Розділ:
- Клінічні дослідження

Топирамат в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей

Эпилепсия – наиболее распространенное органическое церебральное расстройство детского возраста. Целью лечения эпилепсии является полное прекращение припадков с купированием нервно-психических и соматических побочных явлений, а также обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. До недавнего времени врачи имели относительно ограниченные терапевтические возможности для терапии эпилепсии. Однако за последние 10 лет выбор препаратов существенно расширился, появились антиконвульсанты нового поколения, в частности топирамат. В работе Unalp et al., опубликованной в журнале Neurosciences (2008; Vol. 13 (4): 391-394), сообщается о результатах ретроспективного исследования по изучению эффективности, безопасности и ретенции топирамата у детей в возрасте 2-18 лет.

Топирамат – противоэпилептический препарат, который применяется при различных вариантах эпилептических приступов, обладающий несколькими механизмами действия. Результаты проведенных исследований показали его эффективность в лечении фармакорезистентных фокальных и генерализованных эпилепсий. Учитывая то, что долгосрочная терапия фармакорезистентной эпилепсии является предметом дискуссий, необходимы данные о долговременной эффективности новых противоэпилептических средств. Тем не менее, было проведено лишь небольшое количество клинических исследований в отношении эффективности и безопасности длительного применения топирамата у детей с резистентной эпилепсией.

Во многих испытаниях клинические преимущества препарата лучше всего показал коэффициент ретенции, который отражает сочетание эффективности и безопасности препарата, а также желание продолжать лечение. Целью данного ретроспективного исследования была оценка эффективности, безопасности и коэффициента ретенции при долгосрочной терапии топираматом для лечения фармакорезистентных эпилепсий у детей.

Материалы и методы исследования

В детской больнице имени Уза Бехчета (Измир, Турция) было проведено открытое одноцентровое ретроспективное исследование при участии детей, которые находились под наблюдением врачей на протяжении последних 5 лет после постановки диагноза фармакорезистентной эпилепсии в период с 2003 по 2007 гг. Критерии отбора были следующие: ≥ 2 припадка за прошедшие 3 месяца, резистентные, по крайней мере, к двум основным противосудорожным препаратам первой линии.

Эпилепсию и приступы определяли в соответствии с классификацией Международной противоэпилептической лиги (ILAE). Из исследования исключали пациентов с прогрессирующими неврологическими заболеваниями и тех, которые недавно начали прием другого противосудорожного средства. Отмечали возраст и пол детей, тип и этиологию эпилепсии, частоту развития приступов, побочных эффектов, наличие умственной отсталости, начальную дозу препарата, дозировку, при которой достигали контроля припадков, продолжительность терапии и эффективность медикамента. Топирамат применяли дважды в день в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки, с последующим ее увеличением до 1-2 мг/кг еженедельно до достижения минимальной эффективной дозировки. Во время лечения каждые 3-6 месяцев проводили общее клиническое и неврологическое обследование. Во время каждого обследования общее количество приступов за прошедший промежуток времени оценивали с помощью дневника, а нежелательные эффекты – анкетирования. Также проводили развернутый анализ крови, мочи, УЗИ почек, определяли уровень креатинина, АЛТ, АСТ в крови. Ответ на терапию топираматом расценивали как полный (100% контроль приступов), частичный (контроль припадков на 50-98%), отсутствие изменений (снижение частоты припадков менее чем на 50%) и ухудшение (повышение частоты приступов). Ретенцию топирамата определяли как процент детей, которые продолжали принимать препарат, в среднем, после 32-месячного периода наблюдения (диапазон – 20-44 месяца). Недостаточную эффективность топирамата расценивали как возвращение к исходной частоте приступов, начальную – как число детей, которые отвечали на терапию, в среднем, спустя 6-месячный период наблюдения.

В данном исследовании сравнивали две группы: пациентов с начальным ответом на лечение топираматом (1-я группа) и больных, прекративших терапию этим препаратом (2-я группа). Разницу между группами оценивали с помощью коэффициента c². Значение р < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты исследования и их обсуждение

Выборка включала 43 мальчика (60,6%) и 28 девочек (39,4%) в возрасте от 2 до 18 лет. Средний возраст составил 8,83 года (стандартное отклонение – 3,77), средняя продолжительность болезни – 3,89 года (стандартное отклонение – 1,51). У 41 ребенка (57,7%) отмечали умственную отсталость, 27 детей находились под наблюдением специалистов по поводу фармакорезистентной генерализованной эпилепсии и 44 – фокальной (табл. 1).

На момент начала терапии топираматом 62 ребенка принимали 2 препарата, 8 детей – 3 и один ребенок – 4 (в среднем 2,1 препарата). Средняя доза топирамата, которая обеспечивала контроль приступов, составила 5,26 ± 3,01 (1-15 мг/кг). У 51 ребенка (71,8%) наблюдали хороший ответ (полный и частичный ответ) на начальное лечение. У 24 (33,8%) детей наблюдали полный и у 27 (38%) – частичный ответ. Препарат оказался более эффективным (77,2%) при фокальных приступах по сравнению с генерализованными (62,9%) (р = 0,007). При фармакорезистентной эпилепсии разной этиологии не было отмечено существенных различий в начальной эффективности топирамата (табл. 2).

При оценке после первых 6 месяцев терапии у 17 детей (23,9%) наблюдали неблагоприятные события: у 3 (4,2%) – ухудшение когнитивных функций, у 5 (7%) – отсутствие аппетита, у 1 (1,4%) – анорексию, которая сопровождалась сонливостью, у 1 (1,4%) – уменьшение массы тела с анорексией, у 2 (2,8%) – только потерю веса, у 1 (1,4%) – тошноту, у 1 (1,4%) – нефролитиаз, у 1 (1,4%) – сонливость, у 1 (1,4%) – сыпь и еще у 1 (1,4%) – повышенную возбудимость. Некоторые побочные эффекты регрессировали на фоне более медленного повышения дозы препарата или ее снижения. В связи с побочными явлениями пришлось прекратить терапию топираматом у 6 (8,4%) детей через 3 месяца и у 3 (4,2%) – через 6 месяцев. После среднего периода наблюдения в 32 месяца у 2 детей отмечали ухудшение когнитивных функций, у 1 – изменения настроения и у 17 (из 51) – отсутствие эффективности. Эти пациенты прекратили прием топирамата.

Спустя 32 месяца наблюдения ретенцию отмечали у 31 из 71 ребенка (43,6%), контроль приступов – у 18 (25,3%). Отсутствие эффективности было выявлено у 17 из 51 пациента, у которых изначально эффект был достигнут (33,3%). Недостаточная эффективность имела место преимущественно при генерализованных эпилепсиях. Стойкая эффективность отмечена у детей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией (24/34). Дети были разделены на две группы в зависимости от того, продолжалось ли (1-я группа) или прекращалось (2-я группа) лечение топираматом. Не было существенных различий между группами в отношении возраста, пола, типа эпилептических припадков (парциальных или генерализованных), а также наличия умственного недоразвития (табл. 3).

Данные, полученные в ходе этого ретроспективного исследования, свидетельствуют о том, что при отсутствии эффективности лечения топираматом или развитии побочных действий у некоторых детей в течение длительного наблюдения терапия могла быть прекращена. Количество пациентов, у которых препарат оставался эффективным спустя 32 месяца терапии, составило 43,6%. Отсутствие эффективности наблюдали у 33,3% детей, которые изначально были респондентами. Grosso et al. изучали долгосрочную эффективность лечения топираматом при фармакорезистентной эпилепсии у детей. Они обнаружили, что показатель ретенции спустя, в среднем, 30 месяцев составил 20%, у 3,5% наблюдали контроль приступов (более низкий уровень, чем в данном исследовании). Отсутствие эффективности отмечали у 58% детей, которые первоначально были респондентами; более высокий уровень, чем в рассматриваемом испытании, возможно, связан с большим количеством противоэпилептических препаратов, которые применяли до начала терапии топираматом. В этом исследовании у 33,8% детей был достигнут полный контроль приступов и у 38% – более чем 50% снижение частоты припадков (у которых топирамат был первым назначенным препаратом). Предположительно, более высокий уровень в 61 случае (85,9%) получен вследствие применения топирамата в качестве третьего препарата выбора. То есть, по всей видимости, можно получить лучшие результаты при раннем дополнительном включении топирамата в схему лечения. В исследовании при участии 224 пациентов с фармакорезистентной эпилепсией на фоне терапии топираматом у 78% наблюдали снижение частоты приступов на ≥ 50% и у 25% из них был полный контроль приступов. Топирамат, вероятно, более эффективен при криптогенной (75%) и идиопатической (83,2%) эпилепсиях, чем при симптоматической (67,2%). В более раннем испытании также установлено, что топирамат эффективен в 76,2% случаев криптогенной парциальной эпилепсии и в 58,8% – симптоматической.

В данном исследовании не было отмечено значимых различий в эффективности топирамата при фармакорезистентной эпилепсии различной этиологии. Mohamed et al. сообщали об уровне отмены препарата в 49% (25 детей). Подобным образом, в этом испытании терапия было прекращена у 40 детей (56,3%).

В 28 случаях это было связано с отсутствием эффективности, в 3 – с отсроченными и в 9 – с изначальными нежелательными эффектами. Последние были подтверждены у 20 (28,1%) детей, не угрожали их жизни и были сопоставимы с аналогичными сообщениями в других исследованиях. Наиболее частыми побочными явлениями были анорексия и потеря массы тела у 10 пациентов (14%). Yeung et al. сообщили о результатах ретроспективной оценки применения топирамата для терапии фармакорезистентных эпилепсий у 34 детей. Побочные эффекты отмечали у 9 (26,4%) детей, снижение аппетита – у 5, нарушение поведения – у 3, сонливость – у 2 и снижение концентрации внима ния – у 1 ребенка. Moreland et al., Uldall и Buchholt наблюдали более высокую частоту побочных реакций (38% и 39%). Этот показатель зависит от дозы и уменьшается при более медленном ее повышении. Несмотря на то что чаще всего в исследованиях при участии взрослых больных отмечали ухудшение поведенческих и когнитивных функций, у умственно отсталых детей этот эффект будет трудно определить. Не выявлено офтальмологических и гематологических побочных явлений. Известно, что применение топирамата может привести к метаболическому ацидозу и нефролитиазу вследствие ингибирования карбоангидразы. В данном исследовании у 1 (1,4%) ребенка отмечали нефролитиаз.

Выводы

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что длительное применение топирамата было сопряжено с несколькими нежелательными эффектами, которые в целом были переносимыми. В данном исследовании коэффициент ретенции был выше, чем в других проведенных ранее.

Подготовила Станислава Матюха

* * *