Застосування високих доз оланзапіну в лікуванні пацієнтів із резистентними формами шизофренії

Резистентну до лікування шизофренію фіксують майже у 30 % пацієнтів із цим захворюванням, яке досі лишається суттєвим викликом для клініцистівЗастосування клозапіну для лікування таких пацієнтів є «золотим стандартом», хоча така терапія потребує ретельного гематологічного моніторингу. Натомість потенційною альтернативою може бути лікування оланзапіном у високих дозах. До вашої уваги представлено огляд статті B. Upadhyay et al. «High-dose olanzapine versus clozapine for treatment-resistant schizophrenia: A systematic review and meta-analysis» видання Gen Hosp Psychiatry (2025 Jul 9; 96:140–150), у якій наведено результати оновленого систематичного огляду та метааналізу даних порівняльної ефективності лікування оланзапіном у високих дозах і стандартної терапії клозапіном.

Для резистентної до лікування шизофренії (РЛШ) характерне збереження психотичних симптомів, попри адекватні курси лікування щонайменше двома різними антипсихотиками (Lally etal., 2016; Gannon etal., 2023). Такі пацієнти, як правило, мають ­суттєві функціональні порушення, що зумовлює необхідність невпинного пошуку ефективних терапевтичних стратегій (Zazueta etal., 2022).

«Золотим стандартом» лікування пацієнтів із РЛШ є клозапін, зважаючи на переконливі докази його вищої ефективності порівняно з антипсихотиками першого покоління. У міжнародних настановах із лікування пацієнтів із РЛШ клозапін рекомендовано як препарат вибору (Peitl etal., 2023; Wagner etal., 2023). Однак застосування цього засобу має певні практичні обмеження, ­зокрема через профіль небажаних реакцій, як-от агранулоцитоз, що потребує ретельного гематологічного моніторингу, ­седація, гіперсалівація, метаболічні порушення, та ретельного титрування дози. Крім того, 40–70 % пацієнтів із РЛШ не досягають адекватної відповіді навіть за оптимізованого лікування клозапіном, що свідчить про нагальність потреби в пошуку ефективних альтернативних засобів лікування цієї категорії осіб (Johannsen etal., 2022; de Filippis etal., 2021).

Серед антипсихотиків другого покоління потенційною альтернативою для лікуванні осіб із РЛШ вважається оланзапін, особливо у дозах, що перевищують ­стандартні. Оланзапін має схожий із клозапіном фармакодинамічний профіль, зокрема мультирецепторний антагонізм, і за стандартних дозувань розглядається як препарат із нижчим ризиком розвитку екстрапірамідних симптомів, ­проте за високих доз цей ризик зростає (Tuppurainen etal., 2010).

Вивчаючи зв’язок «доза–ефект», було встановлено ­підвищення дії оланзапіну в дозах понад типовий діа­пазон (5–20 мг/добу), що свідчить про можливу більшу ефективність високих доз (20–45 мг/добу) у пацієнтів із ­резистентними формами захворювання (Gannon etal., 2023).

Порівняльну ефективність призначення високих доз оланзапіну та клозапіну пацієнтам із РЛШ дослі­джували у кількох випробуваннях, однак результати визнано ­суперечливими. Деякі дані дослі­дження вказують на зіставну ефективність, натомість інші підтвер­джують пере­вагу застосування клозапіну, особливо щодо зменшення ознак позитивних симптомів, резистентності до ліку­вання, суїцидального мислення та загальних показників функціонування порівняно з іншими антипсихотиками (Meltzer etal., 2008; Asenjo Lobos etal., 2010).

У дослі­дженні CATIE (фаза 2) було продемонстро­вано ефективність використання оланзапіну, подібну до такої для клозапіну, щодо зменшення загальних клінічних ­ознак захворювання, однак неспецифічно щодо паці­єнтів із РЛШ. Профілі побічних ефектів двох препаратів суттєво різняться. За даними окремих дослі­джень, викорис­тання оланзапіну може бути пов’язане з виразнішим збільшенням маси тіла. Тоді як приймання клозапіну, як зазначають дослідники, ­а­соціюється з ризиком агрануло­цитозу, міокардиту та розвитку ­судом (Souza etal., 2013; Huhn etal., 2019).

Агранулоцитоз є доволі рідкісним, але серйозним побічним ефектом за використання антипсихотиків і найчастіше пов’язаний саме із використанням клозапіну. Тера­пія клозапіном спричиняє найбільший ризик цього ускладнення, потребуючи ретельного гематологічного моніторингу (Glocker etal., 2023; Rubio etal., 2024).

Мета представленого систематичного огляду і мета­аналізу — переглянути аналіз наявних даних щодо порівняння ефекту застосування оланзапіну у високих доз та клозапіну в чітко визначеній популяції ­пацієнтів із РЛШ. Автори порівнювали ефективність вказаних препаратів за різними векторами симптоматики, а ­також профілі їх переносимості та досягнуті функціональні результати для визначення практичної можливості засто­сування високих доз оланзапіну в пацієнтів із РЛШ, які не переносять клозапін або не досягають належної терапевтичної відповіді.

Матеріали та методи дослі­дження

вгору

Представлений огляд було проведено відповідно до формату рекомендацій PRISMA, прийнятих для систематичних оглядів і метааналізів та Кокранівського ­керівництва щодо систематичних оглядів (Page etal., 2021; Higgins etal., 2021).

У межах дослі­дження було охоплено низку електронних баз даних (PubMed, Scopus, Web of Science та Cochrane Library) від початку індексації до лютого 2025 року. Стратегія такого пошуку поєднувала терміни, пов’язані із шизофренією (зокрема, «treatment-resistant schizophrenia» та «treatment-refractory schizophrenia»), оланзапіном (як-от терміни «high dose», «dose escalation», «increased dose») і клозапіном.

Критерії включення публікацій до аналізу:

• Опис рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД), проспективних / ретроспективних когортних дослі­джень, дослі­джень типу «випадок–конт­роль» або «дзеркальних» (mirror-imaging) дослі­джень (Lally et al., 2016).
• Учасники — дорослі пацієнти або діти з діагнозом шизофренії або шизоафективного розладу з акцентом на резистентності до фармакотерапії (Gannon et al., 2023).
• Пряме порівняння застосування оланзапіну у високих дозах (≥ 20 мг/добу) та клозапіну в будь-якому дозуванні (Zazueta et al., 2022).

Звіт про щонайменше один із таких результатів:

• оцінювання психопатологічних ознак, класифікованих як загальна психопатологія (Lally et al., 2016);
• загальні показники за шкалою позитивних і негативних симптомів (PANSS) або короткої шкали оцінювання психічного стану (BPRS); оцінювання пози­тивних симптомів (Gannon et al., 2023);
• показник за підшкалою PANSS для позитивних симптомів; оцінювання негативних симптомів (Zazueta et al., 2022);
• показник за підшкалою PANSS для негативних симптомів; показники частоти відповіді на терапію або розвитку побічних явищ;
• наявність даних для розрахунку величини ефекту (Wagner et al., 2023);
• окремий аналіз загальної симптоматики не проводили для уникнення дублювання із загальними ­балами (Peitl et al., 2023).

Критерії виключення:

• Опис випадків, оглядів, редакційних статей або тез конференцій (Lally et al., 2016).
• Застосування оланзапіну у високих дозах без безпосередньої оцінки (Gannon et al., 2023).
• Порівняння ефекту застосування препарату лише з прийманням плацебо або інших антипсихотиків без прямого порівняння оланзапіну та клозапіну (Zazueta et al., 2022).
• Недостатність належних даних про результати для включення до метааналізу (Peitl et al., 2023).

Зібрана інформація охоплювала такі дані:

• характеристики дослі­дження, зокрема їхній дизайн і тривалість (Lally et al., 2016);
• розмір вибірки, демографічні дані учасників (вік, стать, етнічна належність / раса, діагноз) (Gannon et al., 2023);
• схеми дозування оланзапіну та клозапіну, середні дози й тривалість лікування (Zazueta et al., 2022);
• показники за шкалою психопатологічних ознак, критерії відповіді, побічні явища (Peitl et al., 2023).

Психопатологічну симптоматику оцінювали за шка­лами PANSS, BPRS і шкалою загального клінічного враження (CGI). Із-поміж побічних реакцій аналізували мета­болічні ефекти (як-от збільшення маси тіла, рівень тригліцеридів), неврологічні ефекти (наприклад, екстрапірамідні симптоми) та випадки припинення лікування через розвиток небажаних явищ.

Для оцінювання неперервних результатів фіксували середні значення та стандартні відхилення; для дихотомічних — кількість подій і загальну кількість учасників у кожній групі.

Ризик упере­дженості в РКД оцінювали за допомогою інструмента Cochrane Risk of Bias 2.0 (Higgins etal., 2011). Дослі­дження класифікували як пов’язані з «низьким ­ризиком», «певними занепокоєннями» або «високим ­ризиком» упере­дженості. Якість нерандомізованих дослі­джень оцінювали за шкалою Ньюкасл-Оттава (NOS) за трьома векторами: відбір, порівнянність та ­оцінювання результатів.

Максимальна оцінка становила 9 балів; за 7–9 балів дослі­дження вважали високоякісними, 4–6 балів — серед­ньої якості, 0–3 бали — низької якості (Loetal., 2014).

Статистичний аналіз виконували із застосуванням пакета «meta» для R версії 4.4.1. Для неперервних результатів розраховували середні різниці (MD) із 95 % довірчими інтервалами (ДІ). Зокрема, застосовували моделі з фіксованими та випадковими ефектами.

Основною вважали модель випадкових ефектів (метод ДерСимоніана та Лейрда), зважаючи на очікувану клінічну та методологічну гетерогенність. Статистично гетеро­генність оцінювали за показником I²: 0–40 % (може бути неважливою); 30–60 % (помірна гетерогенність); 50–90 % (суттєва гетерогенність); 75–100 % (значна гетерогенність). Також використовували χ²-тест: за значень p < 0,10 гетерогенність вважали статистично значущою.

Упере­дженість публікацій оцінювали за допомогою воронкоподібних діаграм і тесту Еггера. Аналізи чутливості виконували через послідовне виключення окремих дослі­джень для оцінювання їх впливу на сумарний результат.

У попередньо визначених підгрупових аналізах зіставляли такі категорії:

• дорослі та педіатричні пацієнти; ­
• пацієнти з резистентністю до лікування і чутливі до тера­пії;
• дослі­дження з використанням високих (≥ 30 мг/добу) і нижчих (20–29 мг/добу) доз оланзапіну.

Статистично значущими вважали результати на рівні p < 0,05 (за винятком тестування на гетерогенність).

Результати дослі­дження

вгору

Після пошуку та ретельного відбору 12 дослі­джень увійшли до якісного синтезу та 11 — до кількісного метааналізу. Одне дослі­дження було виключене з кількісного синтезу через недостатність числових даних.

Опис аналізованих дослі­джень

Оцінюючи результати 12 робіт, у яких порівнювали ефективність оланзапіну та клозапіну для лікування ­пацієнтів із шизофренією, дослі­дження проводили в Німеч­чині (n = 3), США (n = 3), Італії (n = 1), ­Угорщині / Півден­ній Африці (n = 1), Японії (n = 1) і міжнаціональних європейських центрах (n = 1).

Тривалість спостережень варіювала від 8 тижнів до 10 років, здебільшого — це 12–26 тижнів. Розмір вибірки коливався від 15 до 64 442 учасників, а результати ­аналізу наймасштабнішої вибірки описані Y. T. Jo etal. (2021).

Середній вік пацієнтів у групах спостереження становив 15,3–41,8 року. Одне з дослі­джень було присвячене виключно аналізу відповідної фармакотерапії і дітей і підлітків (віком 10–18 років), у решті досліджень аналізували популяції дорослих осіб (Kumra etal., 2008).

У тих дослі­дженнях, де вік і стать були вказані, переважали чоловіки (60–95 %). Етнічний склад варіював: у деяких дослі­дженнях переважали представники європеоїдної раси (47,9–95,6 %), в інших — афроамериканці та особи африканського похо­дження (15,8–46,6 %). ­Популяція дослі­джень охоплювала пацієнтів із загальною формою захворювання, РЛШ, шизофренією, рефрактерною до нейролептиків, а також осіб, які припинили попередню терапію антипсихотиками. S. Kumra etal. (2008) дослі­джували представників дитячої популяції з рефрактерною шизофренією.

Діапазон дозувань

У систематичному огляді B. Upadhyay etal. наведено діапазони дозувань оланзапіну, які варіювали від 5 до 45 мг/добу, а середні дози зазвичай становили 16–34 мг/добу (таблиця). Крім того, у декількох спостереженнях, зосере­джених на популяції пацієнтів із резистентністю до лікування, було зафіксовано призначення вищих доз (до 30–45 мг/добу). Дозування клозапіну варіювало в межах від 25 до 900 мг/добу, причому переважно застосовували середні дози 200–565 мг/добу. H. Y. Meltzer etal. (2008) повідомили про найвищу ­середню дозу клозапіну (564 мг/добу) для пацієнтів із резистентністю до лікування.

Ризик упере­дженості та оцінка якості дослі­джень

За висновками аналізу було виявлено, що більшість дослі­джень мали низький ризик упере­дженості за доменами D1 (процес рандомізації) та D2 (відхилення від запланованих втручань). А за доменом D3 (немає даних результатів) п’ять дослі­джень були оцінені як пов’язані з «певними сумнівами», а одне — із «високим ризиком» (Naber etal., 2005).

Рівень загального оцінювання підтвер­джено для двох дослі­джень — низький ризик упере­дженості за всіма ­доменами (Kumra etal., 2008; Meltzer etal., 2008). Одне дослі­дження отримало загальну оцінку «високий ризик», натомість для решта спостережень продемонстровано «певні сумніви» (Naber etal., 2005).

За шкалою NOS було зафіксовано належну методо­логічну якість дослідження, із балами від 7 із 9 до 8 із 9. Дослі­дження Y. T. Jo etal. (2021) отримало найвищий бал (8 із 9), натомість дослі­дження M. Watanabe etal. (2024) і відкрите роз­ширене дослі­дження S. Kumra etal. (2008) отримали 7 із 9 балів.

Статистичне узагальнення

Загальні психопатологічні ознаки. Аналізуючи загальну психопатологічну симптоматику, B. Upadhyay et al. використовували такі інструменти діагностики, як PANSS для оцінювання симптомів шизофренії за позитивною, негативною та загальною психопатологічною підшкалами); BPRS (для уніфікованого кількісного оцінювання психопатологічних симптомів, зокрема наявність ознак депресії, тривожних розладів, галюцинацій і незвичної поведінки); CGI (для визначення тяжкості захворювання лікарем [CGI-S] та динаміки поліпшення стану пацієнта з часом [CGI-I]).

Використовуючи графічну візуалізацію (метод Forest plot), автори представили метааналіз психопатологічних симптомів із загальними показниками за PANSS і BPRS. На прикладі фіксованої моделі ефектів було ­встановлено статистично значущу різницю на користь застосування клозапіну (MD = -4,06; 95 % ДІ від -5,46 до -2,67). Втім, за даними аналізу за моделлю випадкових ефектів, не виявлено значущої різниці між призначеним ­лікування (MD = -2,50; 95 % ДІ від -6,53 до 1,53).

Зафіксовано високий рівень гетерогенності (I² = 87 %; p < 0,01), що вказує на значну варіабельність між ­даними дослі­джень. Наприклад, у дослі­дженні J. P. McEvoy etal. (2006) підтвер­джено найбільший ефект на користь клозапіну (MD = -10,70; 95 % ДІ від -12,93 до 8,47), тоді як R. M. Moresco etal. (2004) повідомили про найвищу ефективність за використання оланзапіну (MD = -15,0; 95 % ДІ від -37,67 до 7,67), попри широкий діапазон довірчих інтервалів.

Оцінюючи рівень публікаційного упере­дження щодо результатів опису загальних психопатологічних ознак, B. Upadhyay etal. (2025) виявили помірну асиметрію з нерівномірним розподілом дослі­джень щодо центральних оцінок ефекту. Зокрема, одне дослі­дження з великим від’ємним середнім значенням (до -20) було виокрем­лене як межове. На думку дослідників, така асиметрія може вказувати на наявність публікаційного упере­дження або ефекту обмежених дослі­джень, що могло призвести до висо­кої гетерогенності (I² = 87 %) і мати вплив на інтер­претацію результатів метааналізу.

Позитивна симптоматика. За даними аналізу позитивних симптомів захворювання за підшкалою позитивних симптомів PANSS, підтвер­джено значні переваги клозапіну у фіксованій моделі ефектів (MD = -2,14; 95 % ДІ від -2,65 до -1,63) та в моделі випадкових ефектів (MD = -1,30; 95 % ДІ від -2,52 до -0,08).

Гетерогенність аналізованих результатів була помірною (I² = 61 %, p = 0,02). Найбільшу різницю зафіксували J. P. McEvoy etal. (2006): MD = -2,00; 95 % ДІ від -2,89 до -1,11. Тоді як R. M. Moresco etal. (2004) не виявили значущої переваги щодо отриманого клінічного ефекту за використання клозапіну (MD = -3,40; 95 % ДІ від -8,10 до 1,30).

Негативна симптоматика. У межах оцінювання негативних симптомів шизофренії (за підшкалою PANSS) фіксована модель ефектів продемонструвала невелику, але значущу перевагу клозапіну (MD = -1,61; 95 % ДІ від -2,04 до -1,18). Однак аналіз за моделлю випадкових ефектів не підтвер­джено статистично значущих відмінностей між призначеним лікуванням (MD = 0,21; 95 % ДІ від -1,96 до 2,38).

Рівень гетерогенності був значуще високим (I² = 98 %; p < 0,01). J. P. McEvoy etal. (2006) зазначили як найефективніше застосування клозапіну (MD = -4,60; 95 % ДІ від -5,17 до -4,03), натомість H. Y. Meltzer etal. (2008) повідомили про значущу перевагу використання оланзапіну (MD = 2,70; 95 % ДІ 1,94–3,46).

Оцінювання за шкалами BPRS та CGI. За ­висновками B. Upadhyay etal. (2025), результати аналізу показників за BPRS ­засвідчили невелику, але значущу пере­вагу ­застосування клозапіну у фіксованій моделі ефектів (MD = -1,29; 95 % ДІ від -2,13 до -0,45), але без значущої різниці в моделі випадкових ефектів (MD = -0,35; 95 % ДІ від -2,99 до 2,30). Водночас, як зазначають ­дослідники, спостерігалася ­доволі висока гетерогенність результатів (I² = 84 %; p < 0,01).

Результати графічної візуалізації за допомогою ­методу «Forest plot» показників за шкалою CGI (тяжкість і поліпшення стану — CGI-S і CGI-I) не підтвердили ­значущих відмінностей між призначеним лікуванням як у фіксованій моделі (MD = -0,09; 95 % ДІ від -0,20 до 0,02), так і в моделі випадкових ефектів (MD = -0,00; 95 % ДІ від -0,37 до 0,37).

Попри високу гетерогенність (I² = 80 %; p < 0,01), ­результати окремих дослі­джень групували як близькі до нуля, що свідчить про схожі клінічні враження за вико­ристання обох препаратів.

Ефекти медикаментозної терапії в окремих ­популяціях. В ­одному з розглянутих дослі­джень за участю дітей і підлітків із рефрактерною шизофренією було зафіксовано значно вищі показники відповіді на терапію клозапіном (66 %) порівняно з оланзапіном (33 %) (Kumra et al., 2008, РКД). За даними відкритого розширеного дослі­дження встановлено, що 70 % пацієнтів, які не відповіли на ліку­вання оланзапіном (середня доза 26,2 мг/добу), згодом позитивно відреагували після переходу на клозапін (Kumra et al., 2008).

У масштабному національному когортному дослі­дженні діапазони доз оланзапіну не були чітко вказані; група учасників, які приймали оланзапін, імовірно, охоп­лювала осіб, яким препарат призначали у високих ­дозах, — з огляду на спостереження переважно пацієнтів зі стійкими формами захворювання (Joetal., 2021).

Як зазначають автори, лікування оланзапіном було пов’язане з вищими показниками виживання для пацієнтів, госпіталізованих із психічними розладами, порівняно з використанням клозапіну (відношення ризиків 0,615), водночас часто застосовували декілька антипсихо­тиків перед початком терапії клозапіном.

Небажані побічні реакції. Застосування клозапіну або оланзапіну для лікування осіб із шизофренією супро­воджувалося значними метаболічними ефектами. Наприклад, H. Y. Meltzer etal. (2008) повідомили про більш ­значний приріст ваги на тлі призначення оланзапіну порів­няно з клозапіном (7,2 проти 1,6 кг; p = 0,01). ­У більш ранньому дослі­дженні пацієнти, які отри­мували високі дози оланзапіну (30–45 мг/добу), мали ­виразніші метаболічні порушення та збільшення маси тіла порівняно з прийманням клозапіну, що підтвер­джувало цю тенден­цію (Kelly etal., 2003).

У РКД S. Kumra etal. (2008) встановлено, що обидва види лікування були пов’язані зі значними ­метаболічними змінами: застосування клозапіну спричиняло розвиток гіпертригліцеридемії у 71 % пацієнтів і переддіабету в 29 % осіб до 24-го тижня від початку терапії.

­Лікування клозапіном частіше супрово­джувалося сонливістю та запа­мороченням, тоді як оланзапін мав більш позитивний профіль переносимості з нижчим рівнем ­припинення терапії через розвиток небажаних побічних реакцій — 4 проти 14 % (Bitter etal., 2004; Tollefson etal., 2001).

Обговорення

вгору

Систематизуючи дані 12 дослі­джень і порівнюючи ­результати лікування оланзапіном у високих дозах і клозапіну пацієнтам із РЛШ, клозапін був ефективнішим щодо зменшення ознак позитивних симптомів захворювання та поліпшення загального функціонування, особ­ливо в дитячій популяції.

Тоді як застосування високих доз оланзапіну може сприяти порівняно кращим результатам з огляду на динаміку загальних психопатологічних ознак, проте воно пов’язане з виразнішим збільшенням маси тіла. ­Важливо, що для обох препаратів показники щодо частоти припинення лікування є подібними, проте вони мають різні профілі переносимості.

Дані порівняльної ефективності та переносимості оланзапіну у високих дозах і клозапіну в пацієнтів із РЛШ на підставі комплексного аналізу даних 12 дослі­джень, засвідчили складну картину з важливими клінічними ­наслідками. Аналізовані дослі­дження суттєво відрізнялися за методологією, характеристиками популяцій і стратегіями дозування.

Особливо важливою із цього погляду є дослі­дження H. Y. Meltzer etal. (2008) є, автори якого повідомляють про застосування найвищої середньої дози оланзапіну (34 мг/добу) порівняно зі значною дозою клозапіну (564 мг/добу). Попри оптимізацію дозувань, обидва види лікування забезпечували зіставні позитивні зміни щодо динаміки психопатологічних проявів.

Водночас для клозапіну було продемонстровано деякі переваги, зокрема щодо показників за шкалою оціню­вання функціонування (GAF), а саме за психологіч­ними, соціальними та професійними ознаками (діапазон від 0 до 100 балів).

У цьому контексті «результати глобального функціонування» відображають саме багатовимірне оцінювання повсякденного функціонування та виконання соціальних ролей, а не лише симптоматичних показників.

Як зазначають В. Upadhyay etal., важливість задокументованого H. Y. Meltzer etal. (2008) порівняно біль­шого приросту маси тіла за використання оланзапіну (7,2 ­проти 1,6 кг), що свідчить про ключові відмінності між препаратами щодо впливу на метаболізм.

У дослі­дженні S. Kumra etal. (2008,) за участю педіат­ричної популяції отримано переконливі докази щодо пере­ваги застосування клозапіну за рефрактерної шизо­френії з раннім дебютом. Частота позитивної відповіді на клозапін становила 66 проти 33 % у разі застосування високих доз оланзапіну. Зокрема, 70 % пацієнтів, які не мали терапевтичного ефекту за призначення оланзапіну, ­надалі позитивно реагували на клозапін. Це може означати, що клозапін залишається препаратом вибору для лікування пацієнтів із резистентними формами захворю­вання у підлітків, попри значні метаболічні ­ризики ­застосування кожного із препаратів.

Результати метааналізу B. Upadhyay etal. узгоджу­ються з висновками J. S. Souza etal. (2013), які підтвердили, що клозапін мав переваги в результатах лікування за окремими підшкалами PANSS. Втім, загальні показ­ники за цією шкалою свідчать про подібну ефективність застосування як оланзапіну, так і клозапіну.

Такий розподіл свідчить про домен-специфічну перевагу застосування клозапіну, особливо щодо основних симптомів шизофренії. Натомість результати впливу на загальне функціонування були схожими для кожної з аналізованих стратегій лікування. Ефективність лікування, згідно з якою відмінності визначаються за ­певними доменами, а не за загальною оцінкою, свідчить про важливість аналізу окремих показників, а не лише інтегральних висновків.

Як зазначають L. Gannon etal. (2023), ефективність ліку­вання оланзапіном у високих дозах не поступалася такій за використання клозапіну в межах чотирьох РКД, проте було продемонстровано перевагу клозапіну в дослі­дженні з подвійним сліпим перехресним дизайном.

Це узго­джується з висновком B. Upadhyay etal. про те, що загальна доказова база підтвер­джує застосування клозапіну як «золотого стандарту» в пацієнтів із РЛШ, але для осіб із обмеженою можливістю приймання клоза­піну призначення високих доз оланзапіну є виправданим альтернативним підходом.

Ключовим результатом низки дослі­джень є ­потенційна дозозалежна ефективність лікування оланзапіном паці­єнтів із РЛШ. Дані дослі­джень, у яких аналізували ефект застосування вищих доз оланзапіну (≥ 30 мг/добу), ­послідовно демонстрували кращі результати порівняно зістандартним дозуванням. Такий контраст щодо даних паці­єнтів із нерезистентною шизофренією, свідчить про те, що зв’язок «доза-відповідь» для оланзапіну є менш ­явним. Середні дозування оланзапіну в аналізованих досліджен­нях варіювали від 16,2 до 33,6 мг/добу, що ­значно перевищує типовий клінічний діапазон дозування.

Дози лікування клозапіном значно різнилися в межах проведених дослі­джень (209–564 мг/добу). Водночас у деяких спостереженнях повідомлялось про ­застосування потенційно субтерапевтичних доз. Такі розбіжності дозу­вань, імовірно, призвели до гетерогенності результатів і ускладнили прямі порівняння.

У дослі­дженнях, де обидва препарати застосовували в оптимальних дозуваннях, переваги лікування клозапіном були більш значущими, що акцентує на потребі у вико­ристанні адекватної дози для коректного порівняння ефективності (Leucht etal., 2013).

Y. T. Jo etal. (2021) у масштабному реєстровому дослі­дженні запропонували важливий практичний погляд, наголошуючи на більшій ефективності за використанні оланзапіну, зважаючи на показники госпіталізації. Однак це спостереження потребує обережної інтерпретації ­через природний дизайн та упере­дження вибору плану лікування в клінічній практиці, де клозапін часто ­призначали пацієнтам із тяжчим перебігом захворювання після численних невдалих курсів терапії.

У нещодавньому «дзеркальному» дослі­дженні опи­сано переваги застосування клозапіну порівняно з високо­дозовим оланзапіном у паці­єнтів із РЛШ, як-от суттєве зменшення потреби в обмежувальних втручаннях (Watanabe etal., 2024).

Застосування клозапіну в лікуванні підлітків із РЛШ сприяло більш виразним перевагам, ніж у дорослих паці­єнтів (Kumra etal., 2008). Хоча в дослі­дженнях за ­участю пацієнтів із непереносимістю лікування, а не справжньою резистентістю, відмінності щодо ефективності були менш помітними (Bitter etal., 2004; Naber etal., 2005).

Автори також не відкидають можливості впливу етнічних і демографічних чинників на результати кінцевих висновків досліджень. Із-поміж пацієнтів груп спостереження у більшості дослі­джень переважали особи європео­їдної раси (47,9–96,7 %) з обмеженою часткою представників інших етнічних груп.

Тоді як дані дослі­дження M. Watanabe etal. (2024) за участю виключно японських пацієнтів, продемонстрували чітку перевагу застосування ­клозапіну, що порушує питання про можливі фармакогеномні чинники, що визна­чають відповідь на лікування.

Профілі побічних ефектів вказаних препаратів ­суттєво різняться. Наприклад, лікування клозапіном було пов’язане зі значуще вищою частотою седації, запаморочення та гіпер­салівації (Bitter etal., 2004).

А за призначення оланзапіну в пацієнтів спостеріга­лася краща загальна переносимість з істотно нижчою частотою припинення лікування через розвиток побічних явищ: 4 проти 14 % (Tollefson etal., 2001). Хоча вибір ­оланзапіну як засобу терапії може асоціюватися з метаболічними ефектами, особливо за високих дозувань.

H. Y. Meltzer etal. (2008) зафіксували виразніше збільшення маси тіла в разі застосування оланзапіну порівняно з клозапіном, що суперечить загальному уявленню про клозапін як проблемніший засіб у метаболічному ­аспекті. Лікування кожним із препаратів було пов’язано з випадками метаболічних порушень у дітей і підлітків, зокрема розвитком гіпертригліцеридемії у 71 % підлітків, які отри­мували клозапін, та переддіабету в 29 % підлітків на 24-му тижні терапії (Kumra etal., 2008, РКД).

Для інтерпретації результатів важливими є методо­логічні аспекти розглянутих дослі­джень. Більшість із них були відносно короткими (8–28 тижнів). Лише в роботі Y. T. Jo etal. (2021) представлено дані довгострокового ­лікування, а саме упродовж 10 років.

Власне, це обмежує розуміння довготривалої ефективності та накопичених побічних ефектів упродовж ­клінічно ­значущих періодів лікування. Термін «­тера­­певтична ­резистентність» трактувався по-різному — від без відповіді за використання лише одного анти­психотика в окремих дослі­дженнях до більш жорстких критеріїв у визначенні цього стану в інших.

Така неоднорідність ускладнює процес міждослідних порівнянь й частково може пояснювати непослідовність щодо отриманих резуль­татів. До того ж більшість спостережень ­фінансували фармацевтичні компанії, що також викликає занепокоєння щодо потенційної упере­дженості в результатах звітів. Застосування варіативних інструментів оцінювання (різні підшкали, визначення відпо­віді та функціональних показників) створює труднощі для узагальнення даних.

Нагальною також є потреба в проведенні довгострокових порівняльних дослі­джень з адекватним дозуванням кожного з розглянутих препаратів для глибокого розуміння питань тривалої ефективності та кумулятивних побічних реакцій. Результати дослі­джень, у яких безпосередньо вивчали предиктори диференційованої відповіді на лікування клозапіном проти застосування оланзапіну у високих дозах, можуть стати корисними для розроблення персоналізованих підходів до ведення пацієнтів ізРЛШ. Задля уточнення зв’язку між дозою та ефектом необхідні також дослі­дження щодо застосування оптимальних стратегій дозування, зокрема оланзапіну в пацієнтів із РЛШ, (Krakowski etal., 2014).

Особливої уваги потребує вивчення згаданого питання в групах пацієнтів із РЛШ, зокрема в геріатрії. ­Результати проведених дослі­джень із фармакогеномним аналізом допомогли б виявити специфічні генетичні маркери, що прогнозують відмінності у відповіді або переносимості цих препаратів.

Висновки

вгору

Оланзапін у високих дозах можна вважати альтернативним засобом з іншим профілем терапевтичної ефективності та ризиків, а також загальним позитивним ­результатом застосування. З огляду на тенденції ­динаміки позитивних і негативних симптомів клозапін лишається ефективним варіантом лікування пацієнтів із РЛШ.

Результати представленого метааналізу підтвер­джують важливість ­поетапного підходу до лікування осіб із шизо­френією, а саме призначення клозапіну як «золотого стандарту», а для пацієнтів з обмеженими можливостями його застосування — оланзапіну у високих дозах.

Лікування кожним із зазначених препаратів потребує ретельного моніторингу метаболічних побічних ефектів. Рішення щодо вибору засобу фармакотерапії клініцисти мають приймати індивідуально, зважаючи на ­особливості симптоматики, попередньої відповіді на лікування, схильності до побічних ефектів і вподобань пацієнта. Для оптимізації стратегій лікування пацієнтів із РЛШ потрібні подальші дослі­дження.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик