Розділ:
- Лекція

Анальгетическое направление при лечении нейромышечной патологии

Луис Мигель Торрес Моррера, Франсиско Арагон Посе, Общество по борьбе с болью, Клинический университет Пуэрта дель Мар, Кадис, Испания

Нейромышечная патология подразумевает нарушения работы мышц, нервов или и того, и другого. Также для этого заболевания характерны различные проявления боли, от ноцицептивной до нейропатической, иногда она бывает смешанного характера. Наиболее часто встречаемые виды данной патологии – невралгии, люмбоишалгии, моно- и полирадикулопатии, невриты, полинейропатии и миофасциальные синдромы.

Болью, которая имеет нейропатический характер, страдают 2% населения Испании. В США на борьбу с этим заболеванием было выделено 170 млн долларов.

Несмотря на то, что полностью вылечить нейромышечные заболевания сложно, для лечения болевых проявлений в последнее время применяли различные терапевтические подходы. Врачи, которые ведут пациентов с нейромышечной патологией, должны изучить все возможные методы лечения, применять разные способы обезболивания и информировать больных о предстоящей терапии, что должно звучать реалистично, но обнадеживающе. Напомним, что такие пациенты проходят лечение у многих врачей, они часто очень разочарованы и находятся в состоянии глубокой депрессии.

Однако не стоит забывать, что при правильном лечении большинство больных, которые страдают нейромышечной болью, ощущают значительное уменьшение боли и улучшение жизнедеятельности, даже если боль полностью не исчезла и заболевание не излечено до конца.

Патофизиология нейромышечной боли

Патофизиологические процессы, вызывающие боль при нейромышечных заболеваниях, разнообразны и, возможно, нет единого механизма, который полностью отвечает за определенное расстройство; каждая патология возникает по причине воздействия разных механизмов, которые действуют в совокупности и могут усиливать друг друга. Поэтому при лечении каждого пациента необходимо помнить, что заболевание могли вызвать разные механизмы, которые действуют одновременно. Так, пациенты с диабетической полинейропатией могут испытывать подобного рода боль, как и таковые с посттравматической нейропатией. Это может быть причиной того, что у одних больных реакция на конкретный препарат лучше, чем у других.

Как только боль становится хронической, все уровни нервной системы, как периферической, центральной, так и автономной, начинают создавать и сохранять боль. Кроме того, у некоторых пациентов, страдающих нейромышечной болью, особенно у таковых с мононейропатиями, возникают вторичная миофасциальная боль и фибромиалгия, которые могут стать причиной боли в структурах, расположенных на удалении от первичного источника боли, главным образом в мышечной ткани.

Воспаление как причину этой боли изучали на животных. У подопытных животных были обнаружены гипералгезия и аллодиния, как тепловая, так и механическая. Доказано, что после исчезновения воспаления реакция нормализовалась. В биоптатах воспаленных нервов в момент наиболее сильной боли наблюдали отек пораженной области и эндоневральную инфильтрацию нервной ткани лимфоцитами. Эти и другие исследования указывают на то, что воспаление нервов может быть одной из главных причин нейромышечной боли.

Другой важный механизм возникновения нейромышечной боли – эктопические импульсы, передаваемые от аксонов к пораженным участкам, которые являются источниками боли. Это связано с увеличением нейрональной возбудимости и синаптической передачи в задних рогах спинного мозга. Считается, что каналы натрия проходят в этой зоне и являются источником возникновения эктопических импульсов.

Существуют доказательства того, что анормальные разряды пораженных нервов являются основной причиной возникновения парестезий, дизестезий и хронической нейропатической боли. Способность нейронов сохранять повторяющиеся разряды зависит от клеточной мембраны; эта способность увеличивается после поражения нервной системы. Из-за ее поражения увеличивается соотношение между нейронами и способностью к возбуждению на нижних уровнях и, следовательно, к образованию эктопических разрядов. Последние уменьшаются при введении лидокаина, что подтверждает роль натриевых каналов в данном процессе. Это значит, что существуют генетические связи, из-за которых пациенты по-разному реагируют на один тип нарушения нервной системы.

Диагностика нейромышечной боли

Диагностику нейромышечной боли осуществляют посредством сбора анамнеза и правильного физикального исследования. Обычно для этого не требуются дополнительные исследования, хотя иногда могут быть полезны электромиография и методы нейровизуализации. При описании боли пациенты используют такие определения, как «сжимающая», «давящая», «глубокая», «спазматическая», «режущая» и т. д.

Существует шкала оценки нейромышечной боли (EDN), которая включает 10 дескрипторов боли: сильная, острая, жгучая, ноющая, чувство холода, ощутимая, покалывающая, неприятная, глубокая и поверхностная. Этот тест не сложен в применении, он позволяет осуществить более точную оценку степени боли; с помощью него также определяют эффективность лечения. Кроме того, важно оценить силу боли по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале, на которой пациент отмечает уровень боли, учитывая, что 0 – «отсутствие боли», а 10 – «максимальная степень боли».

При физикальном обследовании есть два показателя критической ситуации – аллодиния и гипералгезия. Аллодиния – это боль вследствие раздражений, обычно ее не вызывающих. Ее выявляют, постукивая по ноге пальцем или другим инструментом. Гипералгезия – это боль, вызываемая стимулом, обычно болевым; ее определяют с помощью нажатия иголкой. Обычно пациенты в связи с заболеванием не ощущают нажатия, но после нескольких повторных ощущения становятся очень болезненными из-за суммации. Если боль сохраняется в течение нескольких минут после прекращения нажатий, это свидетельствует о замедленной болевой реакции. Такие признаки, как наличие явных дескрипторов согласно опроснику боли Мак-Гилла или EDN, явление суммации и замедленная болевая реакция характерны для лиц, страдающих нейромышечной болью. Однако у некоторых больных нет аллодинии и гипералгезии, поэтому не стоит ожидать, что эти симптомы присутствуют у всех лиц с нейромышечной болью.

Фармакологическое лечение нейромышечной боли

Каждая описанная выше патология имеет свой метод лечения. Однако в целом можно утверждать, что причины всех этих болевых синдромов – эктопические разряды и воспаление нервов; большинство открытий в области терапии связаны именно с этими нарушениями. Эктопические разряды подавляют с помощью антагонистов натриевых каналов (лидокаин, миксилетин), антиконвульсантов (габапентин, окскарбазепин, топирамат, ламотриджин, прегабалин, фенитоин и др.), нейромодуляторов, таких как опиоиды, чисто анальгетических средств и препаратов, восстанавливающих поврежденные нервы, а именно нуклеотидов, содержащих цитидина и уридина фосфат (нуклео ЦМФ форте). Также при лечении применяются трициклические антидепрессанты, антагонисты серотонина и комплекс витаминов группы В. Менее эффективны, однако также используются антагонисты рецепторов NMDA, такие как кетамин, декстрометорфан и метадон.

Большинство этих препаратов относятся к анальгетическим адъювантам, и только нуклео ЦМФ форте можно считать средством, восстанавливающим поврежденные нервные структуры.

Препараты, восстанавливающие нервные структуры

Нуклео ЦМФ форте – препарат компании Ferrer Internacional, выпускается в форме капсул и ампул для инъекций. В состав данного средства входит соединение цитидина монофосфата (ЦМФ динатриевая соль), уридина дифосфата (УДФ динатриевая соль), уридина трифосфата (УТФ тринатриевая соль) и уридина монофосфата (УМФ динатриевая соль) 2-1. Назначают нуклео ЦМФ форте для лечения невралгий (люмбаго, ишиас) и невритов (герпес зостер, лицевой паралич, полиневрит, гемипарез и т. д.). В принципе у препарата нет противопоказаний.

Определить механизм действия этого соединения в плане анальгетического эффекта непросто по причине разных механизмов. Усложняет это еще и тот факт, что во многих метаболических процессах ЦМФ и УТФ взаимодействуют между собой.

Среди возможных механизмов обезболивающего действия основными являются две линии. Первая была предложена более 20 лет назад и основана на роли различных компонентов этого препарата в восстановлении регенеративных и метаболических процессов нервных волокон, пораженных вследствие дегенеративных и метаболических заболеваний. С годами это действие оптимизировалось и специфицировалось. Недавно было предложено прямое анальгетическое действие, осуществляемое посредством пуринергических рецепторов, которые принимают участие в восприятии и осуществлении ноцицептивной нейропередачи.

Нуклео ЦМФ форте и нейрональный метаболизм

Что касается первого из предложенных механизмов, описано, что длительное лечение комбинацией УМФ/ЦМФ облегчает и ускоряет регенеративные процессы аксонов нервных клеток и их миелиновых оболочек (шванновские клетки). Это действие осуществляется в афферентных волокнах типа II. Путем морфометрических исследований было обнаружено, что длительное лечение крыс с повреждением седалищного нерва с помощью УМФ/ЦМФ (более 60 дней) привело к увеличению диаметра нервных волокон, слоя миелина и диаметра аксона, а также общей плотности нервных волокон. При введении УМФ и ЦМФ по отдельности такой эффект не наблюдался, следовательно, оба нуклеотида дополняют друг друга в механизме действия.

Для того чтобы объяснить это действие, необходимо вспомнить, что регенеративные процессы в нервах сопровождаются многочисленными структурными, метаболическими и функциональными обменными процессами как в аксонах нервных волокнах, так и в ядрах нейронов и их миелиновых оболочках. В таких случаях было отмечено, что применение веществ, таких как ганглиозид, который также вырабатывается в большом количестве в нервных клетках, адренокортикотропных гормонов, фактора роста нервов и АмрС, помогает активировать внутринейрональные процессы транскрипции и трансляции, которые приводят к регенерации периферических нервных волокон. Что касается ганглиозидов и внутринейрональных механизмов транскрипции и трансляции, УМФ и ЦМФ выполняют важную роль, с одной стороны, потому что состоят из ДНК и РНК, которые являются главными во внутринейрональных процессах транскрипции и трансляции, с другой, поскольку принимают участие в процессах биосинтеза фосфолипидов и гликолипидов. Последние необходимы для формирования и созревания аксонов и миелина.

В этом отношении было также доказано существенное повышение захвата предшественников нуклеотидов в поврежденных нервных фибрах, то есть увеличение пула внутринейрональных нуклеотидов и объединение их с РНК. Эти нуклеотиды также могут принимать участие в синтезе нуклеиновых кислот и других составляющих нейронального энергетического метаболизма.

Данные процессы, кроме того что подтверждают существование различных связей между этими компонентами, позволяют объяснить положительный эффект ЦМФ при диабетической нейропатии.

По этому поводу есть доказательства, что избыток глюкозы приводит к образованию соединений глюкозы/белка и глюкозы/ДНК, следствием чего является старение клетки. Так, гипергликемия активирует пути полиолов и таким образом повышает уровень сорбитола, который действует как токсическое вещество на нервные волокна. Кроме токсического, эффект гипергликемии уменьшает уровень миоинозитола, предшественника фосфоинозитолов, входящих в состав клеток мембраны. По этой причине происходит неправильное формирование компонентов клеточных мембран. Снижение уровня миоинозитола также приводит к падению активности ферментативной системы Na⁺/K⁺-АТФазы, изменяет проницаемость аксолеммы к Na+ и разрушает узлы Ранвье. Все это нарушает проводимость по нервному волокну. Уридины, облегчая процесс синтеза ЦМФ, способствуют ресинтезу фосфотидилинозитолов. К этому следует добавить, что уридин – определяющий фактор биосинтеза глюкогена. Фактически, УДФ участвует в преобразовании глюкозо-1-фосфата через путь, начатый глюкозо-6-фосфатом. Следовательно, реактивный уридин, накопившийся в диабетическом нерве, препятствует таким образом образованию сорбитола и соединению глюкозы с белками и ДНК, что приводит к старению клетки.

Посредством всех этих механизмов уридин устраняет часть нарушений, вызванных гипергликемией, и улучшает функционирование нерва.

Анальгетическое действие нуклео ЦМФ форте

Прямое анальгетическое действие второго из предложенных механизмов осуществляется через пуринергические рецепторы, которые принимают участие в восприятии и осуществлении ноцицептивной нейропередачи. УТФ – агонист рецепторов для нуклеотидов Р2У; эти рецепторы задействованы в передаче ноцицептивного стимула.

В последние 10 лет их объединили с нейротрансмиттерами и нейромодуляторами, которые участвуют в передаче ноцицептивного стимула от периферии – глутамата, субстанции Р, пептидов, связанных с кальцитонином.

Необходимо добавить, что как УТФ, так и его метаболит УДФ, агонисты подтипов рецепторов нуклеотидов Р2У2, Р2У4 и подтипа Р2У6 во втором случае, расположенные в нейронах, показали дозозависимое анальгетическое действие в экспериментальных моделях. Данный эффект достигается с помощью рецепторов нуклеотидов Р2У2, Р2У4 и Р2У6, потому что другие метаболиты УТФ, такие как УМФ и уридин, не оказывают никакого действия, кроме некоторых подтипов рецепторов Р2У, которые до сих пор изучаются. Эти сведения могут подтвердить, по меньшей мере, два факта. Во-первых, активация позвоночных рецепторов нуклеотидов Р2У2, Р2У4 и Р2У6 снижает нейропатическую боль по сравнению с рецепторами Р2Х, которые осуществляют ноцицептивную передачу. Во-вторых, анальгетическое действие, наблюдаемое у ЦМФ, также можно соотнести с прямым рецепториальным механизмом, который осуществляется через УТФ, активируя рецепторы Р2У2 и Р2У4, или через его метаболит УДФ, действующий на рецепторы Р2У6.

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.profarmaco2.com