Розділи:
Зарубіжний досвід
Рекомендации по медикаментозному лечению шизофрении
В руководстве Британской ассоциации психофармакологии обсуждаются основные подходы к медикаментозному лечению шизофрении. В работе представлены данные о терапии пациентов, находящихся на различных стадиях заболевания, беременных и кормящих женщин, а также принципы лечения первого психотического эпизода, профилактики рецидивов и резистентных случаев шизофрении.
Эти рекомендации призваны способствовать информированному принятию решения клиницистами, а также являются источником информации для пациентов и лиц, осуществляющих уход. Полный текст руководства представлен в журнале
Journal of Psychopharmacology (2011; 25 (5): 567-620).
В данном руководстве представлены обобщенные современные сведения о пользе и риске фармакологических интервенций, а также освещены те вопросы, которые в настоящее время остаются спорными. Необходимо учитывать силу и надежность этих данных, так как большинство из них относятся к среднестатистическому пациенту и не отражают стандарты оказания помощи, которых следует придерживаться, поэтому их необдуманное применение может навредить (Woolf et al., 1999).
В настоящих рекомендациях предприняты попытки разобраться в тех вопросах, которые реже встречаются на практике, например в лечении беременных и кормящих женщин, продромальных проявлений шизофрении и целенаправленной терапии определенных симптомов и резистентных форм.
Рекомендации были классифицированы по 4 уровням доказательности – начиная от данных крупных метаанализов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и заканчивая мнениями комитетов экспертов или авторитетным клиническим опытом. Подобным образом силу доказательности оценивали от А до D. Если рекомендации основываются на консенсусе экспертов и не подкреплены доказательствами, их градуировали как S («стандарт хорошей практики»).
Ранние интервенции
Заболеваемость шизофренией сравнительно низкая – около 15 случаев на 100 тыс. населения в год и приблизительно одинакова во всем мире, что, очевидно, является отражением генетических факторов (Saha et al., 2005). Однако наблюдаемая в настоящее время гетерогенность в заболеваемости психозами связана с вариацией различных факторов (McGrath et al. 2008). В их числе –
проживание в условиях города или села, социальная сплоченность и доверие, эмиграционный статус (эмигранты представляют группу лиц наибольшего риска по сравнению с коренным населением) (Cantor-Graae, Selten, 2005; Coid et al., 2008; Kirkbride et al., 2008). По данным исследования AESOP, заболеваемость всеми психотическими расстройствами составляет около
30 случаев на 100 тыс. населения в год, причем преобладающее большинство из них – неаффективные психозы. Существуют данные, свидетельствующие о наличии факторов риска, которые можно наблюдать в детском возрасте. Например, более медленное развитие моторной координации связано с большей вероятностью развития шизофрении во взрослом возрасте (Jones et al., 1994).
Определение состояний продромы и высокого риска
Продромальный период является классическим примером неопределенности, в частности потому, что эта стадия стала предметом тщательных научных исследований не более 10 лет назад. Его определения различны, но существуют два основных: критерии PACE и COPS, которые часто используют в англоязычных странах (Yung et al., 1998; Miller et al., 2002). Они сосредоточены на так называемых мягких позитивных симптомах, особенно на очевидных психотических проявлениях, но менее тяжелых. Субъект может соответствовать этим критериям, если в последнее время у него наблюдается серьезное ухудшение функционирования на фоне шизотипического расстройства личности или при наличии психоза в семейном анамнезе. Немецкие исследователи разработали другой подход, в большей степени опирающийся на субъективные когнитивные нарушения (так называемые основные симптомы), а не на позитивные симптомы (Haefner
et al., 2004; Klosterkоtter et al., 2001). В этих работах отмечали связь субъективных нарушений мышления, речи и внимания с риском развития психоза в дальнейшем. В ранее проведенных исследованиях сообщали о том, что соответствие PACE, COPS и критериям основных симптомов связано с 20-40% риском развития психоза. Поскольку у большинства субъектов, соответствующим этим критериям, психотические расстройства не развиваются, более приемлемыми терминами представляются «психическое состояние высокого риска» или «крайне высокий риск», а не «продром».
Антипсихотические средства
Психофармакологические вмешательства на ранних стадиях психотических расстройств преследуют три основных цели. Во-первых, пациентам с легкими психотическими симптомами показано кратковременное применение очень низких доз антипсихотиков (АП). Дозы, назначаемые лицам с высоким риском, даже ниже тех, которые используются при первом психотическом эпизоде, поскольку такие больные чувствительны как к терапевтическим, так и побочным эффектам этих препаратов (McGlashan et al., 2006; McGorry et al., 2002; Ruhrmann et al., 2007). Однако пациенты с высоким риском часто отдают предпочтение психологическим интервенциям (Broome et al., 2005).
Вторая цель – замедление, профилактика или уменьшение тяжести дебюта психотического заболевания. Для этого применяют либо низкие дозы АП, либо когнитивно-поведенческую терапию (КПТ). Некоторые исследователи поддерживают эти соображения, однако для того чтобы дать определенные рекомендации данных недостаточно (Larson et al., 2010; McGlashan et al., 2006; McGorry et al., 2002; Morrison et al., 2004).
Третья цель – как можно более быстрое вмешательство в начинающийся психоз, чтобы достичь лучшего результата лечения.
Антидепрессанты
Существуют данные о применении антидепрессантов у лиц с высоким риском развития психоза, однако в большей мере основываются на анализе клинического опыта, а не на результатах исследований. АП и антидепрессанты также могут играть роль в лечении сопутствующих депрессии и тревоги, которые часто встречаются у таких пациентов (Broome et al., 2005). В клинических испытаниях выявлено, что применение АП оказывает благоприятное влияние на депрессивные и тревожные симптомы у лиц с состояниями высокого риска (Ruhrmann et al., 2007; Woods et al., 2007).
Рекомендации
1. Способствовать развитию терапевтических взаимоотношений, которые позволят проводить оценку в последующем, «выжидать» и наблюдать за симптомами (S).
2. Оценить характер и влияние любых психоактивных веществ (ПАВ) (S). Их применение в этой группе встречается редко и, как правило, не связано с диагностическими сомнениями. Отсутствуют доказательные данные, свидетельствующие о том, что использование ПАВ повышает риск перехода в психоз.
3. Если для облегчения симптомов в продромальной фазе заболевания рассматривается назначение АП, то:
• такое лечение «не соответствует инструкции» (off-label) (S);
• лечение должно быть кратковременным (D);
• следует применять очень низкие дозы (D);
• необходимо наблюдать за ответом на терапию (D);
• следует тщательно следить за побочными эффектами (D);
• необходимо назначать АП в условиях специализированных психиатрических служб, например в командах ранних интервенций (D).
4. Основываясь на доступных предварительных данных, индивидуальная КПТ может рассматриваться в качестве приемлемой альтернативы медикаментозной терапии (D).
Первый психотический эпизод
Службы ранних интервенций созданы для работы с лицами с первым эпизодом психоза при шизофрении или биполярном расстройстве, аффективные и неаффективные проявления которых на ранних стадиях заболевания часто нечеткие. Окончательный диагноз типа психотического расстройства часто устанавливается спустя 12 месяцев после начала, так как со временем появляются различия в психопатологии и течении (Singh et al., 2004; Yung et al., 2003). У пациентов с первым психотическим эпизодом прогноз ответа на лечение АП неизвестен. Существует недостаточное количество убедительных данных о преимуществе какого-либо определенного АП или их группы.
Установлено, что при первом психотическом эпизоде ответ на терапию достигается при назначении более низких доз АП, чем необходимы для лечения шизо-
френии (Crespo-Facorro et al., 2006; Robinson et al., 1999; Schooler et al., 2005). При этом на ранних стадиях заболевания характерна чувствительность как к лечебным, так и побочным эффектам. Таким образом, в начале лечения клиницисты должны использовать наименьшие рекомендованные дозы АП (Lehman et al., 2004; Spencer
et al., 2001; Taylor et al., 2009).
Выбор АП в значительной степени зависит от профиля побочных эффектов и предполагаемой переносимости. Их минимизация на этой стадии имеет большое значение, поскольку может повлиять на прием препаратов и отношение к ним при дальнейшем длительном лечении (Perkins et al., 2008; Robinson et al., 2002).
Ключевым клиническим вопросом является продолжительность поддерживающей терапии после первого эпизода шизофрении. В клинических руководствах, учитывая отсутствие надежных предикторов прогноза, каждому пациенту с установленным диагнозом шизофрении рекомендуется продолжать прием препаратов на протяжении 1-2 лет (Buchanan et al., 2010; National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009). В контролируемых плацебо испытаниях показано существенное преимущество терапии активным препаратом над плацебо в профилактике рецидивов (Crow et al., 1986; Hogarty, Ulrich, 1998; Kane et al., 1982; Robinson et al., 2005).
Остается неясным значение применения пролонгированных инъекций АП при первом эпизоде шизофрении. Доказательства эффективности использования таких форм препаратов в этой группе не изучены (Heres et al., 2010). Одной из проблем является плохой прием лекарственных средств пациентами после первого эпизода психоза.
Рекомендации
1. Если начало психоза выявлено в условиях первичной помощи, пациента следует направить в специализированные службы охраны психического здоровья, в идеале – службы ранних интервенций при психозах (S).
2. Оценить характер и влияние применения любых ПАВ (S).
3. Выбор АП первой линии лечения должен основываться на:
• доказательствах сравнения побочных эффектов, в частности рассмотрении частых и серьезных, например экстрапирамидных синдромов (ЭПС) и метаболических нарушений (B);
• индивидуальных предпочтениях пациента (S);
• индивидуальных факторах риска развития побочных эффектов у больного (B);
• медицинском анамнезе (S).
4. Начальные дозы АП должны быть минимальными в лицензированном диапазоне доз (A).
5. Попытку применения АП у конкретного пациента необходимо проводить:
• предложив пероральный прием АП, учитывая пользу, риск терапии и временные рамки, в которых ожидаются регресс симптомов и возможное развитие побочных эффектов, которые следует документировать (S);
• при повышении дозы в рамках диапазона, указанного в инструкции производителя, постепенно с учетом ответа на терапию, поведения и переносимости побочных явлений (S);
• документируя наблюдения за симптомами и побочными эффектами, любые изменения доз и продолжительности приема должны быть обоснованы (S);
• учитывая цель адекватной попытки лечения: прием оптимальной дозы препарата на протяжении четырех недель (A);
• если для терапии выбран АП первого поколения, это должен быть мягко-/умеренно-, а не сильнодействующий препарат (S).
6. После начала лечения АП следует тщательно и регулярно проводить систематическую и всестороннюю оценку побочных эффектов, используя формальные анкеты или оценочные шкалы (B).
Острый психотический эпизод
Контролируемые плацебо клинические испытания постоянно демонстрируют значимую эффективность приема активного препарата в острой фазе шизофрении (Davis et al., 1978; Fleischhacker, 1999). Эффективность АП при шизофрении не подвергается сомнениям, что отражено в многочисленных метаанализах (Leucht et al., 2009).
Ключевым фармакологическим свойством АП является блокирование дофаминовых D2-рецепторов, что достигается в первые дни лечения. Однако терапевтический эффект развивается через 2-3 недели (Johnstone et al., 1978). Это отстроченное начало антипсихотического действия породило несколько гипотез, касающихся его механизма.
Согласно анализу соответствующих клинических испытаний, чем более выраженное улучшение наблюдается на протяжении первых двух недель терапии, тем оно выше к концу первого месяца (Agid et al., 2003, 2006). В первые недели после начала лечения требуется тщательный мониторинг флуктуаций симптомов.
Рекомендации
1. Выбор АП основывается на тех же критериях, что и при первом эпизоде, но дополнительно следует обратить внимание на следующее:
• предпочтения пациента относительно определенного АП (S);
• опыт применения АП у конкретного пациента (улучшение симптомов и побочные эффекты, в том числе их субъективное переживание) (S).
2. Необходимо предпринять попытку лечения выбранным АП (до четырех недель в оптимальной дозе) с соблюдением предписанного режима приема (A).
3. Дозу следует повышать с учетом побочных реакций и эффективности. Если пациент ранее не принимал препарат, то начальная доза должна находиться в нижнем диапазоне лицензированных и, при наличии показаний, ее необходимо постепенно повышать до оптимальной и не превышать максимальную, указанную в инструкции (S).
4. Нельзя применять ударные дозы («быстрая нейролептизация») (B).
5. В клинической документации необходимо отмечать оправданность применения доз, превышающих приведенные в инструкции (S).
6. Не следует рутинным образом использовать комбинации АП, за исключением коротких периодов при переходе от одного препарата к другому (B).
7. При приеме АП нельзя назначать антихолинергические средства с профилактической целью. Их следует применять при появлении экстрапирамидных нарушений (паркинсонизм и острая дистония); назначают индивидуальным образом с учетом таких факторов, как экстрапирамидные побочные эффекты в анамнезе и антихолинергические побочные явления.
8. Следует учитывать вероятное влияние сопутствующего злоупотребления ПАВ на терапевтическую эффективность и риск побочных реакций. Соответственно, этот вопрос необходимо обсудить с пациентом и лицами, оказывающими уход (S).
9. При регулярном пересмотре режима приема препарата рекомендуется обратить внимание на следующее:
• терапевтическая эффективность (изменение симптомов, поведения и познания) (S);
• побочные эффекты лечения (S);
• соблюдение предписанного режима приема препарата (S);
• соматическое состояние (физическое здоровье) (S);
• необходимость продолжения, изменения или прекращения приема медикамента и обоснования для принятия такого решения (S).
10. Следует регулярно пересматривать наличие показа-ний, частоту приема, дозу препарата, терапевтические/побочные эффекты, при необходимости вносить изменения (S).
Поддержание ремиссии
При плохом терапевтическом ответе или опасениях по поводу побочных эффектов одним из вариантов лечения является смена АП (Bitter et al., 2008; Kreyenbuhl et al., 2007). На основании результатов натуралистического исследования с участием амбулаторных пациентов с шизофренией длительностью в один год установлено, что переход к другому АП встречается сравнительно часто – приблизительно у одной трети больных, что совпадает с данными других испытаний (Faries et al., 2009; Weiden, 2006). Доказательства в отношении применения такой стратегии лечения ограниченны (Kinon et al., 1993; Weiden, 2006).
Цели продолжительного приема АП – профилактика рецидивов, поддержание длительного контроля симптомов и поведения, улучшение качества жизни с минимальными побочными эффектами, а также вовлечение пациента в психосоциальное лечение. Доказано, что лица, у которых благодаря оптимальной психофармакологической терапии достигнуто более выраженное улучшение, получают большую пользу от таких психосоциальных интервенций, как тренинг навыков, в том числе и социальных, КПТ и когнитивная реабилитация (Dixon et al., 2010; Hogarty et al., 1979; Kern et al., 2009; Marder et al., 2003; Rosenheck et al., 1998).
Повторяющиеся рецидивы часто связаны с плохим соблюдением предписанного режима лечения, что затрудняет или задерживает достижение ремиссии (Leucht et al., 2006). По данным некоторых клинических испытаний, АП как первого, так и второго поколения могут снижать риск рецидивов у лиц со стабилизированным заболеванием (Kane, 2008; Leucht et al., 2003; Marder, Wirshing, 2003). Robinson et al. (1999) на основании результатов долгосрочного наблюдения показали, что у пациентов, прекративших прием АП, рецидив развивался в 3-5 раз чаще, чем у тех, кто продолжал терапию. Однако сообщается, что рецидивы чаще случаются в первые 6 месяцев после прекращения, в дальнейшем они происходят реже (Viguera
et al., 1997). Эти наблюдения указывают на гетерогенность терапевтического ответа у больных шизофренией при длительном поддерживающем лечении и ставят вопрос о вероятном существовании небольшой группы пациентов, для которых данная терапия не является обязательной (Carpenter, 2001; Gitlin et al., 2001; Wunderink et al., 2007).
Выбор антипсихотика
Проведено немного исследований, в рамках которых АП назначали на длительное время с целью профилактики рецидивов шизофрении, и существует недостаточно данных, чтобы сделать выводы о конкретных препаратах. Во многих испытаниях очень высоким был показатель преждевременного завершения лечения, и в качестве сравнения применяли только один препарат (галоперидол). Как правило, вне поля зрения этих исследований оказываются негативные и аффективные симптомы, когнитивные нарушения, утрата трудоспособности, социальное и профессиональное функционирование и сопутствующие заболевания, поскольку в основу определения рецидива положены обострение позитивных симптомов и госпитализация.
В исследованиях редко обращались к вопросу изучения доз АП при профилактике рецидивов у пациентов с установленным диагнозом шизофрении. Несколько чаще использовали пролонгированные формы (депо) препаратов, то есть АП подтвердили свою эффективность в профилактике рецидивов, но оптимальный диапазон доз остается неясным. Другой подход – это перемежающееся или прицельное лечение, то есть назначение АП при появлении предвестников или симптомов рецидива (Davis et al., 1993; Schooler, 1991). В испытаниях по изучению данной стратегии отмечали необходимость тщательного мониторинга состояния пациента (Carpenter et al., 1990; Gaebel et al., 1993, 2002; Herz et al., 1991; Jolley et al., 1990; Schooler et al., 1997).
Среди возможных преимуществ депо-форм АП клиницисты отмечают: лучшую приверженность к терапии, что способствует проведению других интервенций, отсутствие необходимости напоминать больному о регулярном приеме пероральных средств. Однако доказательства того, что это ведет к лучшему исходу, снижению риска рецидивов и госпитализации, сравнительно слабые (Haddad et al., 2009; Patel, David, 2005; Robert, Geppert, 2004). Депо-формы обычно назначают пациентам, плохо соблюдающим предписанный режим приема.
Клиницисты могут быть обеспокоены тем, что назначение депо-форм компрометирует терапевтические отношения, возможно, из-за более частых побочных эффектов, чем при пероральном приеме АП. Также некоторые пациенты воспринимают депо-инъекции как стигматизирующие, недобровольные или унизительные (Barnes, 2005; Heres et al., 2006b; Patel et al., 2009); однако другие, напротив, удовлетворены приемом депо-форм (Patel, David, 2005; Waddell, Taylor, 2009). К клиническим недостаткам депо-форм относят снижение гибкости дозировки, реакции в месте инъекции, которые отмечаются у 15-20% больных, принимавших пролонгированные АП первого поколения (Barnes et al., 1994; Kane et al., 1998; Bloch et al., 2001; Jones et al., 1998).
Факторы риска рецидива
Несмотря на продолжительное поддерживающее антипсихотическое лечение, рецидивы достаточно часто встречаются в клинической практике. У большинства пациентов, у которых впервые начата терапия АП, удается достичь ремиссии продолжительностью до трех месяцев, у трети рецидивы происходят в первые 12-18 ме-
сяцев после лечения, приблизительно у 80% – на протяжении пяти лет (Lambert et al., 2008; Robinson et al., 1999; Csernansky et al., 2002; Prudo et al., 1987). Среди возможных факторов риска отмечают плохую приверженность к лечению и сопутствующее злоупотребление ПАВ (Ascher-Svanum et al., 2006; Masand et al., 2009; Buhler
et al., 2002; Hunt et al., 2002; Linszen et al., 1994; Malla
et al., 2008). Такие факторы, как резидуальные психопатологические симптомы и недостаточная критика могут быть проявлениями плохой приверженности к назначенной терапии. Также к факторам риска относят плохие терапевтические отношения и недостаточное взаимодействие больного с семьей и окружением (Csernansky, Schuchart, 2002; Frank, Gunderson, 1990; Priebe, Gruyters, 1995); риск рецидива повышают негативные события в жизни и стресс в семье пациента.
Рекомендации
1. Пациентам с установленным диагнозом шизофрении требуется продолжительный прием поддерживающего лечения АП в диапазоне рекомендуемых доз (A).
2. При выборе АП необходимо следовать тем же рекомендациям, что и при первом эпизоде шизофрении, но у конкретного больного следует учитывать такие факторы:
• терапевтический ответ в прошлом (S);
• побочные эффекты (S);
• соблюдение предписаний (режима приема препаратов) (S);
• сопутствующие соматические заболевания (S);
• долговременный план терапии (S).
3. Каждое назначение АП должно представлять собой отдельную попытку лечения в соответствии с рекомендациями, касающимися первого эпизода шизофрении (S).
4. Прежде чем переходить к приему другого АП, следует оптимизировать терапию, которую пациент получает в настоящее время, и провести адекватную попытку лечения (доза, продолжительность и соблюдение предписаний) (B).
5. Принимая решение о переходе к другому АП, необходимо учитывать риск дестабилизации заболевания и развития побочных эффектов, а также рассмотреть постепенное повышение и снижение доз у двух АП.
6. При составлении плана лечения рекомендуется обратить внимание на модифицируемые факторы риска, например сопутствующее злоупотребление ПАВ, плохое соблюдение приема и недостатки окружения (B).
7. При любом уменьшении дозы необходимо соблюдать осторожность и помнить о повышении риска рецидива (C).
8. Перемежающийся и прицельный подход к терапии не должен использоваться рутинным образом в качестве альтернативы продолжительному поддерживающему лечению АП (B).
9. Следует рассмотреть применение депо-форм препаратов в случаях, если необходимо наблюдение за приемом препарата или же пациент отдает предпочтение таким формам (S).
Приверженность к лечению АП
Несоблюдение предписанного режима приема лекарственных средств распространено во всех областях медицинской практики. Сообщается, что в среднем до 50% пациентов не принимают препараты так, как их им назначали (Haynes et al., 2008). Распространенность «плохого» приема АП, по данным различных исследований, составляет 20-90% (Bebbington, 1995; Cramer, Rosenheck, 1998; Velligan et al., 2006). В обзоре литературы Leucht и Heres (2006) отмечается, что через 10 дней после выписки из стационара до 25% больных частично или полностью не соблюдают предписанный режим приема, через год – 50%, а через два – 75%. Наименьшие показатели имеют место среди пациентов стационаров, но в амбулаторных условиях несоблюдение предписаний встречается очень часто –
оно может достигать 90% (Cramer, Rosenheck, 1998).
Противоречивы сведения о том, что больные шизофренией лучше принимают АП второго поколения (Diaz et al., 2004; Lacro et al., 2002; Masand et al., 2006; Olfson
et al., 2000; Ren et al., 2009; Rosenheck et al., 2000; Dolder et al., 2002). Однако об умеренном превосходстве этой группы указывают результаты нескольких клинических испытаний и данные о продаже этих средств (Garcia-Cabeza et al., 2001; Tollefson et al., 1997; Al-Zakwani et al., 2003; Menzin et al., 2003).
Отказ от приема препарата может быть намеренным, ненамеренным (например, из-за забывчивости) и смешанным; считается, что чаще встречается намеренное несоблюдение. Плохой прием следует ожидать у пациентов, не согласных с необходимостью лечения, при сложных схемах терапии или у больных, которые в большей степени ощущают нежелательные побочные эффекты, а не пользу от применения лекарств (Byerly et al., 2007; Mitchell, Selmes, 2007; Velligan et al., 2009). Другими факторами, влияющими на соблюдение лечения, могут быть бредовые идеи, депрессия, плохие отношения с клиницистом, отрицание заболевания, негативное отношение семьи и друзей к приему препаратов, сопутствующее злоупотребление ПАВ, особенно у мужчин молодого возраста (Bebbington, 1995; Mutsatsa et al., 2003; Perkins et al., 2008; Valenstein et al., 2006).
Плохой прием АП является причиной рецидивов у пациентов с шизофренией и госпитализаций, необходимых для стабилизации состояния (Weiden, 2007; Robinson
et al., 1999; Weiden et al., 1995; Leucht et al., 2006). Среди больных с плохим приемом чаще наблюдаются злоупотребление ПАВ, агрессия, аресты полицией, суицидальные попытки и худшие показатели функционирования (Leucht, 2006; Tiihonen et al., 2006; Ward et al., 2006; Ascher-Svanum et al., 2006). В клинической практике очень трудно быть уверенным в том, что пациент принимает препарат так, как было предписано. Клиницисты переоценивают соблюдение приема медикамента пациентом, а он может открыто не говорить о том, что прекратил его принимать. Непостоянное применение создает трудности в оценке эффективности средства, его дозы, может вести к ее ненужному повышению, замене препарата или полипрагмазии (Velligan et al., 2003).
Существует несколько методов оценки соблюдения приема АП. Один из них – задать прямой вопрос о приеме препарата за определенный период времени, например: «Не забывали ли Вы принимать свои таблетки за последнюю неделю?». Также могут использоваться шкалы и анкеты для оценки приема больным препаратов и отношения к ним. Следует отметить, что с помощью таких шкал можно собрать полезную информацию, однако они не позволяют точно оценить соблюдение приема у конкретного пациента. Более жесткие способы оценки включают: подсчет таблеток, сбор рецептов, а для клозапина и оланзапина – определение уровня препарата в плазме крови, хотя оно не всегда позволяет отличить частичное или полное несоблюдение приема (Taylor et al., 2009).
В Кокрановском обзоре сделан вывод, что все интервенции, которые в долгосрочной перспективе эффективны для улучшения соблюдения приема препаратов, являются сложными, а их эффективность лишь умеренная (Haynes et al., 2008). Кроме этого, ни одна из них не была связана с улучшением результатов лечения. Компоненты эффективных интервенций включают: предоставление информации, согласие в целях лечения, простой режим приема назначенного препарата, напоминания, психологическую и поддерживающую помощь. Качество отношений между пациентом и клиницистом (вовлеченность и хороший терапевтический альянс) повышают вероятность хорошего соблюдения предписаний наряду с адекватной социальной и семейной поддержкой (Macneil et al., 2009; Masand, Narasimhan, 2006; Rabinovitch et al., 2009).
Доказательства контролируемых испытаний указывают, что при многих заболеваниях финансовые поощрения могут принести некоторую пользу в улучшении приема препаратов, но проведено мало подобных исследований среди лиц с психическими расстройствами (Claassen et al., 2007).
Рекомендации
1. При возможности следует предложить пациенту выбрать препарат на основании известных побочных эффектов. Необходимо учитывать известный профиль побочных действий конкретного АП, анамнез в отношении побочных реакций у больного в прошлом, риск возможных лекарственных взаимодействий и перенесенные соматические заболевания (S).
2. Если возможно, врач и пациент должны совместно выбрать препарат, чтобы достичь желаемого результата фармакологического лечения (S).
3. Режим приема медикамента должен быть простым, насколько это возможно (количество таблеток и частота приема каждый день) (S).
4. Необходимо выявлять любые побочные эффекты эффективного препарата и контролировать их надлежащим образом (S).
5. Следует регулярно расспрашивать пациента о количестве таблеток, принятых за последнюю неделю, и о его мнении об эффективности лекарственного средства (S).
6. Рекомендуется рассмотреть использование валидизированных оценочных шкал или анкет для выяснения отношения больного к препарату (D).
7. У пациентов, у которых несоблюдение приема приводило к рецидивам, следует рассмотреть применение более объективных методов мониторинга перорального приема, например отчет о количестве принятых таблеток, для некоторых АП – определить концентрацию в плазме крови (S).
8. Инъекции депо-/пролонгированных форм АП необходимо рассмотреть у пациентов, отдающих им предпочтение, у которых плохой прием препаратов в прошлом приводил к частым рецидивам или в случае, если устранение плохого приема является приоритетным (S).
9. Интервенции, улучшающие прием, должны быть специфичными для пациента, их целью является устранение барьеров, чтобы достичь соблюдения приема, который клиницист считает необходимым у пациента (S).
Побочные эффекты АП
АП способны вызывать широкий спектр побочных эффектов (Hamer, Haddad, 2007; Ohlsen, 2008). Если своевременно не обратить внимание, они могут стать причиной длительного дистресса и функциональных нарушений, затрудняют клиническую оценку психического состояния, ухудшают физическое здоровье и способствуют плохому восприятию лечения. Многие побочные эффекты, например седация, сухость во рту и ЭПС, являются обратимыми и могут быть выявлены при тщательном расспросе и осмотре. Некоторые – бессимптомны и могут быть определены лишь при соответствующих исследованиях, к ним относятся метаболические нарушения (например, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемия), бессимптомная гиперпролактинемия и пролонгация Q-T. Такие «скрытые» побочные эффекты могут приводить к серьезным последствиям. Например, метаболические нарушения являются фактором риска инсульта и инфаркта миокарда (Meyer et al., 2008, Casey et al., 2004; De Hert et al., 2006; Meyer, Stahl, 2009; Osborn et al., 2007, 2008).
Минимизация побочных эффектов
Главная задача клинициста – выбор АП, который у конкретного пациента будет эффективно контролировать симптомы и одновременно минимизировать дискомфортные или вредные побочные эффекты (Abidi, Bhaskara, 2003; Naber, Kasper, 2000). Различные АП отличаются способностью вызывать определенные побочные действия (Haddad et al., 2007; Leucht et al., 2009; Ucok et al., 2008). Желательно рассмотреть профиль побочных явлений определенного АП, а не группу, к которой принадлежит препарат. По возможности пациент должен принимать участие в выборе средств. При этом следует учитывать как наиболее частые, так и редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты.
Большинство побочных реакций зависят от дозы, поэтому необходимо применять наименьшую эффективную дозировку АП. Следует учесть анамнестические данные пациента, в том числе наличие сердечно-сосудистой патологии и эпилепсии. У некоторых групп больных можно прогнозировать определенные побочные эффекты, например у женщин репродуктивного возраста, очевидно, выше риск гиперпролактинемии, чем у женщин после менопаузы, пациенты с первым эпизодом подвержены большему риску увеличения массы тела, молодые мужчины – острой дистонии, а лица пожилого возраста – ортостатической гипотензии, пролонгации Q-T и поздней дискинезии (Haddad et al., 2004; Holt
et al., 2010; Kahn et al., 2008; Lin et al., 2004).
Оценка и мониторинг побочных эффектов
Важно подчеркнуть, что ни одна из рекомендаций не является абсолютной, они, прежде всего, отражают мнения экспертов, и клиницист при оказании помощи конкретному пациенту должен соблюдать баланс между тем, что является идеальным и тем, что является адекватным. Общий стандарт – систематический мониторинг побочных эффектов. Результаты мониторинга следует обсуждать с пациентом, и решения о необходимых действиях должны приниматься совместно. Часто в клинической практике мониторинг побочных действий проводится плохо, что даже может повлечь за собой серьезные последствия, например метаболические побочные эффекты (Barnes et al., 2007, 2008; Morrato et al., 2010).
В случае легких побочных явлений, которые вызывают незначительный дискомфорт, выбором клинициста и пациента может быть продолжение лечения без изменений и простой мониторинг ситуации. При более тяжелых и серьезных могут применяться интервенции, зависящие от вида побочного эффекта, например уменьшение дозы АП, назначение симптоматической и патогенетической терапии, изменение образа жизни или переход к альтернативному АП.
Потенциально серьезные побочные эффекты
Имеются данные о возможной взаимосвязи между АП и разнообразными потенциально серьезными побочными эффектами у взрослых пациентов с шизофренией, которые включают инсульт у лиц пожилого возраста, тромбоз вен, миокардит, особенно на фоне терапии клозапином, рак легких и молочной железы, пневмонию у пожилых пациентов, аденому предстательной железы и остеопороз (Kleijer et al., 2009; Sacchetti et al., 2010; Parker et al., 2010; Thomassen et al., 2001; Zornberg et al., 2000; Coulter et al., 2001; Bushe et al., 2009; Tran et al., 2009; Trifirо et al., 2010; Akkaya et al., 2009; Konopelska et al., 2008; Szarfman et al., 2006; Holt et al., 2010; O’Keane, 2008). В настоящее время нет сведений о других факторах, способствующих развитию этих состояний на фоне приема АП, поэтому не представляется возможным дать рекомендации в отношении мониторинга и минимизации развития этих проблем.
Рекомендации
1. Следует использовать подходы, направленные на минимизацию риска развития побочных эффектов, например, назначать минимальную эффективную дозу, применять низкие дозы у пациентов с впервые начавшимся психозом и у лиц пожилого возраста, избегать ненужной полипрагмазии, следить и пересматривать назначения (D).
2. Перед началом лечения АП необходимо предупредить пациента о наиболее частых и редких, но серьезных побочных эффектах. По возможности следует предоставить больному эту информацию в письменной форме – информационном буклете (S).
3. Следует регулярно наблюдать за побочными эффектами назначенного АП, используя систематический расспрос (в идеале – с помощью валидизированных оценочных шкал), физикальный осмотр и соответствующие лабораторные исследования. Учет побочных эффектов и ежегодный медицинский осмотр должны быть минимальным стандартом (S).
4. ЭКГ рекомендуется в следующих ситуациях:
• при синдроме пролонгации Q-T в семейном анамнезе;
• при сердечно-сосудистых заболеваниях или аритмии в анамнезе;
• пациент получает лечение: потенциально кардиотоксическим препаратом (например, пимозид, сертиндол); высокими дозами психотропного средства (например, дозы выше максимальных лицензированных); парентерально; принимает антипсихотик в сочетании с другим препаратом, который может вызвать пролонгацию Q-T или способствовать развитию аритмий (полный список таких препаратов приведен в работе Yap, Camm, 2003);
• существуют доказательства, что нарушения водно-электролитного обмена (например, гипокалиемия), заболевания ЦНС (например, внутричерепное кровоизлияние) и системные (например, патология печени) могут предрасполагать к аритмиям (более подробный перечень этих состояний представлен в работе Mackin, 2008).
5. Регулярный мониторинг ЭКГ (S) рекомендуется при:
• нарушениях ритма в исходной ЭКГ (например, пролонгация интервала Q-T (> 440?мс у мужчин и 470?мс у женщин; блокада пучка Гиса, изменения зубцов T или U, частые желудочковые экстрасистолы);
• появлении симптомов, свидетельствующих об аритмии (например, обмороки), или наличии сердечно-сосудистой патологии;
• попытке лечения высокими дозами АП или их комбинацией;
• выявлении нарушений водно-электролитного баланса.
Смертность и АП
Постоянно сообщается о том, что по сравнению с общей популяцией у пациентов с шизофренией риск смерти в два раза выше (Brown et al., 2010; McGrath et al., 2008). В некоторой мере это связано с высоким уровнем суицидов (Palmer et al., 2005; Qin, Nordentoft, 2005). Две трети таких больных (половина в общей популяции) умирают от ишемической болезни сердца (Hennekens et al., 2005). Факторы риска последней в этой популяции пациентов включают курение, низкую физическую активность, ожирение, бедность и плохое состояние здоровья (Barnes
et al., 2003; McCreadie, 2003).
Отмечалось, что среди лиц с данным заболеванием смертность от сердечно-сосудистых болезней возросла после введения АП второго поколения, несмотря на то что препараты этой группы очень неоднородны; например, клозапин значительно снижает смертность по сравнению с другими АП (Brown et al., 2010). Так, в исследовании Tiihonen et al. (2009) препарат значительно снижал частоту суицидов, и эти данные были подтверждены в ряде других испытаний (Meltzer et al., 2003; Saunders et al., 2009).
Ведение пациентов с избыточной массой тела
Немедикаментозные подходы к лечению пациентов с шизофрений и избыточной массой тела, вызванной приемом АП, представляются многообещающими (Pendlebury et al., 2007; Smith et al., 2007). Однако доказательства эффективности как немедикаментозных (индивидуальная и групповая терапия, КПТ, физические упражнения или консультации по питанию), так и фармакологических интервенций противоречивы и недостаточны для того, чтобы сформулировать рекомендации для широкого клинического использования (Alvarez-Jimеnez et al., 2008, Gorczynski, Faulkner, 2010; Baptista et al., 2008; Bushe et al., 2009; Maayan et al., 2010). Тем не менее, есть ряд доказательств, поддерживающих переход к другим АП, которые обладают меньшим влиянием на массу тела (Lin et al., 2009; Newcomer et al., 2008).
Рекомендации по лечению шизофрении у беременных и кормящих женщин
К обсуждению вопросов, связанных с репродуктивным здоровьем, следует привлекать партнера и, при необходимости, других лиц, ухаживающих за пациенткой. Все подобные обсуждения должны быть отражены в медицинской документации (S). Если есть затруднения, связанные с медикаментозным лечением, следует направить пациентку к специалисту в области перинатальной психиатрии (S). Необходимо убедиться, что женщина получает рекомендации по контрацепции у врача общей практики или в клинике планирования семьи (S).
Клиницист должен регулярно рассматривать намерения пациентки о планировании семьи и помнить, что 50% всех беременностей являются незапланированными (S). Если женщина, страдающая шизофренией, планирует забеременеть, следует тщательно рассмотреть психиатрический анамнез, ответ на лечение в прошлом и оценить риск прекращения терапии (S). Пациентку необходимо проинформировать о том, что не существует АП, безопасных для ребенка, но имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что они обладают серьезными тератогенными эффектами. Риск пороков сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АП составляет 1-1,5% (B).
Если пациентка принимает АП, способный вызывать гиперпролактинемию, следует измерять уровень пролактина в плазме крови. Этот тест лучше проводить в состоянии наименьшего стресса, через 4 часа после пробуждения и не более чем через час после еды (S). В случае повышенного уровня пролактина необходимо повторить анализ. Если он остается повышенным и клиницист не уверен в его влиянии на фертильность, пациентка должна обратиться за консультацией к эндокринологу (S).
При наличии факторов риска сахарного диабета 2-го типа следует избегать назначения оланзапина, если в анамнезе у пациентки нет указаний на то, что переход к другому АП повышает риск рецидива. Что касается клозапина, риск возможного рецидива обычно превышает обеспокоенность в связи с дисгликемическими эффектами препарата (S).
Арипипразол, сертиндол или зотепин следует назначать только тогда, когда в анамнезе пациентки есть указания на предпочтительный ответ на лечение этими препаратами. Иными словами, необходимо перейти к другому средству, влияние которого на беременность известно (S).
Депо-формы АП рекомендуется назначать в случае высокого риска рецидива (S). Также необходимо избегать полипрагмазии и использовать наименьшие эффективные дозы (S).
Женщинам, планирующим беременность и принимающим АП, рекомендуется прием фолиевой кислоты (5 мг/сут) в течение трех месяцев до и после зачатия, особенно страдающим ожирением и при недостатке фолатов в питании (C).
Клиницист должен знать, что о незапланированной беременности становится известно уже по прошествии предполагаемого периода тератогенности (C). Большинству женщин с установленным диагнозом шизофрении необходимо продолжать лечение. При выборе препарата следует руководствоваться рекомендациями, соответствующими первому эпизоду заболевания. Нельзя начинать лечение депо-формами препаратов, поскольку их дозирование не является гибким (S).
Если женщина принимает клозапин или оланзапин, рекомендуется скрининг на предмет гестационного диабета. При повышенном уровне глюкозы или гликированного гемоглобина необходимо провести тест на толерантность к глюкозе на 24-28-й неделях беременности (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008) (S). Если в антенатальный период пациентка принимала клозапин, в неонатальный следует мониторировать количество нейтрофилов (S) и отказаться от кормления грудью (D).
Если во время беременности женщина принимала АП первого поколения, необходимо наблюдать за экстрапирамидными побочными эффектами у новорожденного на протяжении нескольких дней (D). В период лактации следует избегать полипрагмазии и использовать наименьшую эффективную дозу АП (S). Перед началом терапии АП у кормящей женщины при выборе препарата клиницист должен принимать во внимание физическое здоровье ребенка (S). Необходимо рекомендовать женщине наблюдать за ребенком, быть бдительной и активной (D).
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
