сховати меню
Розділи: Практика

Применение церебролизина у пациентов с сосудистой деменцией

Деменцией обозначают стойкое снижение познавательных функций с утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых. Самые распространенные формы данного заболевания – деменция при болезни Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД). Нейротрофические факторы обеспечивают жизнедеятельность и дифференциацию нормально развивающихся нейронов, защищая их от повреждений при патологических состояниях. Церебролизин – препарат, который имитирует плейотропные эффекты нейротрофических факторов. Терапевтическую эффективность церебролизина при СД изучали в ряде клинических испытаний.
В работе Allegri и Guekht представлен обзор доказательных данных по применению церебролизина в лечении деменций. Материал опубликован в журнале Drugs of Today (2012; 48 (Suppl A): 25-41).

Деменция является одним из самых серьезных неврологических расстройств у лиц пожилого возраста. В связи с увеличением ожидаемой продолжительности жизни, к 2040 г. во всем мире прогнозируется рост количества лиц с деменцией до 80 млн человек (Ferri et al., 2005). Патологические нарушения, лежащие в основе деменции, приводят к ухудшению памяти и познавательных функций. В четвертом издании руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) деменцию определяют как синдром, характеризующийся развитием множественных когнитивных нарушений, включающих ухудшение памяти и, как минимум, одно из следующих: когнитивные расстройства, афазию, апраксию, агнозию или нарушения высших функций. Когнитивные расстройства должны быть выражены настолько, чтобы приводить к снижению профессионального или социального функционирования, и ухудшаться по сравнению с прежним уровнем; они не должны быть вызваны другими психиатрическими или неврологическими состояниями (McKhann et al., 1984). Как следствие, пациентам может требоваться постоянное наблюдение. Риск развития деменции растет с возрастом, и предполагается, что ее распространенность среди лиц старше 85 лет составляет 20% (Scott & Barret, 2007). В патологический процесс вовлечены когнитивные функции и память, что проявляется поведенческими и аффективными расстройствами и неспособностью выполнять повседневные занятия. По мере старения населения количество пациентов с деменцией будет возрастать, равно как и их бремя для всей системы здравоохранения.
Деменция часто является осложнением различных церебральных расстройств. В западных странах самые распространенные формы деменции включают такие хронические заболевания, как БА и СД. БА считается наиболее часто встречающимся первичным нейродегенеративным расстройством у лиц пожилого возраста. Только в США распространенность БА оценивают в 5,3 млн, и один новый случай диагностируют каждые 70 секунд (Alzheimer’s Association, 2010).
Нейропатологическими признаками БА являются внутриклеточные скопления гиперфосфорилированного тау-протеина, связанного с микротубулами, которые формируют нейрофибриллярные клубочки и внеклеточные протеиновые сгустки b-амилоида (Ab). Эти сгустки – результат расщепления b- и g-секретазами патологичекого протеина-прекурсора амилоида (ППА, протеин амилоид b A4), инициирующего самоподдерживающийся патогенетический каскад, итогом которого являются гибель нейронов и развитие деменции. По данным аутопсий клиник для пациентов с деменцией сообщалось, что сосудистая патология сочетается с БА в 24-28% случаев. В популяционных патологоанатомических исследованиях постоянно отмечают высокий удельный вес БА, СД и смешанных деменций (Massoud et al., 1999).
Считается, что СД клинически и патологически четко отличается от БА, хотя элементы сосудистой патологии могут иметь место при обоих состояниях. С эпидемиологической точки зрения СД является вторым по распространенности типом деменции после БА, частота которой составляет 70% среди всех деменций (Henriksen et al., 2006). Предполагается, что распространенность СД в возрасте 65 лет составляет 1-4%, увеличиваясь до 14-16% в возрасте 80 лет (Roman et al., 2002). СД представляет собой клинический синдром, включающий широкий спектр когнитивных дисфункций, которые возникают в результате недостаточного кровоснабжения ткани мозга вследствие сосудистой патологии.
В свете растущей распространенности БА и СД, связанной со старением населения, поиск веществ, способных уменьшить проявления нарушений когнитивных функций, становится первоочередной задачей. В последнее время значительное внимание медицинского сообщества привлекают вещества с нейротрофическими свойствами (Saragovi et al., 2009). Нейротрофические факторы являются критически важными для поддержания жизнедеятельности и дифференциации нормально развивающихся нейронов, также они занимают особое место в протекции и восстановлении зрелых нейронов при патологических состояниях (Lin et al., 1993). Продемонстрировано протективное действие ряда нейротрофических факторов при повреждениях, в том числе ишемических, а также их способность оказывать благоприятное влияние на ветвление аксонов и дендритов, то есть помогать восстановлению функциональных связей между нейронами мозга. Поэтому препараты с нейротрофическими свойствами могут быть полезны для пациентов, страдающих дегенеративными церебральными заболеваниями.
Церебролизин представляет собой смесь нейропептидов, вводимых инъекционно; препарат обладает нейротрофическим и нейропротективным действием, имитирующим эффекты эндогенных нейротрофических факторов. В клинических испытаниях были показаны безопасность и хорошая переносимость церебролизина, терапия которым приводила к улучшению когнитивных и функциональных показателей, смягчению поведенческих симптомов. Кроме того, благоприятные эффекты церебролизина сохранялись на протяжении нескольких месяцев после лечения, что свидетельствовало о сдерживающем влиянии препарата на прогрессирование заболевания.

Церебролизин в лечении сосудистой деменции
Профилактика повторных инсультов и замедление прогрессирования заболевания – главные цели в лечении СД, поэтому основными терапевтическими подходами являются антитромбоцитарные средства и контроль основных сосудистых факторов риска. Также могут применяться гемореологические препараты, которые повышают церебральный кровоток. Ввиду того, что в патогенезе СД играет роль холинергическая система, в лечении СД использовали ингибиторы холинэстеразы; однако эти средства оказывали лишь незначительный благоприятный эффект и на сегодняшний день не одобрены для терапии СД. В настоящее время нейротрофические препараты широко изучают в качестве средств терапии СД, и ожидается, что они будут эффективными, поскольку их мишенями является широкий спектр процессов патологического каскада СД.
Было проведено несколько клинических испытаний по применению церебролизина с тем, чтобы оценить его безопасность и эффективность при СД (табл. 1). В нескольких работах СД диагностировали с помощью критериев National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) и/или DSM-IV, диагноз подтверждали посредством магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Терапевтическую эффективность оценивали на основании когнитивных, функциональных и общих показателей.

primeneniecerebroledeme1.png

С целью верификации и расширения ранее полученных данных Guekht et al. (2011) провели крупное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование, в котором принимали участие 242 пациента. Все больные на протяжении 24 недель в качестве основной терапии получали 100 мг ацетилсалициловой кислоты перорально, дополнительной – 20 мл раствора церебролизина внутривенно (n = 121) или плацебо (n = 121) один раз в день, пять дней в неделю на протяжении четырех недель. Внутривенный курс повторяли после перерыва продолжительностью 2 месяца, общее количество введений составляло 40 инфузий. Исследование заканчивалось на 24-й неделе, через 2 месяца после последнего введения.
В наблюдение включали пациентов в возрасте 50-85 лет с подтвержденным диагнозом СД, исходным баллом 10-24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), показателем > 4 по модифицированной шкале ишемии Хачинского и ≤ 15 по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D). Первичными конечными точками были изменения исходных значений согласно шкале определения степени выраженности болезни Альцгеймера, подразделу оценки когнитивного статуса (ADAScog+) и клиническому интервью на основе впечатлений об изменениях и сообщений лиц, оказывающих уход (CIBIC+). В исходных характеристиках не наблюдали значимых отличий.
К окончанию исследования у пациентов, получавших церебролизин, наименьшая сумма квадратов (НСК) средних улучшилась на -10 628 пунктов по шкале ADAS-cog+, а различия между церебролизином и плацебо составили -6,17 пунктов (95% доверительный интервал [ДИ] -8,22/ -4,13; р < 0,0001) (рис. 1).
Эти данные подтвердились при анализе ответа на лечение (улучшение ≥ 4 балла) – 82,1% пациентов, получавших церебролизин, по сравнению с 52,2% в группе плацебо. Отношение рисков ответа к 24-й неделе в когнитивной сфере составило 4,190 (95% ДИ 2,306/7,615; р < 0,05) для церебролизина, указывая на возросшую в 4,2 раза вероятность клинически значимого когнитивного улучшения на протяжении исследования. Среднее отличие в группе церебролизина по сравнению с плацебо по шкале CIBIC+ составило -0,84 (р < 0,0001). Уровень ответа на лечение (оценка < 4 баллов) к 24-й неделе также был выше в группе церебролизина – 75,2% по сравнению с 37,4% в таковой плацебо (рис. 2). Вероятность достижения благоприятного ответа по шкале CIBIC+ составила 5,081 (95% ДИ 2,889/8,936; р < 0,05) для церебролизина против плацебо. Совокупный ответ по шкалам ADAS-cog+ и CIBIC+ был 67,5% в группе церебролизина по сравнению с 27,0% – плацебо. Отношение рисков составило 5,633 (95% ДИ 3,201/9,913; р < 0,05) для церебролизина против плацебо к 24-й неделе. Также согласно MMSE церебролизин значимо превосходил плацебо – различие СНК к 24-й неделе было 1486 пунктов (95% ДИ 0,039/2,931; р = 0,0442). Подобный результат отмечался также вследствие оценки по шкале повседневной активности (различие СНК – 6,325 пункта; 95% ДИ 4,185/8,463; р < 0,0001) и высших функций согласно тесту решения задач (различие СНК – -15 312 пунктов; 95% ДИ -30,284/-0,340; р = 0,0451) и тесту рисования часов (различие СНК – 0,917 пункта; 95% ДИ 0,448/1,387; р = 0,0002). Подобные данные по первичным и вторичным методикам оценки эффективности были получены и при вероятностном анализе. В ходе анализа подгруппы с более значимым когнитивным ухудшением (MMSE ≤ 20) было продемонстрировано, что при приеме церебролизина наблюдался больший лечебный эффект. Итак, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что церебролизин улучшает клинический исход у пациентов, страдающих СД легкой/умеренной тяжести, повышая познавательные функции и общее функционирование; эти эффекты сохранялись, по крайней мере, на протяжении шести месяцев.

primeneniecerebroledeme2.png

Xiao et al. (1999) сообщили о результатах рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо мультицентрового испытания, в котором изучали влияние церебролизина у 147 пациентов, страдавших СД легкой/умеренной тяжести (оценка общих нарушений – 3- 5 баллов; по MMSE – 15-25 баллов, по HAM-D ≤ 15 баллов, по модифицированной шкале ишемии Хачинского ≥ 7 баллов). Диагноз СД был верифицирован посредством КТ или МРТ. Пациенты получали внутривенно 30 мл раствора цебролизина (n = 75) или плацебо (n = 72) один раз в день, 5 дней в неделю на протяжении четырех недель. Первичными конечными точками были показатели по шкалам MMSE и общего клинического впечатления (CGI) на 4-й неделе (окончание исследования). Исходные характеристики в обеих группах не отличались. К 4-й неделе у пациентов, получавших церебролизин, показатели MMSE улучшились на 2,7 балла по сравнению с 1,7 балла в группе плацебо (P = 0,028). Благоприятное влияние церебролизина на функциональные способности наблюдали по данным теста решения задач (р = 0,017).
Результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо испытания, проведенного Vereschagin et al. (1991), поддерживают эффективность церебролизина при легкой и умеренной СД. Пациенты получали 15 мл церебролизина (n = 30) или плацебо (n = 30) ежедневно на протяжении 28 дней. Оценка на 28-й день выявила значимое превосходство (р < 0,05) церебролизина над плацебо по показателям абстрактного, практического мышления и памяти согласно психологическому тесту Арнольда – Кольмана. Muresanu, основываясь на результатах рандомизированного открытого контролируемого плацебо исследования, сообщал о положительном влиянии церебролизина на когнитивные показатели у лиц с СД. Из 64 пациентов 32 получали 30 мл церебролизина или плацебо ежедневно на протяжении 30 дней. Значимое улучшение наблюдали по пяти из шести пунктов MMSE, а также по показателям ориентации, мгновенной (непосредственное воспоминание), кратковременной памяти (воспоминание) и счета (краткий тест психического состояния).
Rainer et al. (1997) провели постмаркетинговое исследование при участии 645 пациентов с СД (53%), БА (24%) или смешанными формами деменции (23%). После лечения церебролизином на протяжении около 18 дней у больных улучшались показатели памяти (62% случаев), концентрации (65%) и настроения, уменьшались усталость (50%) и головокружение (47%). Приблизительно у 80% пациентов улучшились показатели общего клинического впечатления.
В небольших пилотных исследованиях сравнивали клиническое влияние церебролизина на показатели электроэнцефалограммы (ЭЭГ) при СД (Moretti et al., 2004; Renna et al., 2003). Muresanu et al. (2008) сообщали о значимой позитивной корреляции между когнитивным улучшением (ADAS-cog) и улучшением показателей ЭЭГ. Yakhno et al. (1996) наблюдали подобные эффекты по результатам проведенного ими открытого испытания.

Продолжение читать здесь

Подготовил Станислав Костюченко

Drugs of Today. – 2012. – 48 (Suppl A). – Р. 25-41.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2012 Рік

Зміст випуску 6-2, 2012

Зміст випуску 2-1, 2012

Зміст випуску 10 (45), 2012

Зміст випуску 8 (43), 2012

Зміст випуску 7 (42), 2012

Зміст випуску 6 (41), 2012

Зміст випуску 5 (40), 2012

Зміст випуску 4 (39), 2012

Зміст випуску 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Зміст випуску 2 (37), 2012

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.