Розділ:
- Клінічні дослідження

Эффективность и переносимость венлафаксина длительного высвобождения у пациентов с большим депрессивным расстройством

Депрессия является самым распространенным психическим нарушением и рассматривается как хроническое заболевание, которое существенно влияет на качество жизни, повседневное функционирование и когнитивную продуктивность пациентов. По данным социологических исследований, не менее 16% населения хотя бы раз в жизни испытывали состояния, подпадающие под диагностические критерии МКБ-10 для большого депрессивного расстройства (БДР). В работе B. Kores Plesnicar сообщается о результатах открытого мультицентрового испытания, в рамках которого лица с БДР получали венлафаксин длительного высвобождения. Статья опубликована в журнале Psychiatria Danubina (2010; Vol. 22, № 3: Р. 413-417).

Терапия депрессивных расстройств является очень сложной задачей и может вызывать затруднения. Быстрое достижение ремиссии – важный предиктор долговременного освобождения от депрессивных симптомов (Szаdоczky et al., 2004). Пациенты, страдающие депрессией, сообщают о высокой частоте неадекватного лечения. По данным национального репрезентативного исследования, проведенного в США, лишь 21,7% респондентов с БДР отметили, что получали адекватную терапию (Lopez-Ibor et al., 2008). Почти у половины больных, которым назначают адекватные дозы антидепрессивных средств, наблюдают терапевтический ответ, но не полную ремиссию (Judd et al., 2000). Около 15% всех лиц с депрессией не отвечают на лечение первым антидепрессантом, примерно у 25% терапевтический ответ неполный, либо сохраняются резидуальные симптомы (Vanoli et al., 2008; Thompson & Thompson, 1989). Пациенты, достигшие полной ремиссии, имеют меньшую вероятность развития рецидивов и характеризуются лучшим психосоциальным и профессиональным функционированием по сравнению с теми, кто не добился полного освобождения от депрессивных симптомов или испытывал рецидивы (Thase et al., 2001). Наличие резидуальной симптоматики после достижения ремиссии является ранним предиктором рецидива и в большей мере связано с таковым, чем количество депрессивных эпизодов в прошлом (Judd et al., 1998). В клинической практике самыми частыми причинами неэффективности лечения являются несоблюдение назначенной схемы терапии, неадекватное дозирование антидепрессантов и недостаточная продолжительность лечения, сопутствующие соматические заболевания, лекарственные взаимодействия, злоупотребление психоактивными веществами, неблагоприятная и нестабильная обстановка дома или на работе, биологическая гетерогенность депрессии.

В соответствии с данными американского национального исследования коморбидности, 58% лиц с БДР имеют сопутствующее тревожное нарушение, а у 67% пациентов с генерализованным тревожным расстройством в анамнезе наблюдалась монополярная депрессия (Kessler et al., 1996). При сочетании депрессивных и тревожных симптомов отмечают большую их тяжесть, более выраженное ухудшение функционирования, хроническое течение заболевания, худшие результаты лечения и более высокую частоту суицидов (Silverstone & Salinas, 2001).

Пациенты с подавленным настроением часто предъявляют соматические жалобы или отмечают симптомы, не объяснимые с медицинской точки зрения, особенно болевые ощущения (Begrе et al., 2008). Боль и депрессия сочетаются в 50-100% случаев (Bair et al., 2003; Ruoff, 1996; Kroenke et al., 2006). С другой стороны, лица с хронической болью в 2-3 раза чаще страдают подавленным настроением (Bair et al., 2003). Хронические болевые синдромы, например головные боли, боли в спине, суставах и других частях тела, часто сопряжены с депрессией и тревожными расстройствами (Gureje, 2007).

Венлафаксин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, который применяют для лечения депрессии, тревожных нарушений и постинсультной депрессии (Schmitt et al., 2009; Kucukaliс et al., 2007). Также сообщали об эффективности препарата у пациентов с резистентной депрессией (Bauer et al., 2009). Существуют данные о том, что венлафаксин эффективен в лечении различных хронических болевых синдромов, таких как нейропатическая боль, фибромиалгии, хроническая боль в спине, при профилактике мигрени, головных болей напряжения (Sindrup et al., 2005; Songer & Schulte, 1996; Sayar et al., 2003; Ozyalcin et al., 2005; Zissis et al., 2007). Соматические проявления могут быть причиной неправильной диагностики и неадекватного лечения пациентов с аффективными расстройствами. Поэтому терапия боли является важной составляющей лечения депрессии.

Целью описанного в статье исследования было изучение эффективности и переносимости венлафаксина длительного высвобождения (XR) у пациентов, страдающих БДР.

Материалы и методы исследования

Основной целью натуралистического многоцентрового открытого клинического испытания длительностью 8 недель была оценка эффективности и безопасности венлафаксина XR при лечении пациентов с БДР (DSM-IV). Исследование проводили специалисты, которые ранее имели дело со шкалой Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAM-D-17), в 11 психиатрических центрах. Оно было одобрено этическим комитетом Словении. Перед началом исследования все пациенты дали письменное информированное согласие на участие.

В наблюдение были включены стационарные и амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет, которые страдали депрессией и имели оценку по HAM-D-17 ? 14 баллов. Не вошли в исследование больные с аллергией к венлафаксину XR или его компонентам, те, кто получал ингибиторы моноаминоксидазы на протяжении 14 дней до начала наблюдения, и женщины детородного возраста, не применявшие контрацептивы. Учитывали все предостережения, описанные в инструкции к препарату венлафаксин XR.

Доза венлафаксина XR в начале исследования (первый визит) составила 75 мг/сут; при последующих визитах пациентам назначали гибкие дозы (до 375 мг/сут), в зависимости от решения врача. Катамнестические визиты проводили на 2, 4 и 8-й неделях.

Методы оценки эффективности включали HAM-D-17, шкалу общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) и тяжести заболевания (CGI-S). Терапевтический ответ определяли как снижение общей оценки по шкале HAM-D-17 на 50% по сравнению с исходным уровнем или как показатель в 1 (очень значительное улучшение) или 2 балла (значительное улучшение) по шкале CGI-I. Ремиссию устанавливали у пациентов с ? 7 баллов по шкале HAM-D-17 (Frank et al., 1991).

Для оценки болевых соматических симптомов использовали шкалу депрессивных и соматических симптомов (DSSS) (Hung et al., 2006).

Методы, посредством которых определяли переносимость и безопасность терапии, включали регистрацию и оценку побочных эффектов, влияние лечения на такие соматические показатели, как масса тела, систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС).

Результаты исследования и их обсуждение

В исследовании принял участие 161 пациент, но в статистический анализ были включены данные только 148 из них. Средний возраст больных был 49,7 ± 25 лет. Мужчины составили 27% исследуемой группы. У 67 па- циентов (41,6%) депрессивный эпизод был первым. Социодемографические и клинические данные больных представлены в таблице 1.

К началу исследования 102 пациента (63,4%) параллельно принимали различные препараты. Наиболее часто используемые психотропные средства включали альпразолам (16,1%), бромазепам (8,1%) и золпидем (6,2%), а также омепразол (3,1%), эналаприл (1,9%) и диклофенак (1,9%). К окончанию исследования только 9,7% больных принимали различные сопутствующие лекарственные средства.

Спустя 8 недель лечения начальная доза венлафаксина XR значительно возросла от 75 мг/сут до средней дневной 172 ± 71 мг (p < 0,0001).

Средняя оценка по HAM-D в начале исследования составила 23,7 ± 6 баллов, а по CGI-S – 4,8 ± 0,8 балла. После терапии венлафаксином XR (к 8-й неделе) отмечали статистически значимое снижение показателей по HAM-D до 8,5 ± 5,3 балла (p < 0,0001). Согласно данным, полученным по шкалам CGI-S и CGI-I (p < 0,0001), состояние пациентов значимо улучшилось в процессе исследования.

После 8 недель лечения венлафаксином XR терапевтический ответ, определяемый как снижение среднего значения по шкале HAM-D хотя бы на 50% по сравнению с исходным, составил 93%, а уровень достижения ремиссии (доля пациентов с оценкой по шкале HAM-D ? 7 баллов) – 45%.

В начале исследования, согласно оценкам по шкале CGI-S, у 93 участников (62,85%) отмечали наличие серьезной (тяжелой) патологии. К окончанию наблюдения 78 пациентов (52,7%) оценивали в 2 или 1 балл по CGI-S (отсутствие болезни или ее легкая выраженность) и только у 1,4% выявлено серьезное/тяжелое заболевание; в 81,1% случаев улучшение по шкале CGI определяли как значительное или очень значительное.

После 8 недель терапии венлафаксином XR отмечали общее статистически значимое улучшение по шкале DSSS (33,6 ± 9,3 против 12,4 ± 8,0) (p < 0,0001). Кроме того, улучшение по отдельным пунктам, таким как головные боли (1,1 ± 0,9 против 0,45 ± 0,6; p < 0,0001), боли в спине (1,25 ± 0,9 против 0,5 ± 0,7; p < 0,0001), боль в груди (1,5 ± 0,8 против 0,44 ± 0,63; p < 0,0001), мышечная слабость (1,13 ± 0,8 против 0,35 ± 0,6; p < 0,0001), усталость или утрата энергичности (2,24 ± 0,76 против 0,93 ± 0,76; p < 0,0001), было статистически значимым (табл. 2).

Всего 148 пациентов (91,2%) завершили исследование. Причинами преждевременного прекращения были побочные явления – у 7 пациентов (4,7%), недостаточная эффективность – у 3 (2%), несоблюдение режима приема препаратов – у 2 (1,4%), неудовлетворительная эффективность – у 1 (0,7%). Наиболее частые легкие/умеренные побочные реакции включали тошноту (10%), головокружение (5,4%), тревогу (2,7%) и потливость (1,4%).

После 8 недель лечения не отмечали изменения веса (p = 0,237) или индекса массы тела (p = 0,281). В течение исследования наблюдали статистически значимое снижение САД (p < 0,0001) и ДАД (p < 0,0001), однако ЧСС не возрастала (p = 0,840) (табл. 3).

Данное исследование было первым, проведенным в Словении, в котором изучали эффективность и безопасность венлафаксина XR у пациентов с БДР. После восьми недель лечения терапевтический ответ по шкале HAM-D-17 для венлафаксина составил 93%, а уровень достижения ремиссии – 45%. Mehtonen et al. (2000) определяли ремиссию как оценку по 21-пунктовой шкале HAM-D < 10 баллов. Они сообщали об уровне ремиссии в 68% для венлафаксина и 45% для сертралина, терапевтического ответа – 83 и 68% соответственно.

В исследовании Mehtonen et al. пациенты принимали венлафаксин ежедневно по 75-150 мг, что сравнимо со средней дневной дозой в обсуждаемом в статье испытании (172 ± 71 мг). В другом двойном слепом сравнении венлафаксина XR и сертралина при БДР уровень терапевтического ответа для венлафаксина составил 65%, для сертралина – 55%, а достижения ремиссии – 49 и 38% соответственно (Shelton et al., 2006). Einarson et al. (1999) сообщили о терапевтическом ответе в 74% для венлафаксина XR и 61% для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Thase et al. (2003) провели совокупный метаанализ 8 клинических испытаний, в которых сравнивали венлафаксин XR с СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин). Так, уровень достижения ремиссии был значимо выше для венлафаксина XR (45% против 35%). К окончанию наблюдения данный показатель имеет более важное клиническое значение, поскольку у пациентов с терапевтическим ответом могут оставаться резидуальные симптомы (Smith et al., 2001). В исследовании, представленном в статье, после 8 недель лечения у 52,7% больных тяжесть заболевания по шкале CGI-S оценили как «отсутствие заболевания/легкое заболевание» и улучшение по шкале CGI-I у 81,1% как «очень значительное/значительное». Это сравнимо с уровнем терапевтического ответа в другом испытании (Lopez-Ibor et al., 2008).

К окончанию исследования также отмечали значимый регресс болезненных соматических симптомов, которые определяли с помощью шкалы DSSS. Это важно, поскольку боль препятствует достижению ремиссии и выздоровлению лиц с депрессией (Geerlings et al., 2002). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафаксин и дулоксетин) эффективны в терапии аффективных расстройств и болезненных соматических симптомов при этих состояниях (Wise et al., 2007; Jann & Slade, 2007). Кроме того, венлафаксин XR уменьшает боль у пациентов пожилого возраста с депрессией (Lopez-Ibor et al., 2008). При лечении венлафаксином на степень снижения болевых ощущений также может влиять страна проживания (эффект терапии более выражен у жителей Центральной Европы, чем у пациентов из стран Западной и Южной Европы) (Begrе et al., 2009).

Венлафаксин XR представляется безопасным антидепрессантом. По данным метаанализа 34 рандомизированных двойных слепых испытаний, общий уровень прекращения лечения по любой причине составил 28% для венлафаксина и 27% для СИОЗС по сравнению с показателем в 8,1% в обсуждаемом в статье исследовании (Nemeroff et al., 2008). Прекращение терапии в связи с побочными эффектами отмечали в 4,7% случаев, что сопоставимо с данными, полученными в других испытаниях (Bielski et al., 2004; Rudolph et al., 1999; Nemeroff et al., 2008). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, головокружение и головные боли; их частота соответствовала приведенным в инструкции о препарате и других клинических испытаниях (Nemeroff et al., 2008; Mehtonen et al., 2000; Smith et al., 2002). Все побочные эффекты по своей тяжести были легкими или умеренными. К окончанию исследования САД и ДАД значимо снижалось, тогда как в других наблюдениях сообщали об отсутствии влияния венлафаксина XR на сердечно-сосудистые параметры (Mehtonen et al., 2000; Sheehan et al., 2009).

Выводы

Данные представленного исследования свидетельствуют о том, что венлафаксин XR является эффективным и безопасным вариантом терапии для пациентов, страдающих БДР. Препарат обладает дополнительным эффектом, который выражается в снижении проявления болезненных соматических симптомов.

Подготовил Станислав Костюченко