сховати меню
Розділи: Практика

Применение Леветирацетама в детской эпилептологии: опыт и надежды

Л.Г. Кириллова, Л.И. Ткачук, А.А. Шевченко, В.В. Лисица, Л.Ю. Силаева, И.Е. Грабовенская, А.А. Мирошников, Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев
Согласно современным представлениям, под эпилепсией понимают группу заболеваний, общим для которой является наличие внезапно возникающих и непредсказуемых двигательных, сенсорных, вегетативных и психических припадков, что обусловлено чрезмерными нейрональными разрядами в коре головного мозга. Частота эпилепсии в популяции достигает 0,5-0,8%, а среди детей – до 1%. У 85% пациентов данная патология дебютирует в детском и подростковом возрасте. Распространенность эпилепсии составляет 1 : 50 у детей и от 1 : 100 до 1 : 200 у взрослых [1]. Около 30-40% больных не достигают ремиссии и нуждаются в дополнительном препарате, смене лечения или пожизненной терапии. Еще у 10% пациентов приходится отменять эффективное средство из-за непереносимых побочных действий. Эта группа больных нуждается в постоянном медикаментозном лечении, проведении реабилитационных мероприятий и повторных госпитализациях, особенно с учетом высокого риска возникновения эпилептического статуса [2]. Таким образом, потребность в эффективных противоэпилептических препаратах (ПЭП) диктуется медицинской и социальной значимостью эпилепсии. Необходимо подчеркнуть, что неврологические клиники в учреждениях 4-го уровня аккредитации могут использовать новые медикаменты с обоснованием их научной и клинической значимости.
Препарат леветирацетам, известный в западных странах с конца 90-х гг. прошлого столетия, появился на фармакологическом рынке Украины с 2008 г. Спустя 5 лет он занял лидирующие позиции в лечении эпилепсий не только у взрослых, но и у детей, начиная с первых лет жизни. В настоящее время леветирацетам является средством первой линии выбора при миоклонических формах эпилепсии и синдроме Леннокса – Гасто [3].
Уникальность леветирацетама по сравнению с другими ПЭП обусловлена его химической природой. Синтезирование нового лекарства произошло в процессе попыток усовершенствования старейшего препарата ноотропного ряда – пирацетама. Химическое название леветирацетама – a-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамид. Предполагается, что леветирацетам обладает способностью селективно ингибировать кальциевые каналы N-типа в гиппокампе [4, 5]. В частности, в исследованиях с применением меченного тритием леветирацетама установлено, что в центральной нервной системе существуют определенные места связывания препарата, которые включают такие структуры, как кора головного мозга, мозжечок, гиппокамп [6]. Леветирацетам связывается с протеином синаптических пузырьков SV2A и модифицирует его действие (этот белок необходим для нормальной нейротрансмиссии), регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона. Кроме того, у леветирацетама доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК-/глицинергического торможения и стабилизация мембраны нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией NMDA-рецепторов, торможение высоковольтных каналов Са2+ и К+ (подавление пароксизмальных поляризационных сдвигов), блокирование эпилептической генной экспрессии в нейронах (антиэпилептогенный эффект на генном уровне) и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект) [1, 7].
Среди фармакокинетических особенностей леветирацетама необходимо отметить:
• высокую биодоступность при пероральном применении (более 90%), независимо от времени приема пищи;
• достижение пиковой концентрации уже через 1,3 часа;
• незначительное связывание с белками плазмы крови (менее 10%);
• линейную фармакокинетику;
• отсутствие стимулирования микросомальных ферментов печени (возможность совместного применения с оральными контрацептивами);
• отсутствие влияния на другие препараты, в том числе ПЭП;
• элиминацию через почки в неизмененном виде (более 66%), а частично, через гидролиз до неактивного метаболита (снижение дозы рекомендовано при хронических заболеваниях почек);
• период полувыведения около 8 часов, что делает адекватным двукратный прием препарата [8].
В различных исследованиях доказана эффективность леветирацетама при резистентных эпилепсиях и эпилептических синдромах у детей как в монотерапии, так и при назначении в качестве дополнительного препарата [9, 10]. И в том, и в другом случае положительный эффект достигнут более чем у половины обследованных больных. При этом чрезвычайно важным является то, что перечень показаний к назначению леветирацетама включает почти все формы эпилепсий: генерализованные и парциальные, специфические синдромы детского возраста – роландическую эпилепсию, синдром Ландау – Клеффнера, ювенильную миоклоническую эпилепсию [11-13].
В большинстве публикаций о применении леветирацетама авторы отмечают важнейшее свойство препарата – минимум побочных эффектов, что связано с особенностями фармакокинетики. Основными побочными явлениями, которые отмечались у 15% пациентов, получавших леветирацетам, были сонливость, астения и головокружение [14]. Как правило, нежелательное действие проявлялось в период титрования дозы, быстро проходило и не требовало отмены препарата [8].
Особое значение приобретают положительные свойства леветирацетама при нарушениях метаболизма. Применение вальпроатов противопоказано во многих случаях метаболических расстройств из-за ухудшения энергетического метаболизма (например, при глутаровой ацидемии І типа, митохондриальных заболеваниях). Поскольку врожденные патологии, обусловленные нарушением обмена веществ, часто сопровождаются дистрофией с дефицитом массы тела и изменениями кожи, проблематичным является назначение топирамата и ламотриджина.
Однако следует принять во внимание и сообщения о случаях ухудшения состояния пациентов на фоне лечения леветирацетамом, в частности об аггравации припадков при ювенильной миоклонической эпилепсии и несудорожном эпилептическом статусе у ребенка с синдромом Леннокса – Гасто [15, 16].
С первым применением леветирацетама у детей раннего возраста при миоклонической эпилепсии мы столкнулись после назначения препарата профессором
С.К. Евтушенко еще до регистрации его в Украине [17]. До этого консультируемый ребенок получал политерапию с использованием многих антиконвульсантов, которая не была эффективной. После начала приема леветирацетама и достижения максимальной дозы припадки прекратились.
В ходе научно-исследовательской работы, проведенной в отделении психоневрологии ИПАГ с 2010 по 2012 гг., было обследовано 100 детей с резистентными эпилептическими синдромами, эпилепсиями и эпилептическими энцефалопатиями. Одной из задач работы являлась разработка схем лечения с назначением различных ПЭП в соответствии с типом припадков.
Так, у 23 детей с резистентными эпилептическими приступами (12 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 до 48 месяцев в качестве дополнительной терапии применяли леветирацетам в дозировке 20-100 мг/кг/сут, как брендовый препарат, так и генерик с доказанной клинической эффективностью.
По типам припадков группа была распределена следующим образом: парциальные – 13 (56,5%) человек, миоклонические – 7 (30,4%), генерализованные – 3 (13%). Длительность наблюдения составила более одного года.
В таблице представлены стандартные показатели, которые были использованы для оценки эффективности.

primenenieleviterazetama1.jpg

Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдались сонливость, беспокойство, раздражительность. Аггравация припадков не отмечалась.
Таким образом, леветирацетам демонстрирует высокую эффективность в комбинированой терапии рефрактерных эпилепсий с хорошим профилем переносимости.
Леветирацетам – один из новых антиконвульсантов, которые могут использоваться в детской практике у пациентов с разными формами эпилепсий, начиная с первых лет жизни. Особенно необходимо подчеркнуть важность назначения препарата у детей с эпилептическими энцефалопатиями с доминированием миоклонических типов припадков.
Надеемся, что применение нового ПЭП с широким спектром терапевтической активности и положительного взаимодействия с другими антиконвульсантами займет достойное место в детской эпилептологии.

Литература
1. Pellock J.M., Bourgeois Blaise F.D., Edwin Dodson W. et al. Pediatric Epilepsy. Diagnosis and treatment, third edition. – NY: Demos, 2008. – 895 p.
2. Marik P.E., Varon J. The Management of Status Epilepticus // Chest. – 2004. – Vol. 126. – P. 582-591.
3. Мартинюк В.Ю., Євтушенко С.К., Коноплянко Т.В. та ін. Лікування епілепсії, епілептичних синдромів у дітей //Методичні рекомендації. – Київ, 2012.
4. Gower A.G., Noyer M., Verloes R. et al. UCB LO59, a novel anti-convulsant drug: pharmacological profile in animals // Eur J Pharmacol. – 1992. – Vol. 222. – P. 193-203.
5. Lukyanetz E.A., Shkryl V.M., Kostyuk P.G. Selective blockade of N-type calcium channels by levetiracetam // Epilepsia. – 2002. – Vol. 43, 1. – P. 9-18.
6. Noyer M., Gillard M., Matagne A. et al. The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB LO59) appears to act via a specific binding site in CNS membranes // Eur J Pharmacol. – 1995. – Vol. 286. – P. 137-146.
7. Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics // Pharmacol Ther. – 2000. – Vol. 85. – P. 77-85.
8. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. и др. Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых / Материалы симпозиума «Леветирацетам в современной эпилептологии». – 2008.
9. Kanemura H., Sano F. et al. Efficacy and safety of add-on levetiracetam in refractory epilepsy // Brain Dev. – 2012.
10. Incecik F, Herguner M.O., Altunbasak S. The efficacy and side effects of levetiracetam on refractory epilepsy in children // J Pediatr Neurosci. – 2012. – 7 (1). – P. 19-22.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2012 Рік

Зміст випуску 6-2, 2012

Зміст випуску 2-1, 2012

Зміст випуску 10 (45), 2012

Зміст випуску 8 (43), 2012

Зміст випуску 7 (42), 2012

Зміст випуску 6 (41), 2012

Зміст випуску 5 (40), 2012

Зміст випуску 4 (39), 2012

Зміст випуску 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Зміст випуску 2 (37), 2012

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.