Розділи:
Лекція
Афобазол в лечении стрессовых и тревожных расстройств
Тревога является одной из наиболее распространенных адаптационных реакций организма на ситуации угрозы, неопределенности или изменения жизненного стереотипа. В настоящее время тревогу рассматривают в структуре неспецифического стрессового синдрома, развивающегося в ответ на значимые психотравмирующие события или же в структуре стабильных невротических (собственно тревожных, соматоформных, диссоциативных) синдромов. При этом патологический характер тревоги определяется как при наличии особой выраженности ее психических и соматических проявлений, так и при ее фиксации с хронификацией расстройств. В аффективном плане тревога представляет собой вариант депрессивного аффекта, характеризующийся идеаторным, моторным возбуждением и вегетативно-соматическими симптомами (преимущественно в виде вегетативно-сосудистой лабильности). Кроме того, тревога родственна и тесно связана с другими депрессивными аффектами. Эта связь проявляется в разнородной группе затяжных стрессовых (расстройства адаптации и посттравматическое стрессовое расстройство [ПТСР]) и невротических расстройств, что определяет отнесенность этой группы к тревожному диапазону депрессивного спектра.
По данным популяционных исследований, большинство здоровых людей (60,7% мужчин и 51,2% женщин) в тот или иной период жизни переживают серьезную психическую травму, сопровождающуюся выраженным страхом, отчаянием или беспомощностью. В среднем в 1/4 части случаев психическая травма фиксируется, переходя в хроническое стрессовое (ПТСР), тревожное (генерализованное тревожное расстройство [ГТР]) или тревожно-депрессивное расстройства. Хронические психотравмирующие факторы меньшей интенсивности чаще провоцируют расстройства адаптации с преимущественно тревожной и тревожно-депрессивной симптоматикой. К тревожным расстройствам с выраженными соматическими и астеническими проявлениями относят крайне распространенные, однако, малодифференцированные расстройства - соматоформную вегетативную дисфункцию и неврастению. В целом группа тревожных расстройств характеризуется определенной всеобщностью, поскольку в их развитии внешние психотравмирующие факторы имеют значительно больший вес, чем специфическое генетическое предрасположение. Такие особенности тревоги, как реактивность в ответ на внешние факторы, стабильная нестабильность проявлений и динамики, неспецифичность для какой-либо нозологии, а также всеобщий характер, определяют чрезвычайную распространенность различных вариантов тревожных расстройств в популяции, что требует разработки новых эффективных и безопасных терапевтических подходов [1].
В последние годы в фармакотерапии тревожных расстройств наметилась определенная ниша, заполняемая широким и порой неконтролируемым применением бензодиазепиновых транквилизаторов и препаратов, содержащих барбитураты (корвалол, валокордин и др.). Несомненно, что препараты этих групп обладают быстрым положительным эффектом при тревоге различной интенсивности, вызывая снижение уровня тревожных переживаний, чувства напряжения и наиболее быстро действуют на вегетативно-соматические симптомы. Однако очевидно, что бензодиазепиновые транквилизаторы противопоказаны для длительного применения, особенно в пожилом возрасте, поскольку вызывают миорелаксацию, когнитивные нарушения, прежде всего расстройство концентрации внимания и снижение краткосрочной памяти, могут способствовать развитию депрессии. При продолжительном и порой неконтролируемом приеме бензодиазепинов и барбитуратов, иногда уже в течение месяца, формируется психическая и физическая зависимость, требующая постоянного повышения дозы препарата для купирования тревоги, а также приводящая к синдрому отмены - повышенной эмоциональной и вегетативной лабильности с резким усугублением тревоги при прекращении лечения. Кроме того, выраженный общий седативный эффект бензодиазепинов, проявляющийся в нарушении координации движений, ортостатической гипотензии, а также их негативное влияние на концентрацию внимания ведут к росту травматизма.
Особая распространенность тревожных расстройств, приводящих к существенному снижению качества жизни и выраженной социально-психологической дезадаптации, а также отсутствие безопасных анксиолитиков для длительной терапии тревоги объясняют чрезвычайную актуальность разработки и широкого внедрения во врачебную практику новых препаратов.
Препарат афобазол разработан в НИИ фармакологии РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта. Исследования направлены на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепиных транквилизаторов. По химической структуре афобазол относят к производным меркаптобензимидазола. Его действие препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторах, что снижает доступность соответствующего лиганда. Афобазол относят к "короткоживущим" препаратам, поскольку его период полувыведения составляет лишь 0,82 ± 0,54 часа, время достижения максимальной концентрации - 0,85 ± 0,13 часа, а время сохранения в организме - 1,6 ± 0,86 часа. Препарат обладает активирующим действием, а его седативный эффект проявляется в дозах, в 40-50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. По данным экспериментальных исследований, препарат проявляет анксиолитическое действие с умеренным стимулирующим компонентом, не сопровождающееся миорелаксацией и негативным влиянием на показатели памяти. Кроме того, афобазол не обладает токсическими эффектами, что определяет его безопасность при передозировке.
Результаты предшествующих рандомизированных сравнительных с диазепамом клинических исследований эффективности и переносимости афобазола в качестве анксиолитического средства у лиц с ГТР и расстройствами адаптации, проведенных в Московском НИИ психиатрии Росздрава, Научном центре психического здоровья РАМН, Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте имени В.М. Бехтерева, НИИ фармакологии имени В.В. Закусова и Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии имени В.П. Сербского, показали, что афобазол является эффективным анксиолитиком и по оказываемому действию не отличается от диазепама. Вместе с тем афобазол в отличие от диазепама характеризуется высокой переносимостью, отсутствием миорелаксирующего действия, отрицательного эффекта на когнитивные функции, а также "синдрома отмены" при прекращении лечения [2-4]. Эти положительные результаты определили необходимость дальнейшего исследования особенностей афобазола при лечении расстройств, относимых к тревожному диапазону депрессивного спектра.
Целью научной программы являлось изучение эффективности и переносимости афобазола при лечении тревожных расстройств в психиатрической практике. В число задач исследования входило ознакомление психиатров 7 регионов России с возможностями клинического использования нового анксиолитика афобазола.
В соответствии с протоколом проводили открытое натуралистическое (не предусматривающее какого-либо видоизменения способов применения препарата) исследование в психиатрической практике.
В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с невротическими, тревожными и стрессовыми расстройствами в соответствии с критериями МКБ-10. Критериями исключения являлись диагнозы: шизофрения, рекуррентное депрессивное расстройство, эпилепсия, паническое расстройство с частыми приступами, выраженные обсессивно-компульсивные и ипохондрические расстройства, наличие соматических заболеваний в острых стадиях.
Афобазол (5 или 10 мг) назначали три раза в день - утром, днем и вечером, после еды. Начальную суточную дозу выбирал лечащий врач в зависимости от тяжести психических расстройств (тревожного регистра) - 15 или 30 мг. Продолжительность терапии составила 6 недель. Проводили монотерапию афобазолом, однако в случае выраженных нарушений сна назначали гипнотики короткого действия - золпидем или зопиклон.
Для подтверждения эффективности препарата в рамках программы БАЗИС использованы следующие методы: шкала тревоги Гамильтона (HAM-A), шкала общего клинического впечатления (CGI), субъективная шкала самочувствия, карта регистрации нежелательных и побочных эффектов лечения. Психическое состояние больных оценивали до начала лечения, через 7, 13, 28 и 42 дня терапии афобазолом. Таким образом, в обработку результатов исследования были включены 5 визитов. На каждого пациента заполнялись индивидуальная карта врача-исследователя и индивидуальная карта больного (табл. 1).
 |
В исследовании участвовало 7 исследовательских центров психиатрических клиник Новосибирска, Саратова, Астрахани, Волгограда, Кирова, Омска и Нижнего Новгорода. Первоначально в исследование включены 210 пациентов. Для окончательной обработки из общего числа были отобраны 194 карты, соответствовавшие критериям включения, протоколу и методам исследования. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0.
В соответствии с протоколом обследованы 194 пациента, из них 149 женщин и 45 мужчин, в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст - 41,1 ± 11,7 года). Преобладание женщин (более чем в три раза) отражало большую распространенность тревожных расстройств среди женщин, а также их более частую обращаемость за медицинской помощью в связи с невротическими заболеваниями при сравнении с мужчинами. Длительность расстройств составляла от 1 месяца до 2 лет. До начала исследования в терапию тревожных расстройств были включены лекарства различных фармакологических групп. Чаще всего в качестве предшествующей терапии использованы
барбитуратсодержащие препараты (валокордин, корвалол), бензодиазепиновые транквилизаторы (феназепам, грандаксин, диазепам), а также антидепрессанты (амитриптилин, тианептин и др.).
Невротические, стрессовые и тревожные расстройства квалифицированы в соответствии с МКБ-10. Распределение пациентов по диагностическим категориям представлено в табл. 2.
 |
Наиболее многочисленные диагностические группы - ГТР (16,5%), тревожно-депрессивное расстройство (20%), расстройство адаптации (21,6%) и неврастения (19,6%) - составили 78% от всех включенных в данное исследование пациентов. Более чем в 1/3 случаев диагностированы выраженные и затяжные тревожные расстройства - ГТР и тревожно-депрессивное. Расстройства из группы стрессовых, преимущественно расстройства адаптации, также были выявлены достаточно часто (24%).
Динамику выраженности тревоги определяли с HAM-A. До начала лечения афобазолом средняя выраженность тревоги (24,9), а также ее психического компонента (14,4) соответствовала умеренной тяжести тревожных расстройств, что отражает включение преимущественно стертых, субаффективных расстройств. Несколько меньшая выраженность соматического компонента (10,4) косвенно свидетельствовала о некоторой специфике психиатрического контингента обследованных больных с преимущественно аффективными и идеаторными проявлениями тревоги. Анализ динамики выявил наличие устойчивого и гармоничного уменьшения выраженности тревоги в течение всего 6-недельного курса терапии. В течение 1-й недели отмечено значительное (на 22%) снижение выраженности тревоги как за счет психического, так и соматического компонентов - 20 и 23% соответственно (рис. 1).
Уменьшение выраженности тревожной симптоматики на 50% отмечено на 3-й неделе лечения. При этом при изначально большей выраженности психического компонента выявлено гармоничное совпадение его положительной динамики с динамикой выраженности соматических проявлений. В целом при окончании курса лечения на 6-й неделе положительная динамика составила 73%.
Значительно большие обращаемость и выявляемость тревожных расстройств среди женщин, чем среди мужчин, предполагали возможные половые различия как в изначальной выраженности расстройств, так и в терапевтической динамике. Однако результаты данного исследования показали отсутствие статистически значимых различий как изначальной выраженности тревоги, так и терапевтической эффективности афобазола в зависимости от пола больных (рис. 2).
 |
Исследование возрастных особенностей тревожных расстройств и их терапевтической динамики в двух возрастных группах молодого (19-41 год) и более старшего возраста (42--66 лет) не выявило статистически значимых различий. Афобазол проявил высокую эффективность вне зависимости от возраста пациентов. Не выявлено также различий в динамике психического и соматического компонентов тревоги в молодом и более старшем возрасте (рис. 3).
Изучение динамики суммарной выраженности тревоги в течение курса лечения показало постепенное увеличение числа больных с минимальными значениями по шкале Гамильтона. Эта положительная динамика наметилась на 1-й и стала очевидной на 2-й неделе лечения (рис. 4).
Анализ результатов шкалы общего клинического впечатления включал определение динамики средних показателей выраженности заболевания и общего улучшения состояния. Если до начала терапии афобазолом в среднем выявляли умеренную тяжесть психических состояний (3,8 балла), то после окончания курса выраженность уменьшалась до пограничного и нормального уровня (от 1 до 2, в среднем 1,7 балла). Эти результаты указывают на существенное уменьшение выраженности расстройств при лечении афобазолом. Динамика общего улучшения состояния также указывает на наличие гармоничной и постепенной редукции расстройств. На 1-й неделе лечения эту динамику оценивали преимущественно как небольшое улучшение, однако в последующие периоды (на 2, 4 и 6-й неделях) - как преимущественно большое и очень большое улучшение. Следует отметить, что именно на 2-й неделе терапии достаточно часто повышалась терапевтическая доза афобазола до 30-60 мг/сут (рис. 5).
Результаты изучения динамики субъективных показателей самочувствия явились убедительным подтверждением высокой эффективности афобазола. Значительные положительные изменения были зарегистрированы на 1-й неделе лечения, а на 2-й получили дальнейшее развитие. Отмечено постепенное увеличение числа пациентов с минимальными значениями шкалы оценки самочувствия, которое достигло максимума на 6-й неделе лечения. Также постепенно уменьшилось число пациентов с максимальными значениями шкалы (рис. 6).
 |
Предшествующие исследования афобазола указывают на незначительную частоту и выраженность нежелательных и побочных эффектов, которые не приводили к нарушению комплайентности или отмене препарата.
В таблице 3 отражена динамика доли нежелательных и побочных эффектов, выявленных в данном исследовании.
 |
Анализ частоты встречаемости нежелательных и побочных эффектов лечения показал их наиболее частую представленность в начале, в течение 1-й недели лечения. На 2-й неделе терапии отмечено значительное, более чем в два раза, снижение доли побочных эффектов. На 4-й неделе снижение продолжилось и достигло минимальных значений.
Наиболее часто встречающимся нежелательным эффектом, который трудно объяснить побочными действиями препарата, являлось обострение соматического заболевания, наблюдаемое на 1-й неделе лечения. В этот же начальный период терапии наблюдали сонливость и легкое миорелаксирующее действие. Примерно с такой же частотой, в целом в 12%, в течение 1-й недели выявлены стимулирующие эффекты, включая усиление тревоги, нарушения сна, раздражительность, головную боль и повышение артериального давления.
При окончании курса на 6-й неделе лечения при общей незначительной частоте встречаемости стимулирующее действие доминировало над седативным (7 против 3,5%). Следует отметить в целом незначительную выраженность нежелательных явлений, выявляемых в процессе лечения афобазолом, уменьшающуюся при продолжении лечения.
Результаты многоцентрового исследования афобазола указывают на высокую эффективность препарата при лечении невротических (стрессовых и тревожных) расстройств. Анксиолитическое и умеренное стимулирующее действие афобазола проявляется на 1-й и достигает своего максимума на 3-й неделе лечения. В большинстве случаев наблюдается гармоничное действие препарата как на психические, так и на соматические компоненты тревоги. Кроме того, результаты показывают, что эффективность афобазола не зависит от пола и возраста больных. Афобазол проявляет незначительные по частоте и выраженности нежелательные эффекты, уменьшающиеся при продолжении курса лечения и не требующие отмены. Таким образом, несомненно, что новый анксиолитический препарат афобазол займет свое место в терапии широкого круга стрессовых и тревожных расстройств, выявляемых в психиатрической практике.
Авторы выражают благодарность коллективам-участникам многоцентрового исследования по программе БАЗИС, представившим первичные данные для этой работы.
Психиатрия и психофармакотерапия. - Т. 9, № 4. - С. 16-20.
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
