Розділ:
- Зарубіжний досвід

Карбамазепин в лечении пациентов с биполярным расстройством

Известно, что у пациентов с биполярным расстройством (БПР) часто наблюдаются рецидивы (> 90%), которые являются причиной долгосрочной морбидности и смертности. Ввиду хронического характера БПР, необходима продолжительная поддерживающая терапия, направленная на предотвращение или снижение риска рецидивов. Литий – классический стабилизатор настроения, который применяют в лечении БПР. Однако, согласно результатам исследований, примерно у 20-40% пациентов ответ на профилактическое лечение этим препаратом недостаточный. Нежелательные побочные эффекты и узкое терапевтическое окно также свидетельствуют о его неудовлетворительной эффективности. В этой связи рассматривают возможное применение других стабилизаторов настроения. В работе Chen и Lin сообщается о результатах натуралистического исследования, в котором изучали эффективность карбамазепина в лечении БПР (BMC Psychiatry 2012; 23 (12): 47).

Карбамазепин – первый антиконвульсант, который начали применять при БПР. О его эффективности сообщали уже в 70-е гг. прошлого столетия (Ballenger & Post, 1978, 1980; Okuma et al., 1973). Кроме того, в небольших испытаниях изучали применение комбинации карбамазепина с литием (Lenzi et al., 1986; Lerer et al., 1987). Эффективность карбамазепина пролонгированного высвобождения в лечении острой мании была недавно подтверждена в крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях (Weisler et al., 2004, 2005).

Несмотря на широкое использование комбинаций стабилизаторов настроения при длительном лечении пациентов с БПР, исследования в отношении пользы и риска такой практики ограниченны. В последние десятилетия лишь в немногих испытаниях изучали применение карбамазепина для поддерживающей терапии при БПР. Результаты двухлетнего катамнестического сравнительного исследования свидетельствовали о практически одинаковом эффекте карбамазепина и лития в профилактике рецидивов аффективных эпизодов (Small et al., 1991). По результатам небольшого клинического испытания, наблюдалась более значимая превентивная эффективность карбамазепина по сравнению с плацебо у пациентов с БПР (Okuma et al., 1981). Однако в нескольких метаанализах не удалось продемонстрировать профилактический эффект карбамазепина (Dardennes et al., 1995; Akiskal et al., 2005; Bowden, 2009). Кроме того, интерпретация данных ранее проведенных двойных слепых контролируемых исследований в некоторой мере ограниченна. Во-первых, в большинстве из них выборки пациентов были небольшими (до 60 человек). Во-вторых, периоды катамнестического наблюдения были сравнительно короткими (до 2,5 лет). В связи с этим Chen и Lin задались целью оценить долговременную эффективность карбамазепина у пациентов с БПР I, которые принимали препарат на протяжении длительного периода времени. Исследователи провели обзор историй болезни 129 пациентов, длительно принимавших (до 10 лет) карбамазепин в качестве средства поддерживающей терапии. В представленной работе описаны демографические и клинические характеристики, а также изложены сведения о результатах лечения.

Материалы и методы исследования

Исследование представляет собой ретроспективный обзор медицинских данных (историй болезни). В обзор были включены лица с диагнозом БПР I (в соответствии с критериями DSM-IV), которые на протяжении не менее одного года с профилактической целью принимали карбамазепин в качестве монотерапии или в комбинации с другими стабилизаторами настроения либо антипсихотиками. По дизайну исследование было «зеркальным» – течение заболевания на фоне терапии карбамазепином сравнивали с таковым до назначения препарата. В качестве основных показателей эффективности лечения оценивали частоту маниакальных или депрессивных эпизодов и госпитализаций. Также отмечали клинически важные данные медицинской документации, телефонных интервью, в том числе демографические показатели, длительность заболевания и терапии карбамазепином, дозы, уровень концентрации препарата в плазме крови, сопутствующий прием других средств и побочные эффекты. Информацию собирали опытные ассистенты, ее точность оценивали старшие психиатры. Обычно пациенты посещали клинику один раз в месяц, но частота визитов зависела от их клинического состояния. Больных, которым карбамазепин назначали после первого эпизода, кодировали как «один эпизод до назначения препарата». Мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови и других параметров проводили дважды в год, примерно через 12 часов после применения последней дозы препарата. Сопутствующий прием других медикаментов, помимо карбамазепина, зависел от клинического состояния пациента и не был ограничен ввиду натуралистической природы исследования. Больных разделили на группы полной и неполной ремиссии (в последней отмечали рецидивы аффективных эпизодов после лечения карбамазепином). Клинические показатели выражали в виде средних величин ± стандартное отклонение (СО). При статистической обработке данных применяли t-тест и тест хи-квадрат.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследовании приняли участие 129 пациентов (из них 45 мужчин). Возраст колебался в пределах 22-80 лет, но у большинства (84,5%) был в диапазоне от 30 до 60 лет. Так, 44% пациентов состояли в браке, 41% был полностью или частично трудоустроен, 23% были домохозяйками и 26% – безработными. Большинство участников регулярно посещали центр во время катамнестического наблюдения и хорошо соблюдали режим терапии. Средняя продолжительность заболевания до начала приема карбамазепина составила 10,8 ± 7,6? года. После первого аффективного эпизода карбамазепин стали принимать 42 пациента, 26 получали препарат после лития или вальпроевой кислоты. У остальных карбамазепин использовали в качестве дополнения к лечению литием (n = 45), вальпроевой кислотой (n = 11) или обоими средствами (n = 5). Низкие дозы антипсихотиков параллельно принимали 88 больных (68,2%). Одновременное назначение бензодиазепинов (главным образом со снотворным действием) требовалось 96 (74,4%) пациентам. Карбамазепин в качестве монотерапии принимали 20 (15,5%) участников; из них 12 достигли полной ремиссии. За время лечения средняя масса тела больных увеличилась с 61,8 ± 13,2 до 66,6 ± 12,8 ?кг. Значимо меньше вес повышался у пациентов при приеме только карбамазепина, чем у тех, кто принимал препарат в комбинации с литием или вальпроевой кислотой (3,41 ± 8,81 против 7,23 ± 10,60? кг, средняя разница – -3,83; 95% доверительный интервал [ДИ] -7,64?-0,01; p = 0,050), и не зависел от любых сочетаний антипсихотиков. Среднее число госпитализаций до и после лечения карбамазепином составило 2,26 ± 2,25 и 1,19 ± 1,80 соответственно. После терапии данным препаратом почти у половины пациентов (n = 63; 48,8%) в период катамнестического наблюдения не отмечали аффективных эпизодов. У остальных (n = 66; 51,2%) имели место рецидивы с различной частотой – от 1 до 15.

В таблице 1 показана средняя годичная частота госпитализаций и аффективных эпизодов до и после терапии карбамазепином. По сравнению с периодом до лечения препаратом после его назначения отмечали значимое снижение частоты госпитализаций (p < 0,001) и меньшее количество аффективных эпизодов (p = 0,002).

Также определяли корреляцию и характеристики хорошего и плохого терапевтического ответа. В зависимости от развития рецидива после лечения карбамазепином, 63 пациента составили группу с полной ремиссией и 66 – с неполной. Эти две группы сравнивали по демографическим и клиническим значениям. Данные о клинических показателях представлены в таблице 2. Пациенты с полной ремиссией имели более короткий период катамнестического наблюдения после приема карбамазепина (p = 0,046), у них отмечали тенденцию к меньшей частоте развития аффективных эпизодов до лечения (p = 0,054) и, вероятно, зачастую это были мужчины (p = 0,026).

Наиболее распространенные побочные эффекты имели отношение к центральной нервной системе (24%) и включали головокружение, атаксию и когнитивные нарушения. Другими частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства (3,6%), тремор (3,6%), кожные высыпания (2,9%) и нарушения зрения (2,9%).

По всей видимости, это самое продолжительное исследование в отношении эффективности терапии карбамазепином у лиц с БПР. Были собраны сведения о 129 пациентах, которые хорошо соблюдали назначенную схему лечения, что косвенно свидетельствует о высоком качестве полученных данных. Всех больных оценивали опытные клиницисты. Средний уровень концентрации препарата в плазме крови у пациентов составил 7,8 ± 5,9? мкг/мл – диапазон, рекомендуемый для поддерживающей терапии.

На фоне лечения карбамазепином частота аффективных эпизодов и госпитализаций значимо снизилась. Примечательно то, что у половины пациентов (48,8%) после терапии карбамазепином больше не отмечали аффективных эпизодов, что свидетельствует об эффективности препарата в профилактическом лечении БПР как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими стабилизаторами настроения или антипсихотиками. Полученные в обсуждаемой работе данные трудно сравнивать с результатами других испытаний, поскольку подобные натуралистические исследования, в которых пациенты с БПР принимали бы карбамазепин в течение 10 лет, отсутствуют. По данным других наблюдений, уровни терапевтического ответа на лечение препаратом различаются. Kleindienst и Greil сообщали о том, что частота госпитализаций пациентов с «классическим» БПР, получавших карбамазепин (период наблюдения – 2,5 года), составила около 62 против 26% при лечении литием. Более высокий уровень достижения ремиссии в обсуждаемом исследовании может быть обусловлен натуралистическим дизайном, в рамках которого допускались комбинации с другими средствами.

Второй целью испытания являлось определение коррелятов профилактического ответа на карбамазепин.

В предыдущих исследованиях терапевтический ответ на препарат связывали с такими факторами, как «неклассическое» течение заболевания, пациенты с суицидальным поведением, рефрактерность к литию и смешанные эпизоды. Однако в данном испытании отсутствовали специфические факторы, которые коррелировали бы с терапевтическим ответом на карбамазепин, за исключением лучшего ответа у мужчин. Поскольку при ретроспективном анализе некоторые клинические показатели недоступны, терапевтический ответ может быть связан с другими факторами, которые не учитывали в этом исследовании.

Кроме того, анализировали побочные эффекты, о которых сообщали больные. Наиболее частыми были головокружение, слабость и сонливость (24%). У пациентов, не принимавших одновременно литий или вальпроевую кислоту, отмечали значимо меньшее увеличение массы тела. Данные сопоставимы с полученными в более ранних работах, в которых сообщали о том, что при приеме карбамазепина наблюдались низкое повышение веса и хорошая переносимость при продолжительном лечении (Coxhead et al., 1992; Akiskal et al., 2005).

Следует отметить, что около 40% больных параллельно принимали препараты лития или вальпроевой кислоты. Большинству пациентов были также необходимы бензодиазепины (74,4%) и антипсихотики (68,2%). Ввиду натуралистического дизайна исследования, контроль над приемом дополнительных средств не осуществляли. Однако в группах с полной и неполной ремиссией применение дополнительных медикаментов не различалось. В обзорной статье Keck и McElroy отмечалось, что комбинированная терапия может обеспечить потенциально лучшую профилактику рецидивов заболевания у многих пациентов с БПР.

Основным недостатком обсуждаемого исследования являлась склонность к смешиванию, обусловленная обсервационным дизайном. Поскольку испытание представляло собой ретроспективный обзор данных, в него не включали пациентов, которые изначально принимали карбамазепин, но затем завершили прием препарата по какой-либо причине. Трудно оценить долю больных, прекративших первичное лечение карбамазепином, поэтому результаты исследования следует интерпретировать с осторожностью, и оно может отражать профилактический эффект только у тех пациентов, которые изначально ответили на терапию препаратом. Вероятно, больные, у которых не обнаружены хороший терапевтический ответ на прием карбамазепина или непереносимость, чаще преждевременно прекращали лечение. По данным 6-месячного многоцентрового открытого исследования по изучению карбамазепина длительного высвобождения в монотерапии у лиц с маниакальными или смешанными эпизодами БПР, 68,8% пациентов рано прекратили лечение по причине недостаточной эффективности или побочных реакций (Ketter et al., 2006). В работе было показано, что если пациенты продемонстрировали хороший терапевтический ответ на карбамазепин, они с большей вероятностью продолжат его прием в последующем. Как отмечено ранее, ввиду натуралистического дизайна исследования контроль приема других препаратов во время рецидива не проводили. Также не уточняли некоторые показатели (например, быстрая цикличность или тип аффективного эпизода), что ограничивало дальнейший анализ клинических результатов лечения. Пациентов, которым назначали карбамазепин во время первого эпизода, кодировали как «отсутствие аффективных эпизодов до лечения препаратом» (n = 42). Возможно, что лица с БПР, имевшие лишь один эпизод на протяжении длительного периода времени, могли страдать БПР легкой степени тяжести. Однако после исключения этих 42 субъектов из анализа результаты оставались прежними.

Выводы

Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что карбамазепин является эффективным и хорошо переносимым препаратом для поддерживающей терапии у лиц с БПР как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Пациенты с хорошим терапевтическим ответом на карбамазепин склонны с большей вероятностью принимать его в дальнейшем на протяжении длительного времени. Кроме того, течение заболевания у больных в последующем представляется лучшим по сравнению с таковым до лечения карбамазепином. Однако данные предстоит подтвердить в последующих исследованиях.

Подготовил Станислав Костюченко