Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии
Одной из важнейших проблем современной медицины остается лечение сосудистых заболеваний головного мозга. В нашей стране цереброваскулярная патология в структуре общей смертности занимает второе место после ишемической болезни сердца и имеет большую медицинскую и социальную значимость.
Распространенность хронических форм сосудистых заболеваний головного мозга значительно выше, чем предполагалось ранее. Отмечается тенденция к увеличению доли дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) в структуре сосудистых заболеваний нервной системы, что связывается с «постарением» населения [6-8, 18-20]. В настоящее время примерно 12-15% населения составляют лица старше 65 лет, причем к 2020 г. их численность возрастет, по меньшей мере, в 2 раза. Прогрессирование сосудистого поражения головного мозга приводит к значительному ограничению трудоспособности, а на поздних стадиях нарушает способность к самообслуживанию больных, что существенно ухудшает качество жизни пациентов [6-8, 10, 15, 17]. Согласно современной классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга, термином ДЭ обозначаются медленно прогрессирующие нарушения мозгового кровообращения, приводящие к постепенно нарастающим диффузным структурным изменениям с расстройством мозговых функций [10, 15].
Также возможно субклиническое течение острых церебральных дисциркуляторных нарушений, включая мелкоочаговые инфаркты, что формирует характерную для ДЭ симптоматику. В этой связи следует отметить, что почти у
80% пожилых людей с выявленными при аутопсии инфарктами при жизни указаний на перенесенный инсульт не было. Основную роль в развитии хронических форм сосудистой мозговой недостаточности играют атеросклероз, артериальная гипертензия или их сочетание, коагулопатии, заболевания сердца и др. [17, 18, 24, 27].
Хроническая сосудистая патология головного мозга является одной из основных причин нарушения двигательных функций. Двигательные расстройства при ДЭ могут быть связаны с развитием пирамидной недостаточности, атаксии, экстрапирамидных нарушений. Возникновение выраженных пирамидных расстройств чаще всего обусловлено перенесенным инсультом. Атактические расстройства различного генеза и гипокинезия могут возникать и при отсутствии острых эпизодов дисгемии [16, 18, 29]. Сочетание пирамидного синдрома, мозжечковой недостаточности с экстрапирамидными нарушениями может значительно усугубить общую картину двигательного дефекта при ДЭ. При диффузном поражении головного мозга сосудистого генеза акинетикоригидный синдром проявляется в основном двусторонним поражением корковостриарных и корковостволовых связей наряду с другими синдромами (пирамидным, псевдобульбарным и др.) [2, 9, 10,21].
Нарушения ходьбы и равновесия у пациентов с поражениями головного мозга сосудистого происхождения обнаруживаются и в отсутствие выраженных двигательных дефектов (парезов, мозжечковой атаксии, нарушений мышечного тонуса) [2, 5, 19, 26]. Полученные в настоящее время данные свидетельствуют о довольно высокой распространенности синдромов нарушения ходьбы и равновесия лобного и подкоркового типа у пациентов пожилого возраста с ДЭ и сосудистой деменцией [16, 19, 26]. Именно нарушения стояния и ходьбы, обусловленные нарушениями высшего уровня, а не собственно пирамидные расстройства в большинстве случаев определяют степень двигательного дефекта при ДЭ у пожилых.
Двигательные нарушения высшего уровня при ДЭ и сосудистой деменции проявляются в основном изменениями характера походки, нарушениями инициации ходьбы и поддерживающих рефлексов [19, 22, 26]. Однако границы данных синдромов не всегда четкие, нередко они сочетаются друг с другом или сменяют друг друга по мере прогрессирования сосудистого поражения головного мозга, при этом, несмотря на внешне схожую феноменологию, в основе нарушений могут лежать различные механизмы [10, 26].
В основе патогенеза ишемического поражения головного мозга лежат сложные и многообразные механизмы. Прогрессирование ДЭ нередко связано с нарастанием стенозирующего поражения магистральных артерий головы [11, 25, 29]. Для ДЭ у больных с артериальной гипертензией характерно диффузное поражение мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга, что проявляется диффузным изменением белого вещества и множественными лакунарными очагами в подкорковом сером и белом веществе [2, 7, 25]. В настоящее время показано, что значительную роль играют нарушения реологических свойств крови, внутрисосудистая активация гемостатического потенциала, изменение эндотелия, факторов гуморального и клеточного иммунитета, липидного обмена [3, 29]. Наиболее значительные реологические изменения наблюдаются у больных с типами гиперлипидемии ІІВ и IV [3, 14]. В результате патологических изменений сосудистой стенки нарушается ауторегуляция мозгового кровообращения и системной гемодинамики. Это происходит на фоне инволютивных процессов в нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной системах, что также приводит к развитию или усилению гипоксии мозга и дальнейшему повреждению механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения.
Значительные двигательные нарушения, связанные с дефектом центральных механизмов управления произвольными движениями, существенно ограничивают повседневную активность больного вплоть до полной дезадаптации. На начальных стадиях ДЭ повреждение одного из компонентов функциональной системы поддержания равновесия и ходьбы может быть субклиническим за счет активации компенсаторных механизмов и проявляется лишь незначительными затруднениями ходьбы [2, 19]. Сопоставление двигательных нарушений и данных нейровизуализации показало, что нарушения равновесия и ходьбы у пациентов с ДЭ зависят от выраженности лейкоареоза, степени внутренней церебральной атрофии, а также от локализации лакунарных очагов [18, 19]. При этом нарушения равновесия и ходьбы, обусловленные сосудистой патологией головного мозга, в случае своевременной диагностики и адекватного патогенетического лечения основного заболевания могут быть достаточно или частично компенсированными.
Было проведено исследование, целью которого являлось изучение влияния милдроната на двигательные функции пациентов с ДЭ II-III стадии, у части из которых в анамнезе был ишемический инсульт давностью более года.
Милдронат является структурным аналогом гамма-
бутиробетаина (предшественника карнитина). Механизм действия препарата связан со снижением накопления неокисленных форм активированных жирных кислот. При ишемии головного мозга препарат предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз, оказывает вазодилатирующее действие [4, 13]. Милдронат также положительно влияет на миокард: при сердечной недостаточности улучшает его сократимость, увеличивает переносимость физических нагрузок, что очень важно, поскольку ДЭ часто сочетается с ишемической болезнью сердца [3].
Всего было обследовано 40 пациентов с ДЭ (16 женщин и 24 мужчины) в возрасте 50-75 лет (средний возраст – 63,58 + 8,28 года), из них у 16 в анамнезе имелось указание на перенесенный ишемический инсульт давностью более года.
Исследование двигательных функций включало первичный осмотр пациентов с оценкой неврологической симптоматики, детальный анализ ходьбы с использованием формализованной клинической шкалы оценки двигательной активности пожилых Тинетти и импрегнационной методики; кроме того, определяли скорость ходьбы, исследовали устойчивость пациентов, применяя аппаратный метод – стабилографию [28].
Шкала оценки двигательной активности пожилых Тинетти позволяет оценить статическое равновесие и походку у пожилых больных при выполнении ими конкретных двигательных заданий [28]. Степень двигательных нарушений оценивают по двум субшкалам: общей устойчивости и походки. Для оценки двигательных функций пациента просят сесть и подняться со стула, пройти по прямой линии, встать на носки и поднять руки вверх (показать, как он достает предметы с высоких полок), присесть и поднять предмет с пола. Оценивают устойчивость в толчковых пробах, выполнение поворота. В итоге выставляют общий балл, в соответствии с которым можно определить отсутствие или наличие легких, средних, значительных нарушений двигательной активности.
Импрегнационный метод применяют для определения пространственных параметров ходьбы: длины и базы шага. При этом фиксируют отпечатки стоп на бумаге шириной 1 м и длиной 10 м. Затем измеряют длину правого и левого шага (расстояние между одноименными точками обеих стоп в сагиттальном направлении) и базы шага (расстояние между центрами стоп во фронтальной плоскости). При проведении статистической обработки проводят нормирование показателей (отношение длины шага пациента к его росту).
Важным показателем оценки степени нарушения походки является скорость движения пациента. Скорость ходьбы определяют путем подсчета количества единичных шагов за 60 секунд при обычном для больного темпе передвижения.
Для оценки системы поддержания равновесия в настоящее время широко используется аппаратный метод регистрации колебаний тела человека – стабилография [1, 2, 11]. Для анализа стабилограмм использовали компьютерную систему – программный пакет «Клинический анализ движений» МБН «Биомеханика» (программа «Стабилометрия»). С по-
мощью сантиметровой ленты измеряли клиническую базу (расстояние между передними верхними остями подвздошных костей), длину стоп и расстояние лодыжка – носок. Пациент встает на платформу, стопы располагаются параллельно друг другу, симметрично относительно центра платформы на расстоянии клинической базы, измеренной заранее. Больному дают подробные инструкции о необходимости стоять прямо, не совершать каких-либо движений, не разговаривать, фиксировать взгляд на мониторе, где появляется изображение круга диаметром
5 см. Экран монитора при этом находится на расстоянии 3 м перед глазами пациента. Для увеличения точности получаемых результатов перед регистрацией данных выдерживают паузу не менее 15-20 секунд. Для статистической обработки используют следующие параметры: длина статокинезиограммы (в мм), средняя площадь статокинезиограммы (мм2), амплитуды колебаний во фронтальной и сагиттальной плоскостях (в мм) и частотный спектр колебаний
(в Гц). Как показали проводимые ранее исследования с использованием стабилографии, данная методика является высокочувствительной и позволяет выявить нарушение функции системы поддержания равновесия уже на субклинической стадии, оценить компенсаторные возможности, а также проследить динамику основных показателей функционирования системы высшего уровня регуляции движений за период наблюдения за пациентами. Это важно для подбора терапии и оценки ее эффективности [1, 2, 11].
После проведенного исходного исследования пациентам назначали милдронат в период 45 дней с рекомендацией приема по 500 мг/сут. Через 45 дней вновь проводили полное обследование больных и давали препарат еще на 45 дней. Половина обследованных пациентов принимали его по 500 мг/сут, а вторая половина –
по 500 мг дважды в сутки (всего 1000 мг/сут). После
90 дней от начала исследования проводили заключительный осмотр больных.
В исследование не включали пациентов в острый период инсульта, а также лиц с выраженными двигательными нарушениями.
Ведущими механизмами нарушения равновесия и ходьбы у обследованных пациентов с ДЭ были нарушение реактивного постурального контроля различной степени выраженности в виде недостаточной устойчивости в толчковых пробах, изменения стабилометрических параметров (нарастание амплитуды колебаний, увеличение длины и площади статокинезиограммы). При этом отмечалась сохранность компенсаторных и адаптивных механизмов, проявлявшаяся изменениями параметров ходьбы (увеличение базы шага, уменьшение длины и увеличение частоты шага), что способствовало большей устойчивости и позволяло избежать падений. Это свидетельствует о нейродинамическом характере нарушений равновесия и ходьбы при ДЭ, в основе которых лежит нарушение лобноподкорковых взаимодействий.
В результате проведенного исследования выявлено положительное влияние милдроната на двигательные функции обследованных пациентов. Отмечалось улучшение основных параметров ходьбы: длины шага и скорости движения.
При сравнении результатов в общей группе больных достоверное улучшение получено по данным устойчивости и походки по шкале Тинетти, отмечено достоверное уменьшение базы шага, что свидетельствует об улучшении устойчивости. Достоверно увеличились длина и частота шага, что указывает на положительное влияние на динамические показатели походки. При этом показатели достоверно улучшились через 45 дней приема препарата и продолжали достоверно улучшаться к 90-му дню от начала лечения. По данным стабилографии отмечено уменьшение площади статокинезиограммы между первичным осмотром и исследованием через 45 дней приема милдроната, носившее характер тенденции (р = 0,06), и достоверное (р < 0,05) уменьшение этого показателя при сравнении данных первичного осмотра и через
90 дней приема препарата, что подтверждает положительное влияние милдроната на устойчивость пациентов (рисунок).
 |
По результатам исследования в группе лиц с ДЭ без инсульта в анамнезе выявлено достоверное улучшение показателей устойчивости и походки по шкале Тинетти (табл. 1). Отмечено достоверное уменьшение базы шага, достоверное увеличение длины и частоты шага, уменьшение площади статокинезиограммы между осмотрами через 45 и 90 дней лечения, а также между первичным осмотром и исследованием через 90 дней приема милдроната. Это может указывать на то, что достоверное улучшение устойчивости и походки у пациентов с хронической мозговой недостаточностью возникает при более длительном приеме препарата.
В группе пациентов с ДЭ с ишемическим инсультом в анамнезе отмечено достоверное улучшение показателей устойчивости и походки по шкале Тинетти (табл. 2). Выявлены уменьшение базы и увеличение частоты шага уже через 45 дней приема милдроната. Эти показатели, а также уменьшение площади статокинезиограммы продолжали достоверно улучшаться при продолжении приема препарата до 90 дней. Это может указывать на то, что у лиц, перенесших ишемический инсульт, достоверное улучшение устойчивости и походки возникает уже через 45 дней лечения, а продолжение терапии способствует закреплению полученного результата.
 |
Увеличение дозы препарата до 1000 мг/сут в группе пациентов с ДЭ без инсульта в анамнезе достоверно не влияло на показатели устойчивости и походки у обследованных больных, однако носило характер положительной тенденции. Так, отмечались улучшение устойчивости и походки по шкале Тинетти, уменьшение площади и длины статокинезиограммы, что свидетельствует о более значительном улучшении функционирования системы поддержания равновесия и ходьбы.
В группе пациентов с ДЭ с инсультом в анамнезе увеличение дозы препарата до 1000 мг/сут привело к достоверному уменьшению площади и длины статокинезиограммы, что является показателем улучшения устойчивости пациентов (р < 0,05), также отмечена положительная тенденция в улучшении устойчивости и походки по шкале Тинетти (р = 0,06), что свидетельствует о положительном влиянии увеличения дозы препарата на функционирование системы поддержания равновесия и ходьбы.
Переходя к обсуждению результатов проведенного исследования, следует остановиться на организации системы поддержания равновесия и ходьбы. Структуры, участвующие в регуляции движений, образуют сложно организованную систему: базальные ганглии посредством многочисленных связей взаимодействуют с лобными долями и другими отделами коры больших полушарий, таламусом, лимбической системой и ядрами ствола головного мозга [21]. На уровне коры больших полушарий и связанных с ней подкорковых структур происходит формирование двигательной программы, включающей в себя инициацию и интеграцию движений, функцию учета эффекта произведенного действия и контроля над его исполнением. При этом оказывается регулирующее воздействие на другие структуры, входящие в систему. Корковостриарные волокна являются глутаматергическими и оказывают стимулирующее влияние на нейроны полосатого тела [21]. Стимулом для активации нейронов стриатума могут служить слуховые, зрительные раздражители, инструкции по выполнению движения, что указывает на роль этих структур в высшем контроле движений [23]. Дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции и наружного сегмента бледного шара обеспечивают поддержку и облегчение запланированного и инициированного корой движения [23]. Дополнительная моторная кора через связи с мезэнцефальным локомоторным регионом участвует в инициации и поддержании движения. Премоторная кора посредством межкортикальных связей взаимодействует с ассоциативными зонами теменной коры. Под контролем этой системы реализуются движения, инициирующиеся под влиянием внешних стимулов, обеспечивая приспособление к конкретным условиям поверхности и другим особенностям внешней среды. Мезэнцефальный локомоторный регион объединяет структуры, расположенные в дорсолатеральной части покрышки среднего мозга в области педункулопонтинного ядра, которому придается большое значение в регуляции двигательных функций [22]. Норадренергическая и серотонинергическая стимуляция, источниками которой являются голубое пятно и ядра шва, также способствует инициации ходьбы и увеличению ее скорости путем активации спинальных структур [25]. Мозжечок корректирует скорость, амплитуду движений, координирует движения конечностей, объединяя отдельные движения в целостный двигательный акт. Таким образом, система поддержания равновесия и ходьбы имеет многоуровневую организацию со сложными межнейрональными взаимодействиями, поэтому наиболее часто двигательные нарушения развиваются при диффузном поражении головного мозга в результате хронической сосудистой мозговой недостаточности. Как показали проводимые ранее исследования нарушений равновесия и ходьбы у пациентов пожилого возраста с ДЭ легкой и средней степени выраженности, выявленных при анализе клинических, параклинических и нейропсихологических данных, уровни регуляции движения и механизмы функционирования статолокомоторной системы остаются относительно сохранными [2, 6]. При этом нарушения равновесия и ходьбы в основном связаны с нарушением взаимодействия относительно сохранных структур. Ведущим представляется расстройство интегративного звена системы поддержания равновесия и ходьбы, что проявляется снижением реактивного контроля. Следует отметить, что наряду с постепенным нарастанием дезинтегративных процессов на начальных стадиях ДЭ одновременно развиваются компенсаторные и адаптивные изменения параметров ходьбы. По мере нарастания тяжести заболевания происходит усугубление нарушений равновесия и ходьбы, которые связаны со снижением реактивного компонента динамического контроля. Отмечается нарушение устойчивости в толчковых пробах при сохранности реактивных двигательных синергических реакций на внешние воздействия. На этой стадии стабилометрические характеристики указывают на умеренные нарушения статического равновесия, что проявляется нарастанием амплитуды колебаний и увеличением длины статокинезиограммы. При этом однонаправленность изменений стабилографических характеристик (увеличение как амплитуды колебаний, так и скорости перемещения центра давления) указывает на включение компенсаторных механизмов системы поддержания равновесия и ходьбы. При дальнейшем прогрессировании хронической сосудистомозговой недостаточности изменения параметров походки определяются сочетанием компенсаторных изменений и появлением характеристик, свидетельствующих о недостаточной эффективности компенсаторных механизмов: уменьшается скорость движения, возникают эпизоды застываний, падения, что указывает на нарушение динамического контроля системы поддержания равновесия и ходьбы.
Поскольку в основе поражения головного мозга при ДЭ лежит гипоксия, ранее было проведено исследование влияния милдроната на церебральную оксигенацию. Показатели оксиметрии после 2-недельного курса приема милдроната свидетельствуют о достоверном повышении церебральной оксигенации по сравнению с исходным уровнем [12]. Под влиянием милдроната произошли определенные биохимические сдвиги в ткани головного мозга на уровне окисления и транспорта жирных кислот, что в конечном итоге привело к повышению устойчивости нейронов к гипоксии за счет уменьшения потребления кислорода для синтеза АТФ [12]. Кроме того, милдронат оказывает заметное стимулирующее действие на структуры центральной нервной системы посредством накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках [12]. Это важно, так как особое значение в развитии нарушения ходьбы и равновесия придается поражению норадренергических нейронов [21, 25].
Проведенное исследование выявило положительное влияние милдроната у пациентов с хронической сосудистой недостаточностью головного мозга на двигательные функции, что связано с улучшением нейродинамических процессов. В результате улучшается взаимодействие различных уровней системы поддержания равновесия и ходьбы (кортико-субкортикально-стволовых).
Увеличение дозы милдроната до 1000 мг/сут приводит к улучшению устойчивости и ходьбы, возможно, за счет усиления нейропротекторного действия препарата. Более значительный положительный эффект от увеличения дозы препарата получен у пациентов с инсультом в анамнезе. Можно предположить, что улучшение церебрального метаболизма за счет увеличения дозы милдроната способствует более значительному восстановлению имеющихся постуральных нарушений.
Литература
1. Антоненко Л.М. Особенности поддержания равновесия и ходьбы у пожилых больных с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом и мультисистемной атрофией: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 2004.
2. Брыжахина В.Г. Нарушения ходьбы и равновесия у больных с дисциркуляторной энцефалопатией пожилого возраста: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 2002.
3. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К. // Клин. мед. – 1991. – № 3. – С. 3-6.
4. Виноградов А.В., Люсов В.А., Савчук В.И. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. – Рига, 1991. – С. 85-90.
5. Дамулин И.В. Особенности течения дисциркуляторной энцефалопатии с явлениями церебральной атрофии: Дис. ... канд. мед. наук. – М., 1989.
6. Дамулин И.В., Яхно Н.Н. // Журн. неврол. и психиатр. – 1993. – Т. 93, № 2. – С. 1013.
7. Дамулин И.В., Жученко Т.Д., Левин О.С. // Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. –
М., 1995. – С. 71-97.
8. Дамулин И.В. // Неврол. журн. – 1999. – Т. 3, № 4. – С. 4-11.
9. Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: Метод, рекомендации / Под ред. Н.Н. Яхно. – М., 2000.
10. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. //Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. – М., 2003. – Т. 1. – С. 231-302.
11. Жученко Т.Д. Нарушения равновесия у больных пожилого возраста с хронической сосудистой мозговой недостаточностью (клинико-стабилографический анализ) / Дис. ... канд. мед. наук. –
М., 1995.
12. Калвиныи И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. – Рига, 2001.
13. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 69-74.
14. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Михайленко А.А., Кузнецов А.Н. Кардиоэмболический инсульт. – СПб., 1998.
15. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. // Журн. невропатол. и психиатр. –
1990. – Т. 90, № 9. – С. 30-35.
16. Яхно Н.Н., Жученко Т.Д., Подорольский В.А., Дамулин И.В. // Неврол. вести. (Казань). – 1994. – Т. 26, Вып. 1-2. – С. 20-22.
17. Яхно Н.Н. // Достижения в нейрогериатрии / Под ред.
Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. – М., 1995. – С. 9-29.
18. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. // Рос. мед. журн. – 1999. –
№ 5. – С. 37.
19. Яхно Н.Н., Левин О.С, Дамулин И.В. // Неврол. журн. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 10-15.
20. Яхно Н.Н., Левин О. С, Дамулин И.В. // Неврол. журн. – 2001. – Т. 6, № 3. – С. 10-18.
21. Alexander G.Е., DeLong М.R., Strick P.L. // Ann Rev Neurosci. –
1986. – Vol. 9. – P. 357-381.
22. Alexander G.E., DeLong M.R. Diseases of Nervous System // Clinical Neurobiology / Eds A.K. Asbury et al., 2nd Ed. – NY, 1992. –
P. 285-308.
23. Bhatla K.P., Marsden С.D. // Brain. – 1994. – Vol. 117. –
P. 859-876.
24. Cunha U.V. // Geriatrics. – 1988. – Vol. 43, № 8. – P. 33-42.
25. Elbe R.J., Moody C., Leffler K. et al. // Mov Disord. – 1994. – Vol. 9. – P. 139-146.
26. Nutt J.C., Marsden С.D., Thompson P.D. // INeurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 481-484.
27. Sudarsky L., Ronthal M. // Arch Neural. – 1983. – Vol. 40. –
P. 740-743.
28. Tinetti M.E. // J Am Geriatr Soc. – 1986. – Vol. 34. – P. 119-126.
29. Tompson P.D., Marsden С.D. // Mov Disord. – 1987. – Vol. 2. – P. 18.
РМЖ. – 2006. – № 1. – С. 28-32.
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
