Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання

Інсульт є однією з основних причин інвалідизації та смерті в усьому світі. Часто після інсульту виникають несприятливі наслідки, що супрово­джуються вторинними ускладненнями (порушення когнітивної функції та деменція, больовий синдром, тривожні розлади, депресія, надмірна втомлюваність, апатія й епілепсія), що підвищують ризик рецидиву й летальних випадків. До вашої уваги представлено огляд статті J. Zhou et al. «Post-Stroke Neuropsychiatric Complications: Types, Pathogenesis, and Therapeutic Intervention» у виданні Aging and Disease (2023; 14 (6): 2127–2152), у якому проаналізовано сучасні докази постінсультних ускладнень, а також наведено уточнення щодо їх визначення, чинників ризику, рівня поширеності, потенційних механізмів і терапевтичних втручань.

Узначної частки пацієнтів, які ­перенесли інсульт, спостерігаються обмеження фізич­них можливостей та ­нейропсихічні роз­лади. З останніми пов’язані численні чинники ризику, ­як-от вік, стать, спосіб життя, тип ­інсульту й локалізація ураження, супутні захворювання та фармакотерапія. У нещодавніх дослі­дженнях було виявлено низку критичних механізмів, що є ­вельми склад­ними і лежать в основі нейропсихічних ускладнень після інсульту (НУПІ) (Fornaro etal., 2017). ­

Серед них нейрозапалення, дизрегуляція гіпо­таламо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, ­холінергічна та мітохондріальна дисфункції, зниження ­рівня серо­тоніну (5-гідрокситриптаміну — 5-HT) та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність (Chamorro etal., 2016).

Хоча глутамінергічна, холінергічна та серотонін­ергічна дисфункції були запропоновані як клю­чові детермінанти НУПІ, автори зазначають, що НУПІ, подібно до інших психічних розладів, є наслідком функціональних порушень нейрометаболізму голов­ного мозку. Дофамін як найкраще дослі­дже­ний нейромедіатор, що бере участь у регулюванні емоційного стану й настрою, відіграє певну роль у коморбідності серцево-судинних захворювань із розладами настрою, тож роль дофаміну в розвитку НУПІ, безперечно, заслуговує на подальше вивчення (Tomasetti etal., 2017).

Профілактика та лікування пацієнтів із пост­інсультними вторинними симптомами ­залишаються складними завданнями, що частково пояснюється численними факторами ризику, різними типами та характеристиками інсульту (O’Sullivan etal., 2022; Gu etal., 2022).

Належна обізнаність та обговорення можливих вторинних гострих і довгострокових НУПІ допомагає лікарям здійснювати відповідну ­профілактику й терапію у межах як невідкладної допомоги, так і реабілітації пацієнтів (Esenwa and Gutierrez, 2015).

Крім того, розроблені натепер фармацевтичні стратегії, як-от застосування протизапальних ліків, інгі­біторів ацетилхолінестерази (АХЕ) та селективних інгібі­торів зворотного захоплення серотоніну (­СІЗЗС), а ­також різноманітні методи реабілітації допомагають паці­єнтам відновитися як фізично, так і психічно. Однак необхідні подальші дослі­дження для винайдення та оцінювання ефективних методів лікування пацієнтів із НУПІ.

Класифікація та клінічні особливості нейропсихічних ускладнень після інсульту

НУПІ розподіляють на неврологічні захворювання, ­як-от больовий синдром, епілепсія і деменція, психічні розлади, як-от депресія, тривожні розлади, апатія та підвищена втомлюваність. J. Zhou etal. (2023) розглянули поширеність, особливості розвитку, чинники ризику та прогресування різних НУПІ (рис. 1).

Рисунок 1. Поширеність, чинники ризику та потенційний ризик різних нейропсихічних ускладнень після інсу

Неврологічні захворювання

Постінсультні порушення когнітивної функції та демен­ція. Довгострокові функціональні ­порушення вини­кають у більшості осіб, які перенесли інсульт, що призводить до хронічної інвалідності. Когнітивні розлади та ­деменція після інсульту (КРДПІ) є досить ­поширеними. Деменція визначається як помірне або тяжке когнітивне ­порушення, що виникає протягом трьох міся­ців ­після інсульту. Когні­тивна дисфункція часто ­являє собою предиктор або наслідок інсульту (Gottesman and Hillis, 2010). Близько 50 % пацієнтів, які перенесли інсульт, ­мають когнітивні порушення різного ступеня (Sibolt etal., 2021).

При цьому частота деменції, уперше виявленої ­після первинного інсульту, становить 10 %, і в понад третини пацієнтів вона виникає після повторного нападу (Pendle­bury and Rothwell, 2009).

У жінок ­ризик постінсультної ­деменції ­вищий, ніж у чоло­віків, особ­ливо в ранньому періоді ­після ­епізоду ­інсульту. Також є припущення, що вплив ­гострого ­інсульту на ­когнітивні ­функції не пов’язаний із ­расовими відмінностями серед літніх осіб. До чинників ризику ­КРДПІ належать: старший вік; генетична схильність; низький рівень освіти; соціально-економічні диспропор­ції; супутні серцево-судинні захворювання; психічні розлади. Похилий вік є провідним чинником ризику ­КРДПІ, що узго­джується з високою захворюваністю на деменцію, пов’язану з інсультом, серед літніх осіб (Allan etal., 2011). Зокрема, пацієнти похилого віку, які мають будь-яку ­супутню патологію із судинними чинниками ­ризику, як-от цукровий діабет (ЦД) і ­фібриляція передсердь, ­мають вищий ризик розвитку КРДПІ.

Артеріальна гіпертензія (АГ), високий ­рівень холесте­рину, куріння та вживання алкоголю, які значною ­мірою призводять до розвитку інсульту, не чинять прямого ­впливу на підвищення ризику КРДПІ, ­однак терапевтичні втру­чання, спрямовані на контроль цих чинників, запобіга­ють повторному інсульту (Dros and Klimkowicz-Mrowiec, 2021). Три­вале підвищення обізнаності населення щодо пере­несеного ­інсульту асоційоване з нижчою частотою ­КРДПІ, що забезпе­чує довгострокове виживання таких паці­єнтів (Pendlebury and Rothwell, 2009; Levine etal., 2021).

Нині широко визнано, що КРДПІ корелюють із психічними розладами. За даними дослідження, епізод делірію у гострій фазі інсульту асоційований із суттєвішими когні­тивними порушеннями, а КРДПІ часто співіснує із роз­ла­дами настрою та апатією (Dros etal., 2020).

Деменція тісно пов’язана з погіршенням пам’яті. Так, дані дослі­дження підтвердили, що особи, які ­перенесли інсульт, зазнали швидшого погіршення ­пам’яті ­порівняно з популяцією без інсульту (Wang etal., 2012).

Хоча ­КРДПІ є досить поширеними, часто вони лишаються поза ­увагою клініцистів, коли пере­тинаються з ­іншими подібними симптомами. Критично важливо вико­нувати спеціальне оцінювання ­КРДПІ під час подальшого спостереження таких пацієнтів, щоб зменшити ймовірність госпіталізації та подовжити виживання (Sibolt etal., 2021).

Постінсультний біль центрального похо­дження. Практично на всіх стадіях ­інсульту невід’ємною складовою є біль. На постінсультний больовий синдром (ПІБС) страждають до 50 % пацієнтів, які перенесли ­інсульт (Harrison and Field, 2015). Зазвичай ведення осіб після інсульту зосере­джене на зниженні ризику ­рецидиву та відновленні моторних і неврологічних функцій, а ­також на лікуванні афазії, деменції або синдрому неглекту (одно­бічного просторового ігнорування), що є прямим наслідком недостатньої діагностики та ліку­вання ПІБС. Поширеність і щорічну захворюваність на ПІБС ­важко точно визначити, враховуючи різні типи, інтенсивність, постінсультні фази та періоди спостереження за пацієнтами. Дані деяких дослі­джень демонструють, що майже поло­вина хворих мають біль різного ­ступеня і типу в ­різні пост­інсультні періоди, причому найбільша частота пост­інсультного болю центрального ­похо­дження (ЦПІБ) припадає на підгостру фазу після інсульту (Choi et al., 2021; Atalan et al., 2021). Умовно ПІБС поділяють на ЦПІБ, регіональні больові ­синдроми, біль у суглобах, больовий синдром, пов’язаний зі спазмом м’язів паретичних кінцівок, головний (ГБ) і м’язово-­скелетний біль (найчас­тіше — геміплегічний біль у ­плечі), які негативно позначаються на щоденних функціональних можливостях осіб, які пере­несли інсульт (Delpont et al., 2018). Серед цих типів ЦПІБ є найпоширенішим і нестерпнішим. Це динамічний стан, що проявляється постійними або періодичними симптомами нейропатичного болю, які супрово­джуються сенсорною гіпочутливістю, такою як температурна дизестезія (Klit еt al., 2011). Оскільки біль, зумовлений ішемічним ураженням цент­ральної нервової системи (ЦНС), буває важко чітко охарак­теризувати або класифікувати, пацієнти можуть описувати больові відчуття, які мають невизначену лока­лізацію або змінюються із часом. За результатами низки дослі­джень, ГБ виникає переважно у гострій стадії після ішемічного інсульту; первинний ГБ подвоює ризик ішемічного інсульту (Paolucci et al., 2016). Хоча геміплегічний біль у плечі зазвичай є відстроченим ускладненням, що виникає через 2–3 місяці після інсульту, часто є незнач­ним у гострій фазі, а потім помітно ­посилюється у під­гострій фазі (Huang et al., 2017). Літній вік і жіноча стать є загальновизнаними демографічними характеристиками, асоційованими з будь-яким больовим синдромом після інсульту (Harrison and Field, 2015). Молодші пацієнти мають вищий ризик розвитку ЦПІБ (Pollak et al., 2017). Незалежними чинниками ризику ­посилення ПІБС у паці­єнтів до перенесеного інсульту є: ­зловживання алкоголем; приймання статинів; депресія; захворювання пери­феричних судин (Plecash et al., 2019).

Клінічно ПІБС супрово­джується підвищенням тонусу м’язів, порушенням чутливості та паралічем верхніх кінці­вок. Локалізація та механізм розвитку ­інсульту також віді­грають важливу роль в ініціації та появі ПІБС (Delpont etal., 2018). Відповідно, біль може призвести до виникнення низки супутніх проявів, як-от депресія, підвищена втомлюваність, порушення сну, а у тяжких випадках — навіть до суїцидальних намірів (Naess etal., 2012; Ma etal., 2021). Для поліпшення віддалених результатів і якості ­життя пацієнтів, які перенесли інсульт, активне вивчення клініцистами спонтанних скарг хворих щодо больових ­відчуттів сприятиме ранньому виявленню ПІБС та запро­ва­дженню своєчасної терапії.

Постінсультна епілепсія. Інсульт є основною причиною епілепсії серед осіб похилого віку: на нього припадає ­майже половина всіх випадків епілепсії. Постінсультна епілепсія (ПІЕ) тісно пов’язана з підвищенням захворюваності та смертності серед таких пацієнтів (Lin et al., 2021). ­За визначенням Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), ранні (гострі) симптоматичні епілептичні ­напади — це ті, що виникають протягом семи днів після інсульту, тоді як ­пізні (віддалені) — через сім днів після епізоду (Fisher et al., 2014). Зазвичай лише пізні епілептичні напади вважа­ються ПІЕ, оскільки, на відміну від ранніх, пов’язані з висо­кою частотою рецидивів (приблизно 70 %), що є важливою основою для діагностики ПІЕ (Pitkanen et al., 2016).

Частота захворюваності на ПІЕ коливається від 3 до 30 %, без істотної різниці серед чоловіків і жінок (Lekoubou et al., 2020). Пацієнти більшою мірою схильні до розвитку епілепсії після перенесення ­геморагічного ­інсульту, ніж ішеміч­ного: із частотою приблизно 10 і 6 % відповідно (Zou et al., 2015). Загальновизнаними чинниками ризику ПІЕ є: тяжкість інсульту; ступінь і великий об’єм ­неврологічного ураження (особливо кори головного мозку); крововилив; молод­ший вік (Brondani et al., 2019).

Ішемічний інсульт трапляється в значної частки осіб молод­шого віку, які мають більшу схильність до епілептогенезу та віддалених несприятливих функціональних наслідків (Billinghurst etal., 2017). Зв’язок між реперфузійною терапією та ризиком пост­інсультних епілептичних нападів є ­суперечливим. У більш ранньому дослі­дженні було продемонстровано, що су­домні на­пади можуть бути маркером успішної ­реперфузії (Rodan etal., 2006). Недостатньо доказів на підтвер­дження того, що реперфузійна терапія за допомогою внут­рішньовенного тромбо­лізису рекомбінантним ­активатором плазміногену тканинного типу або механічної тромб­ектомії безпосередньо підвищує ризик епілептичних напа­дів, хоча ймовірність їх розвитку може збільшитися на тлі геморагічної транс­формації (Thevathasan etal., 2018).

Комбіноване лікування із застосуванням цих стратегій не підвищувало додатково ­ризик виникнення епілептичних нападів. Вплив реперфузійної терапії на розвиток ПІЕ потребує подальшого вивчення. Остаточно не встановлено, чи впливають безпосередньо на розвиток ПІЕ захворювання, пов’язані з інсультом, такі як АГ, ЦД і дисліпідемія. Депресія та деменція асоційовані з ПІЕ, а паці­єнти із депресією або порушенням когнітивних функцій, які перенесли інсульт, мають підвищений ризик виникнення ПІЕ (Pitkanen etal., 2016; Tsirka etal., 1995).

Психічні розлади

Через частий руйнівний вплив інсульту на фізичні можливості пацієнтів лікарі можуть не надавати належної уваги впливу інсульту на психічне здоров’я. Це може призвести до розвитку та стабілізації психічних порушень, а також затримання діагностування й лікування.

Постінсультна депресія. Депресія є найпоширенішим психічним розладом після інсульту із частотою від 18 до 33 %. Пацієнти, які страждають на постінсультну депресію (ПІД), більш схильні до розвитку когнітивних порушень, суїцидальних намірів і тривалої втрати праце­здатності, що зрештою призводить до зниження якості життя та підвищення рівня смертності. Крім того, було встановлено, що захворюваність на ПІД є більшою протягом першого року після епізоду інсульту та становить приблизно 33 %, зменшуючись ­через рік до 25 % (Medeiros etal., 2020; Guo etal., 2022). На сьогодні отримано ­чимало результатів дослі­джень, присвячених оцінюванню чинників ризику ПІД, які допо­магають клініцистам ­виявляти симптоми ПІД та запобігати їх розвитку. Жінки більш ­схильні до депресії після інсульту, але рідше отримують ­відповідне лікування, ніж чоловіки (Ayerbe etal., 2011). Однак питання, чи залежить частота ПІД від статі, досі залишається доволі суперечливим (DeRyck etal., 2014).

Тяжкість інсульту, зокрема з різними типами ­ураження, об’ємом, локалізацією та латеральністю, вважається найбільш надійним чинником, що корелює із ПІД (Zhang, Liao, 2020). Пацієнти із великим об’ємом інфаркту, уражен­ням лівої півкулі та передньої / лобової частки й базаль­них ганглій мозку мають вищий ризик розвитку ПІД (Medeiros etal., 2020). Між геморагічним та ішемічним інсультом немає різниці щодо частоти й механізмів розвитку ПІД. Як індивідуальний, так і сімейний анамнез психічних захворювань, а також відсутність соці­альної підтримки під час інсульту можуть підвищити ймовірність виникнення ПІД (Shi etal., 2017).

Постінсультна апатія. Пацієнти з депресією, які пере­несли інсульт, часто страждають на апатію — поширений нейропсихіатричний симптом, що спостерігається приблизно в третини осіб з інсультом. Апатія являє собою зменшення цілеспрямованої активності у когнітивній, пове­дінковій, емоційній або соці­альній сферах життя паці­єнта через зниження моти­вації (Tay etal., 2020). Часто в клінічній практиці постінсультну апатію (ПІА) помилково діагностують як депресію. Незважаючи на деякі спільні симптоматичні прояви, ПІА і депресія вирізня­ються за поши­реністю, патогенезом, супутніми захворюваннями та наслідками. Емоційний дистрес є ключовим чинником для розрізнення апатії та депресії: у пацієнтів із ПІД зазвичай відзначаються песимізм і відчуття безнадійності, тоді як на тлі ПІА — байдужість та пасивна поведінка. Крім того, за результатами нейровізуалізації, при ПІА здебільшого уражається підкіркова зона правої півкулі, тоді як ПІД пов’язана з ушко­дженням передньої частини лівої півкулі мозку (Douven etal., 2020). В осіб з апатією вияв­лено суттєве зменшення ­щільності білої речовини мозку (Saleh etal., 2021). Для клініцистів та осіб, які доглядають таких хворих, надзвичайно важливо відрізняти ПІА від депресії, щоб ­пацієнти могли отримати відповідне лікування. За винятком добре відомих чинників ­ризику, як-от літній вік, низький рівень освіти та когнітивний дефіцит, ПІА не залежить від тяжкості поточного чи попереднього епізоду інсульту. Саме апатія, а не депресія, може бути продромальним симптомом деменції при інсульті, що є допоміжним чинником у розпізнаванні пацієнтів із ризиком легких ­когнітивних порушень (Tay etal., 2020). ПІА пов’язана з ­іншими ­несприятливими наслідками ­інсульту, як-от ­функціональні порушення, делірій та підвищена втомлюваність, а особливо — труд­нощі з концентрацією уваги та знижена швидкість обробки інфор­мації (Kos etal., 2016).

Постінсультна тривожність. Наслідком порушеної моторної функції є постінсультна тривожність (ПІТ) — поширений психічний розлад, який негативно впливає на реабілітацію і якість життя пацієнтів. За даними попередніх дослі­джень, ПІТ розвивається у 18–34 % осіб протягом першого року після інсульту, при цьому стан лишається стабільним упродовж п’яти років після цього епізоду (Chun et al., 2018; Yao et al., 2021). ПІТ є серйозною психо­логічною та фізіологічною проблемою, якій нині приділяють замало уваги порівняно з іншими пост­інсульт­ними ускладненнями.

Зазвичай ПІТ проявляється як надмірна стурбованість особистим прогнозом, зокрема з рецидивом інсульту, ­поверненням до роботи, падіннями та здатністю збері­гати незалежність, що нерідко вважається нормальною реакцією на інсульт і ускладнює діагностику ПІТ (Wang etal., 2021). Так, за наявними нині даними, пацієнти, які перенесли гемо­рагічний інсульт, мали вищий ризик розвитку ПІТ, при цьому мозковий крововилив був основним предиктором тривожності в перший рік після нападу. ­Однак зв’язку між локалізацією або стороною ураження та ПІТ не простежувалося (Ojagbemi etal., 2020).

Клініцистам слід приділяти пильну увагу проявам тривожності в осіб із геморагічним інсультом. Подібно до ПІД, дані стосовно кореляції між статтю та ПІТ є супереч­ли­вими. У деяких дослі­дженнях було виявлено, що ймовірність розвитку ПІТ після інсульту була вищою для ­жінок. Можливо, це пов’язано з тим, що жінки більш уразливі до соціального тиску та інших психологічних чинників. Своєю чергою інші дослідники вважають, що чоло­віки частіше страждають на ПІТ, ніж жінки (Chun etal., 2018; Yao etal., 2021). ПІТ зазвичай співіснує з іншими загрозливими ста­нами, такими як когнітивні порушення, депресія та безсоння, формуючи хронічний взаємозв’язок з інсультом. ПІТ може посилювати депресію та когнітивну дисфункцію, а також погіршувати прогноз хворих, що, ймовірно, пояснюється зниженням соціальної актив­ності та підвищенням функціональної залежності в повсякденній діяльності (Raju etal., 2010). Результати багатьох дослі­джень демонструють, що вік не є чинником ризику розвитку ПІТ (Wang etal., 2021). Доступні докази, що абдомінальне ожиріння незалежно пов’язане з ПІТ, але не з ПІД (DeJesus etal., 2016). Крім того, було виявлено, що ЦД, АГ, вживання алкоголю та інвалідність збільшують імовірність ПІТ, а вищий рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові асоційований зі зниженням ризику ПІТ (Wang etal., 2021).

Дефіцит вітаміну D і рівні маркерів оксидативного ­стресу (малонового діальдегіду, супероксиддисмутази, каталази), оцінювані під час госпіталізації з приводу інсульту, можуть бути предикторами ПІТ через місяць після нападу. У сукуп­ності зазначені кореляції можуть слугувати орієнтиром при виявленні й діагностуванні ПІТ.

Постінсультна втомлюваність. Утомлюваність є ­одним із найпоширеніших і найстійкіших наслідків після ­інсульту. З огляду на значну неодно­рідність доступних дослі­джень, поширеність постінсульт­ної втомлюваності (ПІВ) оцінюється приблизно в 19–79 % (Zhang etal., 2021; Vitturi etal., 2021). Донедавна ПІВ лишалася поза увагою клініцистів, оскільки її важко оцінювати. ПІВ притаманне раннє виснаженням і суб’єктивна нестача енергії, що спричиняє значне зниження фізичної активності, когнітивні пору­шення та емоційний дистрес; стан такого пацієнта зазвичай не поліпшується за оптимізації режиму відпочинку (Acciarresi etal., 2014).

Крім того, ПІВ чинить негативний вплив на функціо­нальні результати пацієнтів, що призводить до: ­погіршення якості життя; небажання брати участь у житті суспільства; зменшення ймовір­ності повернення до роботи; підвищення рівня смертності (Gurkova etal., 2023).

ПІВ не лише спричиняє розвиток депресії та безсоння, але й викликає саркопенію (Suetal., 2021). До чинників ризику розвитку ПІВ належать вік, стать, депресія, локалізація вогнища інсульту, порушення сну та ЦД (Pedersen etal., 2022). Хронічна ПІВ може призвести до розвитку супутніх захворювань, як-от депресія (Wei etal., 2016).За більш ранніми ­даними, депресія і тривожні розлади ­можуть прискорити виникнення стану втомлюваності протягом пів року після ­інсульту, а іноді вони є наслідком втомлюваності, а не чинниками, що ведуть до розвитку згаданого захворювання (Raju etal., 2010; Gurkova etal., 2023).

Хоча вік є найбільш вивченим чинником, дані щодо зв’язку із ПІВ є суперечливими. Більшість доказів свідчить, що особи похилого віку частіше страждають на ПІВ (Barbour, Mead, 2012). У молодших пацієнтів, які перенесли інсульт, відзначалася вища частота ПІВ (Parks etal., 2012; Snaphaan etal., 2011). Жінки мають підвищену сприйнятливість до ПІВ (Zhang etal., 2021; Pedersen etal., 2022). Натепер дані досліджень про те, чи пов’язана локалізація вогнища інсульту із ПІВ, є непереконливими, хоча ураження ­базальних гангліїв, стовбура мозку або тала­муса частіше спостерігали в пацієнтів із ПІВ (Wei etal., 2016; Tang etal., 2010). Більша ­частка пацієнтів із повторним інсультом має ПІВ порівняно з тими, хто переніс перший епізод (Glader etal., 2002). ­Через серйозний тягар ПІВ та її негативний вплив на виживання таких осіб, ­краще розуміння її етіології та пато­генезу є важливим для розробки нових стратегій профілактики й лікування.

Механізми, що лежать в основі постінсультних ускладнень

Попри різноманітність симптомів НУПІ, їм ­притаманні певні спільні механізми розвитку. Це нейрозапалення, дизрегуляція ГГН-осі, холінергічна й мітохондріальна дисфункції, зниження рівня 5-HT та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність. У гострій фазі інсульт як стресор ініціює активацію ГГН-системи і одночасно стимулює секрецію імунними клітинами прозапальних цитокінів, як-от фактор ­некрозу пухлини α, інтерлейкін (IЛ)-1 та IЛ-6. Спалах ­системного запалення після інсульту послаблює гальмівну зворотну дію глюкокортикоїдів на гіпоталамус і таким чином подовжує активацію осі ГГН. Каскадні пато­логічні реакції на тлі інсульту ­чинять вплив на різні нейро­трансмітерні шляхи, ­призводячи до зниження рівня 5-HT і холінергічної дисфункції.

Інсульт спричиняє порушення вивільнення та зворотного захоплення глутамату, а також ­перевантаження внут­рішньоклітинним Са2+, що зумовлює швидке ­підвищення рівня глутамату в спинномозковій рідині. Активація глутаматних рецепторів, чутливих до N-метил-­D-аспартату (NMDA) й α-аміно-3-гідрокси-5-метил-­4-ізоксазол-пропіонової кислоти (AMPA) додатково викли­кає токсичність глутамату. Надлишок активних форм кисню (АФК) і накопичення Ca2+ спричиняє міто­хондріальну дисфункцію, що призводить до оксидативного ­стресу та ­перекисного окиснення ліпідів. Далі відбувається відкривання мітохондріальних пор транзієнтної проникності (MPTP), після чого цитохром С вивільняється із мітохондрій у цито­плазму. Ці порушення призводять до розвитку НУПІ, наприклад, когнітивних порушень, больового синдрому, епілеп­сії, депресії, апатії та ­тривоги. Однак, які саме ділянки мозку відповідають за серотонін­ергічну та холінергічну дисфункцію, усе ще залишається не до кінця зрозумілим. Довгий час вважалося, що опосередковане мікроглією ­нейрозапалення відіграє ­важливу роль у розвитку ­інсульту, але ­зміни мікро­глії (як-от поля­ризація, прунінг [«­обрізання»] і вида­лення синапсів) не спостерігалися в дина­міці invivo в контексті НУПІ. Взаємодія цих ­патологічних явищ потре­бує ­подальшого вивчення (рис. 2).

Рисунок 2. Схематичне зображення механізмів, що лежать в основі нейропсихічних ускладнень після інсульту

Нейрозапалення

Збільшення рівня маркерів ­запалення може бути предиктором таких ускладнень, як КРДПІ, ПІД або ПІБС (Kim etal., 2022). Результати клінічних та експериментальних дослі­джень на тваринних моделях продемонстрували, що оксидативний стрес, спричинений запальною реакцією, призводить до заги­белі нейронів і розвитку епілеп­тичних нападів (Pitkanen etal., 2011). Пацієнти з ПІД мають вищі концентрації про­запальних цитокінів у ­крові, зокрема з ФНП-α, IЛ-1β, IЛ-6 та інши­ми білками, як-от С-реактивний білок під час гост­рої фази (Levada and Troyan, 2018). Довгострокове нейро­запалення ­здатне спричиняти ­значне пошко­дження сірої та білої речовин, що призводить до тривалих сенсомоторних та когнітивних пору­шень (Liu etal., 2016). Біль може бути ­зумовлений нейро­­запаленням через сенсибілізацію на пери­ферії або у ЦНС. Запалення та ­імунна відповідь є дуже ­важливими чинниками, які слід брати до уваги під час реабілітації паці­єнтів із НУПІ (Shi etal., 2019).

Як основні імунокомпетентні клітини до нейро­запальних процесів залучені мікроглія (яка становить 10–15 % усіх клітин мозку) та астроцити (найбільші за розміром зірчасті клітини глії, що виконують трофічну, опорну, ­бар’єрну (розмежувальну), транспортну, регуляторну функції). Аномальна нейро­пластичність може спостерігатися на тлі ­таких НУПІ, як депресія та тривожні розлади, нейро­патичний біль і когнітивні порушення (Wardlaw etal., 2019; Juruena etal., 2020). Мікро­глія регулює нейропластичність різними способами. ­Після ішемічного інсульту мікроглія активується протягом декількох хвилин і ­швидко реагує на сигнали ураження ­мозку, вивільняючи прозапальні цитокіни. Вивільнені прозапальні цитокіни, такі як IЛ-1β і ФНП-α, можуть бути причиною гіперзбудливо­сті в нейронних мере­жах, що лежать в основі ПІЕ (Wang etal., 2020). ­Своєю чергою, активація мікроглії пригнічує нейро­генез у гіпокампі, — це спричиняє погіршення когні­тивної дисфункції в пацієнтів після ­інсульту (Zhao etal., 2017). Однак наявні дані щодо сприятливого впливу мікро­глії на НУПІ є доволі суперечливими. Активована мікроглія може послаблювати нейрональний апоптоз і посилювати нейрогенез шляхом поглинання клітинного детриту та секреції цитокінів IЛ-10 і ФНП-β (Chamorro etal., 2016). Поляризація клітин мікроглії може пояс­нити наявні суперечливі відомості, але прямих доказів наразі ­бракує. Астроцити також активуються та проліферують ­після ­інсульту, що призводить до гіпертрофії та ­ремоделювання іонних каналів, імовірно, спричиняючи розвиток вторин­ного неврологічного захворювання — епілепсії.

На ранній стадії інсульту астроцити здатні ­виробляти надлишкову кількість запальних цитокінів, як-от IЛ-1β, або вивільняти глутамат і металопротеїназу-2, що зумовлює деградацію матричного білка та подальше пору­шення гемато­енцефалічного бар’єра. Як наслідок, це призводить до зниження життєздатності нейронів і набряк ­мозку (Zhao and Rempe, 2010). До формування гліального рубця залучений процес астрогліозу, який спричиняє порушення регенерації нейро­нів, що тісно пов’язано з нейрозапаленням (Lima etal., 2016).

ЦНС взаємодіє з периферією за допомогою різних меха­нізмів. Інсульт стимулює клітини периферичних органів імунної ­системи до секреції прозапальних цитокінів ФНП-α, IЛ-1β та IЛ-6, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр і додатково активувати мікроглію та астроцити в ЦНС для виділення більшої кількості прозапальних цитокінів. Це призводить до поширення нейро­запалення, розвиток нейродегенеративних розладів, ­як-от ­деменція та епілепсія (Wardlaw etal., 2019; Kalaria etal., 2016).

Дизрегуляція гіпо­таламо-гіпофізарно-надниркової осі

Вісь ГГН є важливою ланкою нейроендокринної сис­теми, яка задіяна в контролі реакцій на стрес і регуляції бага­тьох фізіологічних процесів — метаболічних, серцево-­судинних, імунних та поведінкових (Juruena etal., 2020). Підтвер­джено зв’язок між підвищеною активністю осі ГГН і прогнозом після ішемічного інсульту. Гіпер­активація осі ГГН асоційована із низкою негативних наслідків для функціонального стану організму і є ймовірним предиктором гіршого функціонального прогнозу в пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (Olsson, 1990). Гіпер­активація осі ГГН може мати ­вирішальне значення для формування пато­фізіологічних реакцій на ішемію, корелює з розвитком таких психічних захворювань, як: панічний розлад; депресія; тривожно-фобічні розлади (Gulyaeva etal., 2021).

Вона чинить пасивний вплив на струк­туру та функцію скроневої частки мозку, яка часто є лока­лізацією епілептогенного вогнища (Basu etal., 2021). Епілептичні ­напади, спричинені інсультом, уражають ­структури скроне­вої частки мозку, що може ще більше порушити вісь ГГН, акти­вувати порочне коло ушко­дження нейронів і спричинити подальші судомні напади та супутні ­психічні роз­лади (Maguire etal., 2013).

У гострій фазі інсульт ініціює гіперактивну послідовність осі ГГН: ­гіпофізіотропні нейрони секретують ­більше кортикотропін-­рилізинг-гормону, гіпофіз виділяє ­більше адренокортикотропного гормону, який потім спонукає кору надниркових залоз синтезувати та секретувати ­більше глюкокортикоїдів (ГК), зокрема з кортизолом (рис. 2).

Як клінічні дані, так і результати дослі­джень на моделі ішемії демонструють, що ГК можуть потенційно посилювати пошко­дження мозку при інсульті шляхом активації рецепторів ГК, а також підвищувати вразливість нейронів (Gulyaeva etal., 2021). Активація вказаних гормонів після ішемічного ­інсульту може безпосередньо ­призвести до нейрогормональної дисфункції та пошко­дження ней­ро­нів і клітин, що асоційоване з поганим довгостроковим прогнозом (Radak etal., 2014).

У пацієнтів із гострим ішемічним інсультом підвищений вміст кортизолу в плазмі крові негативно корелює з рівнем нейротрофічного фактора мозку (BDNF), когнітивною функцією, неврологічним та емоційним статусом, функціональними реакціями, що вказує на зв’язок між погіпшенням показників загального та біохімічного аналі­зів крові та підвищенням концентрації стрес-індукова­ного кортизолу (Casas etal., 2017). За даними деяких дослі­джень, пацієнти із депресією мали нижчий рівень BDNF у крові та гіпокампі (Pang etal., 2015).

Каскади патологічних реакцій на тлі інсульту ­пов’язані з надмірним вивільненням глутамату, а спричинена глутаматом ексайтотоксичність відіграє значну роль за ­низки неврологічних та психічних розладів. Деякі дослідники припускають, що глутамат здатний впливати на такі ділянки мозку, як гіпоталамус, гіпокамп і скронева кора, до того ж глутамат може безпосередньо активувати вісь ГГН. Прогресування нейрозапалення, викликане дисфункцією осі ГГН, стимулює експресію прозапальних цито­кінів, як-от ФНП-α, IЛ-1β та IЛ-6, що може додатково активувати вісь ГГН та зумовити підвищення рівня кортикостерону (Kim etal., 2022). Отже, взаємовплив запалення, нейротрансмітерів та осі ГГН після інсульту призводить до широкого спектра ускладнень.

Холінергічна дисфункція

Холінергічна система у ЦНС людини відіграє ­ключову роль у функціях навчання та пам’яті. ­Проте вона може бути залучена до різних патологічних процесів, як-от епілепсія, депресія та тривожні розлади (Martinowich etal., 2012). Широкий вплив холінергічної системи може бути зумовлений її потужною регуляторною роллю в ­запальних імунних реакціях (Conner etal., 2005). Є вагомі ­докази того, що центральна холінергічна недостатність ­чинить негативний вплив на патогенез судинної деменції (O’Sulli­van etal., 2022). У попередніх дослі­дженнях виявлено холін­ергічний дефіцит на тлі інсульту, про що свідчить зниження рівня холінергічних маркерів. Активність диме­рів АХЕ знижується з віком. Також це є додатковим дока­зом того, що літні пацієнти частіше страждають на пост­інсультну деменцію (Saldanha, 2017).

До каскаду патологічних реакцій, які розвиваються на тлі ішемії, належать: нейрозапалення; оксидативний стрес; апоптоз. Він може призвести до розвитку центральної холінергіч­ної недостатності в уразливих ділянках мозку, як-от гіпо­камп і кора, тим самим погіршуючи пошко­дження ­нейронів та когнітивну дисфункцію (Ray etal., 2014). Експериментальні дані свідчать, що церебральна ішемія / репер­фузійне пошко­дження або гіпоперфузія також призводять до багатьох негативних наслідків, що передбачають ­втрату нейронів гіпокампа (O’Sullivan etal., 2022).

Ацетилхолін чинить нейропротекторний ефект як пери­феричну відповідь через холінергічний протизапальний шлях у головному мозку. Своєю чергою в мозку ­пацієнтів із когнітивними порушеннями було відзначене ­зниження рівня ацетилхоліну та активності АХЕ. ­Використання холіно­міметиків, як-от інгібітори холін­естерази та агоністи ацетилхолінових рецепторів, є ефективним лікуваль­ним підходом при КРДПІ. Також ці препарати вважа­ються дієвою терапевтичною стратегією за гострої ­церебральної недостатності (Winek etal., 2021).

Холіноміметики не завжди є ефективними за когнітивних порушень, і можливо, що вони мають переваги лише в осіб зі встановленим холінергічним дефіцитом (Barrett etal., 2011). Крім того, застосування інгібіторів АХЕ ­знижує ризик ішемічного інсульту та смерті у пацієнтів із демен­цією (Tan etal., 2018).

Активація ­холінергічного проти­запального ­шляху може бути потенційною стратегією терапії в постінсульт­них хворих. Проте молекулярний механізм ­ацетилхоліну при інсульті потребує детального вивчення.

Зниження рівня серотоніну

Нині СІЗЗС є основними терапевтичними засобами, які призначають при ПІД і ПІА, нейропатичному болю та когнітивних порушеннях, що свідчить важливу роль 5-HT у пато­генезі НУПІ (Shimodozono etal., 2002; Jorge etal., 2010). Серотонінергічні нейрони розташовані переважно у дорсальному ядрі шва, а також наявні у мозку і нервовій системі. Значне підвищення експресії серотонін­ергічних рецепторів відбувається ­після початку інсульту (Guetal., 2022). Власне, ураження в лобовій частці лівої півкулі мозку може спричинити зни­ження рівня 5-НТ, що може призвести до розвитку пригніче­ного настрою та когнітивних порушень (Medeiros etal., 2020).

У подібний спосіб нейрозапалення залучено до мета­болізму 5-HT. Зокрема, BDNF взаємодіє із 5-HT, регулюючи пластичність нейронів, а екзогенний BDNF підвищує рівень 5-HT. Також підтвер­джено зв’язок між віссю ГГН та 5-HT: дисфункція осі ГГН на тлі інсульту чинить вплив на вивільнення 5-HT, а зниження ­рівня 5-HT додатково активує вісь ГГН, про що свідчить ­вищий рівень ­кортизолу в пацієнтів із депресією (Khodanovich etal., 2018).

Ексайтотоксичність, опосередкована глутаматом

Глутамат є основним збу­джувальним нейромедіатором у ЦНС. За даними численних дослі­джень, ексайтотоксичність, зумовлена патологічним надмірним вивільненням глутамату, відіграє значну роль при інсульті (Shen etal., 2022). Дисфункція системи передачі глута­мату ­тісно пов’язана з патогенезом нейродегенеративних захворювань та НУПІ, зокрема з депресією, епілеп­сією та ­когнітив­ними розладами (Liu etal., 2020).

Після інсульту в ­тканинах голов­ного мозку виникає ­гостра ішемія / гіпоксія, що призводить до дисфункції іонного транспорту та змін іонного гомеостазу. Також виникають порушення вивільнення і зворотного ­захоплення глутамату та перевантаження внутрішньо­клітинним кальцієм, що додатково призводить до швид­кого підвищення рівня глутамату в цереброспінальній рідині. Ці каскадні реакції зумов­люють загибель нейронів (Suzuki etal., 2022; Gruen­baum etal., 2020).

Надмірне вивільнення глутамату здатне спричинити ­синаптичну ексайтотоксичність через загострення оксида­тивного стресу й запалення. Своєю чергою, медіатори запа­лення можуть впливати на рівень позаклітинного ­глута­мату, знижуючи здатність мікроглії та астроцитів до погли­нання останнього (Haroon etal., 2017).

Інтенсивна активація NMDA-рецептора, керованого глутаматом іонного каналу, є однією з основних причин токсичності глутамату. Як наслідок, відбувається пригнічення синтезу й вивільнення нейротрофічних факторів, як-от BDNF, та інших синаптичних білків. ­Підтверджено, що інший рецептор глутамату — AMPA — також асоційова­ний із підвищенням вивільнення запальних цитокінів (Cheng etal., 2014). Це зумовлює збільшення рівня синап­тич­ного глута­мату та розвиток ексайтотоксичності, яка спричиняє синаптичну пластичність і погір­шення ­пам’яті (Wang etal., 2019).

Порушення активації згаданого рецептора руйнує ­тонкий баланс між нейропротекторним та нейротоксичним ефек­тами глутамату в мозку, що суттєво збільшує ймовірність виник­нення психічних роз­ладів, як-от депресія. Дані ­досліджень підтвер­дили зміну рівня глутамату в мозку на тлі епілепсії. Концентрація глутамату була підвищеною в епілепто­генних ділянках кори мозку порівняно з неепілепто­генною (Cavus etal., 2016). Оскільки роль глута­мату в ураженні мозку в паці­єнтів після ­інсульту стає більш ­очевидною, глутаматна ексайто­токсичність може бути потенційною тера­певтичною мішенню в разі НУПІ.

Мітохондріальна дисфункція

Значення мітохондріальної дисфункції в розвитку пошко­дження мозку, пов’язаного з інсультом, є широко визнаним. Як відомо, інсульт призводить до деполяриза­ції мітохондріального мембранного потенціалу, ­ініцію­ючи послідовність катастрофічних подій, як-от генерація ­аномально великої кількості активних форм кисню, зниження продукції мітохондріального аденозинтрифосфату (АТФ) і накопичення Ca2+, що посилює дизрегуляцію мітохонд­ріального біогенезу (Ngetal., 2022).

Дефіцит енергозабезпечення та метаболізму є найбільш очевидною причиною мітохондріальної дисфункції при церебральній ішемії. Крім того, надлишок АФК, спричинений мітохондріальною дисфункцією, призводить до розвитку оксидативного стресу та перекисного окиснення ліпідів, що активує мікроглію і згодом спричиняє нейрозапалення (Petrovic etal., 2020; Scaini etal., 2022).

Перевантаження Ca2+ і незворотний колапс метало­протеїназ потенційно активують відкриття мітохондріальної пори транзієнтної проникності. Це супроводжу­ється вивільненням цитохрому C із мітохондрій у цито­плазму, що своєю чергою ініціює апоптотичний каскад і призводить до загибелі нейронів. Тобто ці каскади ­патологічних реакцій, спричинені міто­хондріальною ­дисфункцією, ­чинять вплив на ускладнення після інсульту, як-от деменція, епілепсія та психічні розлади. Вирішальна роль мітохонд­ріальної дисфункції в НУПІ також підтвер­джується порушенням енергетичного метаболізму в паці­єн­тів із ­депресією, а ­також тим, що підвищена доступність АТФ у ­мозку може мати анти­депресивний ефект (Bansal and Kuhad, 2016; Renshaw etal., 2001).

Терапевтичні втручання

Медикаментозне лікування

Нині за постінсультних ускладнень використовують такі методи реабілітації, як фармакологічні і ­нефармакологічні підходи до лікування: акупунктура, ­транскраніальна магнітна стимуляція (ТМС) і психологічне ­консультування. Загальні характеристики різних методів терапії постінсульт­них ускладнень наведено в таблиці.

Таблиця. Загальні характеристики методів лікування нейропсихічних ускладнень після інсульту

Когнітивні розлади та деменція після інсульту. Поки не існує фармакологічних методів ліку­вання КРДПІ, схвалених Управлінням із контролю за ­якістю харчових продук­тів та лікарських засобів США (FDA). Доведено, що ­деякі препарати, як-от інгібітори холінестерази (галантамін, донепезил або ривастигмін), мемантин і гінкго білоба ефективні за судинної деменції (Kavirajan and Schneider, 2007). Однак лікування КРДПІ не має обмежуватися проти­дементними засобами; переваги можуть мати ліки, які засто­совують для терапії церебро­васкулярних захворю­вань (Sun etal., 2014).

Постінсультна епілепсія. У поточних настановах щодо ведення пацієнтів з інсуль­том не рекомендовано призначення протинападових препаратів (ПНП) для профілак­тич­ного лікування ПІЕ ­через поширені побічні ефекти та медика­ментозну взаємо­дію, а доказів щодо переваг їх використання за цим показанням бракує (Powers etal., 2018; Gilad etal., 2007). Через малу кількість фундаментальних і клінічних дослі­джень, присвячених вивченню лікарських засобів саме за пост­інсультних ускладнень, сьогодні жоден із них не ­схвалено для лікування ­пацієнтів із ПІЕ. Ще ­більше утруднює ситуацію брак тваринних моделей, які б точно відтворювали постінсульт­ний спонтанний епілептичний ­напад для отримання надійних доклінічних даних. Не дивно, що клініцисти не ­завжди в ­змозі дотримува­тися наявних рекомендацій, які базу­ються на ­даних доказової меди­цини, і призначають ПНП, що добре переносяться і не ­мають значних медикаментоз­них взаємо­дій, аби ­запобігти рецидиву в пацієнтів, які страждають від гострого симптома­тичного ­епі­лептичного нападу ­після інсульту.

Лікування ПІЕ зале­жить здебільшого від віку такого паці­єнта, наявних у нього коморбідних захворювань і супутньої терапії (Holtkamp etal., 2017). Статини можуть знизити частоту епілепсії ­після ­інсульту, хоча ці дані були ­суперечливими (Matsubara etal., 2020).

Постінсультний біль центрального похо­дження. ­Дані дослі­джень демонструють ефективність медикаментозного лікування при ЦПІБ. Такі ме­тоди перед­бачають внут­рішньовенне введення лідокаїну та опіо­їдів, а ­також застосування трициклічних антидепресантів (ТЦА), ­як-от габапентин, амітриптилін і ламотри­джин, ­рекомендовані як препарати першої лінії (Attal etal., 2000. Жирні кислоти та пеп­тиди можуть мати потен­ціал у ліку­ванні ЦПІБ завдяки моду­ляції функції гіпокампа (Chen etal., 2022).

Застосування таких фармакологічних засобів при ЦПІБ обмежене через резистентність до ліків і побічні ефекти, особливо в літніх осіб (Sasaki etal., 2020). Пацієнти із ЦПІБ часто мають супутні захворювання, тож комплексне оцінювання ­необхідності швидкого полегшення болю, несприятливих явищ і потенційної користі, а також індивідуальний вибір препаратів є вирішальними для забезпечення належного лікування. За розробки лікар­ських засобів для терапії ЦПІБС слід брати до ­уваги високу ­частоту коморбід­них патологій.

Постінсультна депресія. Фаармакологічні втручання є ключовим терапевтичним підходом при ПІД, особливо в підгострій фазі після інсульту. Основними ­препаратами для лікування пацієнтів із ПІД є анти­депресанти: ТЦА, СІЗЗС та селективні інгі­бітори зворотного захоплення серотоніну й ­норадреналіну. Клінічні та доклінічні дані свідчать, що різні фіто­хімічні ­речовини у природних сполуках натуральних продуктів чинять потужну антидепресивну дію за низької частоти побічних ефектів, завдяки чому можуть являти собою нові перспективні стратегії при лікуванні пацієнтів із ПІД (Fang etal., 2022). На відміну від клінічно доступних препаратів, в ­основі ­механізму дії ліків, які вивчаються в межах фундаменталь­них дослі­джень щодо ПІД, переважно лежить регуля­ція осі ГГН та процесу запалення (Baune, 2017). Крім того, профілактичне застосування антидепресантів може бути прийнятним варіантом лікування пацієнтів з інсультом.

Постінсультна апатія. Доступні фармакологічні ­методи лікування пацієнтів з ПІА ­наразі доволі обмежені. Прове­дено мало фундаментальних дослі­джень щодо ПІА, і більшість опуб­лікованих даних представлені окремими випад­ками та зосере­джені на дофамінергічних засо­бах, інгібі­торах холін­естерази та стимуляторах. Через спільну симптома­тику апатії з депресією для ліку­вання таких паці­єнтів ­часто призначають СІЗЗС (Mayo, 2009). Докази на підтвер­дження того, що антидепре­санти ­чинять вплив на пацієнтів без додаткових симпто­мів депресії, доволі обмежені. ­Терміново необхідні додаткові дослі­дження на тваринах і контро­льовані ­клінічні випробування, щоб вивчити ефективність поточних терапев­тичних варіантів і протестувати ефективність ­інших препаратів при ПІА.

Постінсультна тривожність. Поодібно до інших пост­інсультних психічних розладів, не було розроблено конкретних рекомендацій щодо лікування пацієнтів, які перенесли інсульт, для зменшення ­рівня тривожності. Наразі здійс­нено лише кілька клінічних досліджень, присвячених ПІТ, а дослі­джень на ­тваринах не проводили. Для лікування паці­єнтів із тривож­ними розладами використовують такі групи ліків, як: СІЗЗС; ТЦА; бензодіазепіни; Z-препарати (зопіклон, зол­підем, залеплон) (Chun etal., 2018). За даними декількох дослі­джень, ­СІЗЗС, імовірно, є ефективними за тривожних розладів після ­інсульту. Попередні дані свідчать, що фіто­терапія окремо або в поєднанні з традиційним фармако­логічним лікуванням може бути ефективною та безпечною стратегією при ПІТ, що супрово­джується іншими симптомами (Shyu etal., 2021; Ding etal., 2021).

Постінсультна втомлюваність. Нині не існує ефективних втручань для лікування або профілактики ПІВ. Більшість сучасних клінічних практичних настанов ґрунтуються на досвіді й ­консенсусі експертів, що частково пояснюється відсутністю ­розуміння основних ­механізмів ПІВ. Важливим нерозв’язаним питан­ням залишається те, чи справді пацієнти з ПІВ потребують медикаментозної терапії. Часто фармакологічне ­лікування підвищеної втомлюваності вивчають у пацієнтів із розсіяним склерозом, але рідко — на тлі інсульту. ­Зазвичай подальше ­ведення осіб із ПІВ зосере­джене на ­медико-екологічній та фізичній реабілітації. Є дані про полегшення проявів ПІВ за ­допомогою антидепресантів ­навіть без ознак депресії у паці­єнтів із ПІВ, але без досягнення суттє­вих ефектів (Choi-­Kwon etal., 2006). Потрібні додаткові дослі­дження для з’ясування причин ПІВ і вивчення дієвих мето­дів ліку­вання. Іншим важливим моментом є застосу­вання статинів: завдяки нейропротекторній дії їх ­зазвичай призначають пацієнтам з інсультом. Було продемонстро­вано, що застосування статинів призводить до ­збільшення ­ознак ПІВ, що частково пов’язують із нервово-­м’язовими побіч­ними ефектами на тлі їх приймання (Vitturi etal., 2021).

Необхідно підвищувати обізнаність фахівців і паці­єнтів щодо таких несприятливих реакцій і ­контролювати застосування статинів, якщо показник за шкалою тяжкості втомлюваності (FSS) становить ≥ 4 бали. За ­даними ретро­спективного когортного дослі­дження, лікування статинами було асоційоване із суттєвим зниженням ­рівня віддаленої смертності в чоловіків після інсульту (Hsieh etal., 2020). Отже, за призначення статинів при ПІВ слід ­брати до уваги гендерний чинник.

Немедикаментозне лікування

Акупунктура. Поширеними мето­дами нефармакологічної терапії є акупунктура та термопунктура, особливо для реабілітації, високу ефективність яких за низької частоти несприятливих явищ переконливо продемонстровано. Упродовж останнього десятиліття спостерігається ­помітне ­зростання кількості дослі­джень, присвячених впливу акупунктури при НУПІ, більшість із яких мають позитивні результати. Акупунктура є ефективною та безпечною щодо змен­шення постінсультних когнітивних пору­шень і ознак депресії, без очевидних серйозних побіч­них реакцій (Hung etal., 2019). Результати іншого систематичного огляду і ­метааналізу продемонстрували, що акупунктура чинить суттєвіший вплив на ПІД і має кращий профіль безпеки, ніж тера­пія антидепресантами (Liu etal., 2021). Крім того, акупунктура може бути допоміжним мето­дом ліку­вання пацієнтів із ПІЕ: ­після інсульту відзначалося зниження частоти та ­ризику епілепсії (Zhang etal., 2021). Вона є ефективним ­варіантом терапії за пост­інсультного болю в ­плечі та цент­рального болю (Lee etal., 2012).

За даними дослі­дження на тваринах, електро­акупунктура ­здатна полегшувати ЦПІБ через інгібу­вання автофагії в гіпо­кампі (Zheng etal., 2020). Проте меха­нізм, за допомогою якого акупунктура чинить вплив на рецидив та реа­білітацію ішемічного інсульту, залишається недостатньо вивченим. Для кра­щого ­розуміння ефективності застосування такого підходу необхідні ­додаткові дослі­дження.

Інші методи. Натепер потреба в терапії постінсультних ускладнень залишається незадоволеною (Liao etal., 2021). Продемонстровано ефективність нових підходів, як-от ТМС, психотерапія, поведінкова терапія, освітні ­програми та музична або арт-терапія, для лікування ускладнень після ­інсульту. У пацієнтів, які перенесли інсульт, часто значно погір­шується психологічний стан внаслідок раптового ­початку та потенційної втрати фізичного функціонування. Вважається, що психосоціальні втручання є необхід­ними для таких пацієнтів, особливо тих, хто має психічні ­розлади, та тих, для кого застосування моно­терапії було неефективним. За результатами рандомізованого контрольованого дослі­дження, короткочасне психосоціально-­поведінкове втручання у поєднанні з фармако­терапією ­асоціювалося із суттєвішим зменшенням ознак депресії та кращою ремісією, ніж лікування лише антидепресан­тами, як у корот­кій перспективі, так і протягом двох ­років ­спостереження (Mitchell etal., 2009).

ТМС є корисною для паці­єнтів, які ­мають фармако­резистентність. За ­даними рандомізованого дослі­дження, яке охоплювало 13 осіб із хронічним інсультом, застосування високочастотної повторюваної ТМС у ділянці від дорсальної частини перед­ньої поясної кори до медіальної префронтальної кори зменшувало апатію порів­няно з фіктивною стимуляцією (Sasaki etal., 2017). ­

За даними метааналізу, ТМС є ефективним варіантом ­лікування ПІД, причому було продемонстровано, що азіати отримують внаслідок ­цього методу більше користі (Shao etal., 2021). Вико­ристання ТМС для підвищення збудливості кіркових нейро­нів у пацієнтів із висо­ким рівнем ПІВ сприяло зменшенню ознак підвищеної втомлюваності. Останнім часом музичну терапію викорис­товують для реабілітації осіб після інсульту з метою відновлення функцій мозку, пов’язаних із рухом, пізнан­ням, настроєм і сенсорним сприйняттям. У кількох дослідженнях було продемонстровано, що музичні втручання ­чинять позитивний вплив на ходу, моторику кінці­вок, мовлення та загальне самопочуття після ­інсульту (Raglio etal., 2017; Jones, 2020). Щоб ­підтвердити ці перс­пективні ­результати, ­необхідні високоякісні ­дослідження із залученням більшої ­кількості осіб.

Висновки

Хоча за останні десятиліття було досягнуто значного прогресу в лікуванні пацієнтів із НУПІ, чинники ризику та взаємодія основних механізмів, наведених вище, ­вивчено недостатньо. Нині бракує ефективних та безпечних терапевтичних втручань для згаданої когорти осіб. Зокрема, не слід ігнорувати побічні явища за невідповідного лікування, які, ймовірно, виникають через несвоєчасне діагностування та складні клінічні симптоми. Тож загалом проведення подальших досліджень є вкрай важливим для розробки нових терапевтичних стратегій у ліку­ванні паці­єнтів із НУПІ.

Прогрес у фундаментальних дослі­дженнях

1. Створення надійних і практичних експериментальних моделей для НУПІ. Дотепер фундаментальні дослі­дження механізмів, що лежать в основі НУПІ, просувалися ­повільно, переважно через відсутність моделей на тваринах. ­Для вивчення в експериментальних умовах нерідко використовують здорових ­молодих самців тварин, але пацієнти з інсультом часто мають ­супутню АГ, ЦД, атеро­склероз та інші захворювання. Отже, під час дослі­дження нових тваринних моделей слід брати до уваги коморбідні патології при НУПІ.
2. Використання передових фармакологічних техно­логій. Натепер загальновизнано, що запалення пов’язане з ускладненнями на тлі інсульту. Проте за яким саме меха­нізмом запалення або запальні цитокіни / хемокіни ­чинять вплив на фенотипи після інсульту, залишається незрозу­мілим. У дослі­дженнях виявлено, що поглинання мікрогліальних синапсів може специфічно стимулюватися IЛ-33, отриманим з астроцитів (Vainchtein etal., 2018). Можливо, варто проаналізувати специфічні функції клітин у контексті НУПІ з використанням сайт-­специфічної рекомбіназної системи Cre-Loxp. Крім того, багато зон мозку можуть чинити холінергічні або серотонінергічні ефекти на кору та гіпокамп. Однак досі ­неясно, які саме ділянки мозку відповідають за холін­ергічну й серотонін­ергічну дисфункцію після ­інсульту. Тож для з’ясування ­цього питання може знадобитися поєднання методів опто- або хемогенетики з експериментами на тваринних моделях НУПІ. Двофотонна візуалізація in vivo є додатковим способом спостереження за динамічними змінами ­імунних ­клітин після інсульту. Зокрема, детальні дані щодо їхніх рухів і морфо­логії допоможуть краще зрозуміти супереч­ливу роль запалення.

Розробка нових інструментів для швидкої діагностики

В осіб, які перенесли інсульт, часто відзначаються афазія та порушення координації рухів, а також значні соціально-психологічні проблеми, через які їм буває важко формулювати свої потреби та виражати почуття. Тому ­деякі постінсультні симптоми залишаються поза увагою осіб, які здійснюють догляд. За допомогою сучасних інстру­ментів можна точно ­визначати локалізацію ­вогнища інсульту та отримувати візуалізацію ушко­дженого ­мозку високої чіткості. Ці зображення можуть бути повторно використані для встановлення зв’язку між ­патернами уражень та пост­інсультними симптомами за допомогою ­серії обчислювальних аналізів, що стане цінним інструментом для прогнозування НУПІ.

Проведення високоякісних рандомізованих клінічних дослі­джень

Більшість дослі­джень, присвячених НУПІ, ­мають обмеження, серед яких необ’єктивний вибір учасників й ­відносно невеликі розміри вибірки, а також ­короткі періоди спостереження, через що отримані дані часто є ­непереконливими. Отже, для заповнення прогалин у знаннях необхідні високо­якісні рандомізовані клінічні випробування та дослі­дження із залученням загальної популяції.

Поєднання кількох терапевтичних стратегій

Застосування багатьох нефармакологічних підходів, на додаток до фармакологічних, дало змогу продемонструвати суттєві протективні ефекти при НУПІ. Від­повідно, комплексне застосування лікарських засобів та ­інших терапевтичних стратегій (наприклад, акупунктури / термопунктури й ТМС) є перспективним для ефективної реабілітації після інсульту. Однак необхідне своєчасне надання клінічних рекомендацій, щоб ­уникнути призначення надмірного лікування.

Підготувала Олена Коробка