали большую эффективность, но при этом было выявлено повышение частоты побочных эффектов (головокружение, тремор, сухость во рту и периферические отеки). Среди пациентов, принимавших прегабалин, отмечали большее увеличение массы тела, которое не было связано с контролем диабета. Обычно препарат назначают в дозе 75 мг дважды день и медленно повышают до 300 мг/сут (в два приема) в течение одной недели или дольше.
Блокаторы натриевых каналов
Карбамазепин в основном используют для лечения нейропатической боли, но его применение ограничено побочными эффектами (головокружение, тошнота, сыпь на коже, в редких случаях – лейкопения) и недостаточной эффективностью. Исследования показали, что ламотриджин может ослаблять боль при ДПН; сходные данные получены в отношении топирамата (Eisenberg et al., 2001; Raskin et al., 2004; Thienel et al., 2004).
Противоэпилептическое средство лакозамид используется в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках. Результаты исследований указывают на то, что препарат избирательно потенцирует инактивацию потенциал-зависимых медленных натриевых каналов и,
в отличие от других антиконвульсантов, не влияет на инактивацию быстрых натриевых каналов. Механизм действия включает взаимодействие с протеином CRMP-2,
который играет важную роль в регуляции нейрональных микротубул. Лакозамид изучали во многих исследованиях и в одном двойном слепом РКИ третьей фазы продолжительностью 18 недель. Лактозамид в дозах 200, 400 и 600 мг был эффективен в облегчении боли при ДПН. Подобным образом в другом исследовании лактозамида третьей фазы (400 мг/сут) было показано улучшение оценок боли по шкале Лайкерта по сравнению с плацебо (Shaibani et al., 2009). Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, тошнота и головокружение.
Препараты для местного применения
Капсаициновый крем
Капсаицин – острое на вкус вещество, содержащееся в красном перце, вызывает аналгезию путем локального снижения содержания субстанции P в тканях, которую считают основным нейромедиатором передачи болевых импульсов с периферии в центральную нервную систему. В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо испытании у пациентов с ДПН капсаициновый крем статистически значимо уменьшал выраженность симптомов и улучшал качество жизни. Совокупный анализ данных шести испытаний, включавших 656 пациентов, показал определенную пользу местного использования капсаицина (0,075%) по сравнению с плацебо – 1,4 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,2-1,7), причем количество больных, которым требовалось лечение, составило 5,7 (4,0-10,0) (Mason et al., 2004). Продолжительность лечения не должна превышать 8 недель. Однако в исследовании здоровых субъектов у 74% участников было выявлено уменьшение количества эпидермальных нервных волокон в первые три дня, что могло быть причиной аналгезии, потому появились предостережения в отношении интенсивного применения капсаицина при диабетической стопе.
Лидокаин
В открытом исследовании применение 5% лидокаинового пластыря (до четырех пластырей на протяжении
18 часов в день) приводило к значимому улучшению оценочных показателей интенсивности боли и качества жизни у 56 пациентов с ДПН (Barbano et al., 2004). В другом открытом исследовании с участием 204 лиц с ДПН 5% лидокаиновый пластырь не уступал по эффективности прегабалину. Ответ на лечение в двух группах был сходным, а лидокаин в большей степени повышал качество жизни, и его применение сопровождалось меньшей частотой побочных явлений. Лидокаиновые пластыри часто применяют в комбинации с другими анальгезирующими средствами.
Опиаты
Опиатные рецепторы широко представлены во всех отделах нервной системы и участвуют в передаче и контроле боли, в частности в первичных афферентных нейронах, спинном, среднем мозге и таламусе. Связываясь с рецепторами на мембранах нервных клеток, опиаты воздействуют на нейроны. Действие опиатов в пресинаптических нервных окончаниях предотвращает высвобождение нейротрансмиттера, оказывая тормозящий эффект на постсинаптический нейрон. Трамадол непосредственно воздействует на опиатные рецепторы и может оказывать влияние на постсинаптические нейроны, не влияя на рецепторы моноаминов. Эффективность трамадола изучали в шестинедельном мультицентровом испытании у 131 пациента с болевой ДПН. В группе лечения трамадолом ослабление боли отмечали у 44% участников по сравнению с 12% в группе плацебо (Harati et al., 1998). Частыми побочными реакциями были тошнота и запоры. Более мощный опиат оксикодон с контролируемым высвобождением в дозе от 10 до 60 мг, согласно результатам двух рандомизированных исследований, представляется эффективным и безопасным препаратом для лечения ДПН. Опиаты с эффективностью применяли в сочетании с антидепрессантами для лечения болевой ДПН.
Лечение фокальных нейропатий
Лишь в небольшом числе систематических исследований рассматривался вопрос оптимального ведения пациентов с фокальными нейропатиями. При диабетической амиотрофии могут быть эффективны стероиды и иммуноглобулины. Существуют единичные сообщения о пользе инсулина. При лечении повисшей стопы при вторичном повреждении малоберцового нерва поддерживается применение ортопедических приспособлений. При компрессии срединного нерва и при других компрессионных нейропатиях может быть эффективна хирургическая декомпрессия.
Алгоритм лечения, основанный на современных доказательствах
Основываясь на доказательствах, полученных в клинических испытаниях, препаратами первой линии терапии являются СИОЗСН, a2-d-агонисты и ТЦА. Иными словами, дулоксетин, прегабалин или амитриптилин – это препараты выбора для начальной терапии после учета таких факторов, как сопутствующие заболевания и стоимость лечения. Дулоксетин противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, а прегабалин не следует назначать больным с отеками. Амитриптилин противопоказан у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сердечной автономной нейропатией. Если контроль боли не является адекватным, следует рассмотреть применение комбинации препаратов первой линии до того, как назначать наркотические анальгетики (рис. 3).
Выводы
ДПН является частым и инвалидизирующим осложнением СД. Инициальная терапия должна быть сосредоточена на выявлении факторов риска и интенсификации метаболического контроля, выполнении программы помощи при диабетической стопе с тем, чтобы обеспечить снижение выраженности симптомов и интенсивности боли и улучшить качество жизни. У некоторых пациентов негативные симптомы, например утрата чувствительности и функций, приносят такой же дискомфорт, как и позитивные симптомы, например боль, и, возможно, представляются более сложными с точки зрения лечения. Ключевыми моментами являются обучение пациента, разъяснение патофизиологии заболевания и методов его лечения, а также согласование плана терапии. Следует обращать внимание на психологические последствия ДПН и при необходимости предлагать лечение. Некоторые симптомы, в частности те, которые нарушают сон, являются изнуряющими для пациента. Терапевтические подходы должны быть индивидуализированными, при этом обязательно следует учитывать сопутствующие заболевания пациента. Также важно не игнорировать интервенции, влияющие на факторы риска, например уменьшение массы тела и прекращение курения, наряду с контролем артериального давления и уровня липидов крови. Для улучшения двигательных функций могут быть полезны физические упражнения. Новейшие техники, например магнитно-резонансная визуализация, ИЭПНВ и конфокальная микроскопия, позволяют глубже понять патогенез боли и поражения мелких нервных волокон при ДПН и «направить» разработку новых терапевтических подходов (табл. 2). Возможно, в будущем для лечения ДПН будут применяться такие методы, как генная и антиоксидантная терапия, которые смогут обратить вспять развитие столь распространенного и инвалидизирующего осложнения СД.
2 Новым препаратом на рынке Украины является Бенфогамма® («Верваг Фарма», Германия) - выпускается в таблетках, по 300 мг бенфотиамина в 1 таблетке. Бенфогамма® применяется для лечения и профилактики полинейропатий и кардиоваскулярных нарушений, вызванных дефицитом витамина В1.
3 Габагамма® («Верваг Фарма», Германия) выпускается в капсулах по 100, 300 и 400 мг габапентина, что облегчает процесс подбора дозы. В случае если стандартная доза 300 мг, принимаемая перед сном, является недостаточной для уменьшения болевого синдрома, а 2 капсулы препарата (600 мг) вызывают чрезмерную сонливость утром, рекомендуется принимать 400 мг на ночь, а 300 мг - утром и днем.
Подготовила Станислав Костюченко
* * *
1 Тиогамма® («Верваг Фарма», Германия) выпускается в ампулах, флаконах и таблетках по 600 мг альфалипоевой кислоты. Тиогамма® Турбо выпускается во флаконах по 50 мл, не требует розведения, уменьшая тем самым водную нагрузку у пациентов с сердечной недостаточностью.
2 Новым препаратом на рынке Украины является Бенфогамма® («Верваг Фарма», Германия) - выпускается в таблетках, по 300 мг бенфотиамина в 1 таблетке. Бенфогамма® применяется для лечения и профилактики полинейропатий и кардиоваскулярных нарушений, вызванных дефицитом витамина В1.
3 Габагамма® («Верваг Фарма», Германия) выпускается в капсулах по 100, 300 и 400 мг габапентина, что облегчает процесс подбора дозы. В случае если стандартная доза 300 мг, принимаемая перед сном, является недостаточной для уменьшения болевого синдрома, а 2 капсулы препарата (600 мг) вызывают чрезмерную сонливость утром, рекомендуется принимать 400 мг на ночь, а 300 мг - утром и днем.
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
