Розділ:
- Клінічні дослідження

Положительный эффект применения милдроната в ранней реабилитации неврологических больных

А. Ветра, М. Шефере, Национальный реабилитационный центр «Вайвари», Юрмала, Латвия; И. Скарда, Л. Матвея, ПАО «Гриндекс», Латвия; И. Калвинын, Латвийский институт органического синтеза

С повышением уровня жизни человека и при современных достижениях медицины все большее значение приобретает такое относительно сложное понятие, как качество жизни – категория, которая характеризует благосостояние отдельной личности, отдельных слоев общества или общества в целом. Многие авторы признают, что любое измерение качества жизни должно состоять из определения трех основных факторов, влияющих на него: совокупности желаний и устремлений как отдельной личности, так и членов его семьи, самоограничений и ограничений окружающей среды, а также реакции человека на эти ограничения.

Сегодня одной из основных задач медицины и фармации является улучшение качества жизни, связанного со здоровьем человека, а также улучшение качества жизни людей, страдающих различными проявлениями последствий перенесенных ранее острых заболеваний [6, 7]. В решении этой задачи активное участие принимает одна из молодых медицинских отраслей – реабилитология.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) параллельно разработанной общемедицинской модели этиологии, патологии и симптоматологии завершила также разработку модели реабилитационной медицины. В эту модель кроме этиологии и патологии включены такие понятия, как нездоровье (физическое, анатомическое либо психическое расстройство, вызванное перенесенным заболеванием или травмой), неспособность и немощность (причина, которая ограничивает функции организма человека и не позволяет реализовать его социальную роль), наличие которых предопределяет инвалидность. Первая часть этого определения условно биологическая, вторая же часть – социальная. В начале 80-х гг. ВОЗ была разработана модель реабилитации. Согласно этой модели, понятие реабилитации – это активный процесс, в котором человек с неспособностью, являющейся результатом болезни или травмы, достигает полного выздоровления или, если это невозможно, восстанавливает способность реализовать свой оптимально возможный физический, интеллектуальный или социальный потенциал и может быть интегрирован в более приемлемую для него среду.

В реабилитации выделяют четыре уровня функциональных возможностей:

• независимость;

• независимость при использовании вспомогательных приспособлений;

• необходимость в частичном ассистировании;

• необходимость в полном ассистировании (зависимость).

Главная цель реабилитации – улучшить функциональные возможности пациента (желательно изменить его уровень), таким образом снижая уровень немощности.

В реабилитации выделяют краткосрочные и долгосрочные цели. Краткосрочные цели более специфичны, среди них увеличение объема движений в суставах, обучение основным навыкам управления инвалидным креслом, обучение самокатетеризации с соблюдением стерильности и др. Долгосрочные цели отличаются длительностью сроков и направлены на восстановление функций пациента по завершении реабилитации, как, например, приобретение пациентом независимости в способности обслужить себя или мобильности [4, 7].

Важное место в общей структуре реабилитации занимает нейрореабилитация, так как количество неврологических пациентов преобладает над числом больных другого профиля, нуждающихся в реабилитации. Этот процесс обусловлен не столько большей распространенностью неврологических заболеваний и травм, сколько тем, что вследствие их появления формируются длительная немощность и неспособность, результатом которых является инвалидность. Например, в странах Европы в результате инфаркта головного мозга стойкая потеря трудоспособности возникает в среднем в 360 случаях, после черепно-мозговых травм – в 150, а при рассеянном склерозе – в 50 случаях на 100 тыс. жителей [3]. Значительное число этих пациентов трудоспособного возраста, поэтому столь актуален поиск как новых возможностей восстановления работоспособности в более короткие сроки, так и успешного возвращения больных к активному образу жизни.

С целью расширения функциональных возможностей пациента, уменьшения симптомов заболевания и профилактики в нейрореабилитации применяется ряд методов, в том числе и медикаментозная терапия (обычно в комбинации с другими методами лечения). Чаще в группу фармакологических агентов включают обезболивающие, противосудорожные и гипотензивные средства, миорелаксанты, кортикостероиды, антибиотики, антикоагулянты, нейролептические препараты и др. Кроме специфических медикаментов, предназначенных для какой-либо конкретной патологии, в клинической практике применяют фармакологические вещества, действующие на уровне клеточного метаболизма. Эти вещества повышают толерантность организма к физической и психоэмоциональной нагрузке, а также в период реконвалесценции (учитывая общее ослабление организма), стимулируют его резистентность к повторным заболеваниям; уменьшая слабость и способствуя быстрому возвращению пациента к активному образу жизни, они улучшают качество жизни пациентов, перенесших заболевание или травму. К этим препаратам относятся широко изучаемые в последнее время коэнзим Q 10, или убихинон, L-карнитин и его производное L-пропионилкарнитин и др., а также милдронат производства «Гриндекс», Латвия.

В основе механизма действия милдроната лежит его влияние на биосинтез карнитина, который в свою очередь обеспечивает защиту и приток энергии к различным клеткам организма в условиях ишемии, стресса и повышенных нагрузок. При наличии ишемии милдронат ингибирует g-бутиробетаингидроксилазу, что приводит к ограничению биосинтеза карнитина и снижению транспорта длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, в результате чего задерживается b-окисление жирных кислот и предотвращается накопление в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот – ацилкарнитина и ацилкоэнзима А, обладающих свойствами сильных детергентов. Милдронат восстанавливает равновесие процессов доставки и потребления кислорода в клетке, предотвращает нарушения транспорта АТФ, одновременно с этим активируя альтернативные механизмы энергообеспечения – окисление глюкозы и гликолиз без дополнительного потребления кислорода, стимулирует активность фермента Са²⁺-АТФ-азы в саркоплазматическом ретикулуме, регулируя таким образом потоки ионов кальция в клетке. В результате применения милдроната снижается концентрация карнитина в организме, что в свою очередь стимулирует синтез предшественника карнитина – g-бутиробетаина, который активирует NО-синтетазу, приводя к расширению сосудов и антиспазматическому эффекту [1, 5, 15, 18]. Особенно следует отметить способность g-бутиробетаина селективно расширять спазмированные сосуды, обеспечивая кровоснабжение ишемизированного участка и при этом не вызывая «феномена обкрадывания» [10, 15]. В условиях повышенной физической нагрузки влияние милдроната на организм реализуется как антиишемическое воздействие (при определенном уровне физической нагрузки в результате повышения потребности организма в кислороде и недостаточности кровоснабжения в мышцах создается ситуация, подобная частичной или полной ишемии), кроме того, клетки «приучаются» к функционированию в состоянии ишемии (так называемый фармакологический тренинг или эффект «прекондиционирования») [1, 15, 19].

Милдронат уже зарекомендовал себя как препарат, применяемый при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, но не меньшее значение имеет эффект милдроната при терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения для повышения трудоспособности пациентов в реабилитационный период.

Экспериментально и клинически подтверждено стимулирующее действие милдроната на физическую работоспособность, активизирующее влияние на центральную нервную систему (ЦНС) и антистрессовый эффект, положительно оценена целесообразность его применения при лечении очаговых поражений мозга [8, 9, 12-14, 16, 20]. При включении милдроната в комплекс оздоровительной терапии пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения было констатировано, что в результате 2-4 недельного курса препарата повышается активность больных, улучшается их настроение, уменьшаются нарушения моторики и снижается уровень астенизации, а также наблюдаются регресс симптоматики неврологического дефицита и тенденция к нормализации мозгового кровообращения [11, 21]. Доказано, что милдронат способствует перераспределению кровотока в пользу олигемической зоны при применении препарата в схеме лечения очаговых поражений мозга в послеоперационный период. Милдронат увеличивает локальный кровоток и реактивность сосудов головного мозга, а также способствует нормализации спонтанной биоэлектрической активности мозга у пациентов с сохраненной ауторегуляцией мозгового кровообращения в очаге ишемии [17].

В Национальном реабилитационном центре «Вайвари» в отделении ранней реабилитации совместно с «Гриндекс» проведено клиническое испытание милдроната, целью которого было сравнение эффективности, то есть влияния на процессы реабилитации и улучшения качества жизни у пациентов в период выздоровления после острых заболеваний ЦНС, а также оценка переносимости и безопасности применения трех различных суточных доз милдроната – 0,3, 0,5 и 1,0 г.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18-70 лет в ранний период реабилитации (до 6 месяцев с момента заболевания) после перенесенных острых ишемических и геморрагических нарушений кровообращения головного мозга (49 человек), черепно-мозговых травм (7 человек) и с очаговой формой клещевого энцефалита (4 человек), имевшие различные функциональные нарушения. Сопутствующими диагноза- ми были: артериальная гипертензия, поражение коронарных сосудов сердца (в том числе постинфарктный кардиосклероз) с/без нарушений ритма и признаками хронической сердечной недостаточности, сахарный диабет, острые вирусные и бактериальные инфекции, гинекологические и/или урологические заболевания, 6 пациентов перенесли внутричерепные операции. К началу исследования общее состояние больных стабилизировалось. В исследуемую группу не были включены лица с выраженными расстройствами сознания и памяти, тяжелой сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, нарушениями свертывания крови и признаками нарушения венозной циркуляции головного мозга. Пациенты и/или их опекуны были информированы о сущности и условиях клинического исследования, и согласно требованиям этики дали письменное согласие на добровольное участие в данном клиническом исследовании.

В исследовании был использован двойной слепой рандомизированный метод с использованием плацебо в контрольной группе. Участвующие в клиническом исследовании пациенты были разделены на четыре группы по 15 лиц в каждой по принципу случайной выборки. В течение 4 недель больные каждой группы получали отличающуюся закодированную терапию: группа М 0,3 – милдронат в дозе 0,3 г/сут, группа М 0,5 – милдронат по 0,5 г/сут, группа М 1,0 – милдронат по 1,0 г/сут и группа Р – плацебо. Исследуемый препарат назначали два раза в день (утром и после обеда) через 30 минут после приема пищи. Вместе с кодированными средствами пациенты получали всю необходимую медикаментозную терапию и процедуры.

В лечение не были включены препараты, обладающие ЦНС-стимулирующим эффектом, ноотропные средства, анаболические гормоны. До начала кодированной терапии, спустя 2 недели применения препарата и по его завершении пациенты были обследованы по единой схеме.

Было проведено сравнение качества жизни пациентов исследуемых групп до и после 4-недельного применения кодированных препаратов. Объективную оценку качества жизни проводили по сертифицированному методу измерения функциональной независимости (ИФН), с помощью которого по 7-балльной системе оцениваются функциональные способности пациента, в том числе способность самообслуживания (позиции А-М) и способность общения (позиции N-S) [7]. С целью получения субъективной оценки больными влияния кодированных препаратов на качество их жизни была разработана анкета, состоявшая из 28 вопросов. С помощью этой анкеты пациенты по 5-балльной системе (0 – отсутствие нарушений, 4 – тяжелые нарушения) оценивали свое самочувствие в соответствии с предлагаемыми разделами. Анкета содержала следующие разделы, характеризующие качество жизни: социальные проблемы (1-й вопрос), физические нарушения (2-13-й вопросы), расстройства вегетативной нервной системы (14-19-й вопросы) и психоэмоциональные проблемы (20-28-й вопросы). Одновременно анализировали жалобы больных и объективно оценивали общее состояние и состояние отдельных систем организма, а также неврологическое состояние по 5-балльной системе (0 – нарушений нет, 4 – очень тяжелые нарушения).

Перед началом приема кодированных препаратов, а также на 2-й и 4-й неделях после завершения приема кодированных средств была проведена запись электрокардиограммы, сделаны анализы крови и мочи, выполнены биохимические исследования плазмы крови. В течение курса лечения регистрировались все неблагоприятные случаи и анализировалась их возможная взаимосвязь с применением милдроната.

Полученные результаты были обработаны статистически. Рассчитаны средние арифметические величины оцениваемых параметров, стандартные отклонения и величина стандартной ошибки. Достоверность полученных результатов оценивали по методу парных и непарных t-тестов Стьюдента. Согласно этому методу, было проведено сравнение состояния пациентов каждой группы до и после курса лечения, изменений состояния больных между группами, получавшими различные дозы милдроната и плацебо (то есть показатели каждой группы милдроната сравнивались с таковыми группы плацебо). Полученные результаты статистически достоверны при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате анализа ИФН во время применения кодированных препаратов сделаны выводы, что происходит увеличение средних арифметических величин отдельных показателей состояния и общих показателей ИФН во всех исследуемых группах в сравнении с аналогичными значениями до начала курса терапии. На рисунке 1 представлены сравнительные показатели физического состояния, включающие способности мобильности и самообслуживания (D S А-М), интеллектуальных и социальных функций (D S N-S) и общей оценки функциональной независимости (D S А-S) до и после 4-недельного применения кодированных препаратов. Очевидно, что изменения показателей физического состояния и общей оценки функциональной независимости в группе М 0,3 не отличаются от подобных в группе Р, в то время как значения групп М 0,5 и М 1,0 значительно превышают таковые группы Р, причем показатели физического состояния и общей оценки функциональной независимости в группе М 1,0 статистически достоверны (р < 0,05) и превышают показатели в группе Р. Существенные отличия при оценке интеллектуальных и социальных функций между обследуемыми группами пациентов не констатированы. Данные подтверждают дозозависимое положительное воздействие милдроната на восстановление физической трудоспособности и функциональной независимости у больных в период реабилитации после перенесенных острых неврологических заболеваний. Оптимальная суточная доза – 1,0 г.

Подобные результаты получены и при анализе самооценки качества жизни пациентами в период клинического исследования. Сравнение показателей качества жизни в различных группах представлено на рисунке 2: отображены указанные пациентами в анкетах нарушения социальной жизни, изменения физических, вегетативных и интеллектуальных нарушений и их суммарной оценки после 4-недельного курса прведенной терапии, с учетом фоновых величин. Несмотря на то что отличия статистически недостоверны (возможно, по причине недостаточного числа исследуемых), очевидно значительное улучшение физического состояния и общей самооценки в группе М 1,0 по сравнению с таковой Р. В динамике нарушений социальной жизни, вегетативных и интеллектуальных нарушений таких выраженных отличий между группами не наблюдалось. Эти данные подтверждают полученные с помощью ИФН результаты и позволяют сделать вывод, что милдронат в ранний период реабилитации улучшает качество жизни (в основном за счет восстановления физических функций организма) у пациентов, перенесших острые очаговые поражения головного мозга.

Общее неврологическое состояние больных во всех исследуемых группах в течение 4-недельного курса лечения улучшилось, но динамика отдельных показателей (как показатели каждого пациента, так и средние арифметические) в различных группах неоднозначна. Однако следует отметить статистически достоверное снижение степени тяжести поражения черепных нервов после 4-недельного курса кодированной терапии по сравнению с состоянием до проводимого курса, а также в сравнении с результатами в группе плацебо (рис. 3).

Принимая во внимание, что у большей части пациентов неврологические заболевания сочетались с сердечно- сосудистой патологией, в том числе с симптомами хронической сердечной недостаточности, а также учитывая предыдущие результаты относительно эффективности милдроната в лечении хронической сердечной недостаточности, лица с симптомами последней отдельно подвергались дополнительной оценке показателя «одышка» по 3-балльной системе (0 – нет, 1 – есть при физической нагрузке, 2 – есть в состоянии покоя). На рисунке 4 приведена динамика изменения симптома «одышка» после 4-недельного курса кодированной терапии: в группе М 1,0 показатели статистически достоверно улучшены после приема курса милдроната. В других группах пациентов таких изменений не наблюдали. Эти данные также подтверждают полученные ранее результаты эффективности применения милдроната (особенно суточной дозы 1,0 г) при лечении хронической сердечной недостаточности [2].

Некоторые отклонения в различных клинико-лабораторных исследованиях встречаются с одинаковой частотой во всех группах пациентов, и они связаны с проявлением основного и/или сопутствующих заболеваний. Исключением является случай умеренной эозинофилии в группе М 0,5 у больного, у которого лейкоцитарная формула перед началом курса кодированной терапии была в пределах нормы, а по истечении 4-недельного курса милдроната (0,5 г/сут) количество эозинофилов достигло 10%.

С целью выявления побочных действий милдроната, их частоты и возможной связи с приемом данного препарата, были обобщены и тщательно изучены все неблагоприятные ситуации, возникшие на протяжении курса кодированной терапии. Результаты анализа свидетельствуют, что милдронат, возможно, обладает некоторым аллергизирующим воздействием, которое было отмечено у 3 пациентов из 45 (6,6%): у 2 лиц были кожные проявления аллергии – зуд, высыпания, покраснение и отечность, у 1 – умеренная эозинофилия. Другие отмеченные неблагоприятные случаи (отек слизистых, спазмы верхних дыхательных путей, боли в суставах, протеинурия и наличие зернистых цилиндров в седименте мочи, изменения активности трансаминаз в сыворотке крови, ухудшение трофики миокарда, изменения настроения и ухудшение неврологического статуса) были обусловлены основными и сопутствующими заболеваниями пациентов, и связь их с применением милдроната была расценена как маловероятная.

Выводы

1. Милдронат способствует улучшению качества жизни в ранний период реабилитации у пациентов после перенесенных острых заболеваний ЦНС, в результате которых возникают очаговые поражения головного мозга. Улучшение проявляется как увеличение физической работоспособности и восстановление функциональной независимости. Эффективность милдроната подтверждают как объективные (ИФН), так и субъективные данные (самооценка пациентом качества жизни).

2. Милдронат способствует регрессу очаговых поражений головного мозга у пациентов с симптомами неврологического дефицита.

3. Милдронат – эффективное средство, используемое в курсе лечения хронической сердечной недостаточности (подтверждение полученных ранее данных).

4. Милдронат не вызывает серьезных побочных эффектов.

5. Рекомендуется включать милдронат в комбинированные схемы лечения неврологических больных, особенно в период реабилитации после перенесенных острых заболеваний, оптимальная суточная доза – 1,0 г.

Список литературы находится в редакции.

Angenae. – 2001. – Secc. В, Vol. 55, № 2-3. – P. 8-14.