Розділ:
- Клінічні дослідження

Терапия рисперидоном у детей с раздражительностью при аутистическом расстройстве

Начиная терапию антипсихотическими препаратами у детей, очень важно оценить все возможные факторы, влияющие на исход лечения. Для этого необходимо определить значимые с клинической точки зрения модераторы, медиаторы и другие предикторы ответа на терапию. Модераторами могут быть пациент, семья или другие контекстуальные характеристики, которые прогнозируют различный эффект выбранного вида лечения, и, таким образом, указывают, насколько оно подходит больному. Медиатор – это переменная, которая появляется после рандомизации, то есть связана с терапией и может объяснить механизм, посредством которого независимая переменная влияет на зависимую. Теоретически, переменная лечения воздействует на медиатор, который, в свою очередь, оказывает влияние на переменную результата. L.E. Arnold et al. провели анализ возможных модераторов, медиаторов и других предикторов терапевтического ответа на лечение рисперидоном раздражительности при аутистическом расстройстве у детей. О результатах работы сообщается в Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology (2010; 20 (2): 83-93).

В вводном руководстве Baron и Kenny (1986) модераторами называются только те взаимодействия, которые происходят между предполагаемым модератором и независимой переменной (в данном случае – лечением). Рабочая группа в подгруппе MacArthur Foundation расширила и модифицировала это определение (Kraemer et al., 2002, 2008). Так, переменную рассматривают в качестве медиатора и она должна: предшествовать во времени, не зависеть от лечения и значимо взаимодействовать с терапией в аналитической модели. Медиатор же в свою очередь должен: предшествовать во времени, коррелировать с лечением (в данном случае дихотомическая корреляция) и иметь основной эффект или взаимодействовать с терапией.

Материалы и методы исследования

Рабочей группой отдела исследований педиатрической психофармакологии при Национальном институте психического здоровья было проведено двойное 8-недельное слепое испытание с применением рисперидона (n = 49) и плацебо (n = 52), при взвешенной и гибкой титрации дозы в первые 4 недели. Участниками исследования были дети и подростки в возрасте 5-17 лет (среднее значение – 8,8 года), страдающие тяжелой раздражительностью при аутистическом расстройстве согласно DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994). Первичный анализ намерений лечения продемонстрировал значительный эффект рисперидона по основным методам оценки результата. Так, согласно субшкале раздражительности поведенческого опросника для диагностики аутизма (ABC), наблюдалось снижение показателя на 57% против 14%, шкале общего клинического впечатления для оценки улучшения (CGI-I) – 75,5% против 11,5%, со значением по CGI-I < 3. Показатель величины эффекта (d по Коэну) для раздражительности по шкале ABC к 8-й неделе составил 1,2.

С использованием в качестве основного метода оценки результата субшкалы раздражительности опросника ABC, было поведено исследование влияния возможных модераторов и медиаторов. Исследователи создали широкую модель, которая включала демографические характеристики, диагностические оценки, тяжесть симптомов и данные лабораторных анализов (пролактин, лептин и содержание минералов). В анализ включали данные о минеральном обмене, поскольку сообщалось о его нарушениях при аутизме, особенно об обмене цинка и меди и их соотношении (Faber et al., 2009). Кроме того, изучали такие протеины, как ферритин и церулоплазмин, и поскольку рисперидон, как известно, повышает уровень пролактина, предполагалось также увеличение активности церулоплазмина (Chauhan et al., 2004; Di Silvestro, 1986). Изначально потенциальные модераторы и медиаторы были введены в корреляционную матрицу для визуальной проверки коллинеарности. Согласно предварительному определению, все корреляции, значение которых составляло ≥ 0,5, объединяли переменные. Большинство имели значение 0,2 и были незначимыми. Исключениями являлись образование и уровень доходов родителей, коррелировавшие между собой (r = 0,40; p < 0,0001), с оценками по субшкале стереотипий в пересмотренной версии диагностического интервью для выявления аутизма (ADI-R) (Lord et al., 1994). Также значения по субшкале стереотипий были связаны с таковыми детской обсессивно-компульсивной шкалы Йеля – Брауна (CY-BOCS) на уровне 0,22 (p < 0,03), а также с показателями субшкалы ухудшения коммуникации по ADI-R на уровне 0,27 (p < 0,01) (Scahill et al., 1997). Поскольку значения этих корреляций были меньше r = 0,5, все переменные рассматривали при анализе.

Для предполагаемых модераторов и медиаторов выбирали центральные показатели, согласно рекомендациям руководства Kraemer и Blasey (2004). Центральные значения порядковых модераторов находились в пределах значений их медиан. При изменении оценок рассматривали отклонения всех модераторов от нуля. Центральные данные позволяли оценить влияние независимых переменных в репрезентативной группе и отличить влияние мультиколлинеарности (Kraemer & Blasey, 2004).

Чтобы упростить сравнения для потенциальных медиаторов, рассчитывалось изменение оценок в процентах (отношение абсолютного изменения к исходному показателю). Для переменных, связанных с медикаментом, дозы и соблюдения приема был использован другой метод. Учитывалась назначенная оптимальная дозировка рисперидона, которую принимал ребенок на протяжении четырех недель. Оптимальная доза рассчитывалась как в мг/сут, так и в мг/кг в сутки. Родители вели дневник приема медикамента, с которым сверялись пропущенные дозы; пропущенные таблетки возвращались в 31 случае. Количество таблеток и данные дневника конвертировались в проценты пропущенных таблеток/доз против назначенных таблеток/доз, и соблюдение приема выражалось разностью – 100% минус полученное значение соблюдения приема. Этот показатель определялся двумя методами и имел одинаковое распределение. Если отсутствовали данные о количестве таблеток, использовали сообщения в дневнике.

Каждый из этих потенциальных модераторов и медиаторов оригинального анализа намерений лечения был повторно проанализирован с основными переменными исхода – оценками субшкалы раздражительности опросника ABC. Где было возможно, использовали непрерывные формы переменных для большей силы при проверке значимости (исключение составили пол, уровень образования и этническая принадлежность), а для визуализации – дихотомические деления. По причине рандомизации все предполагаемые модераторы не зависели от времени, а распределение в группу терапии было случайным, поэтому оставшиеся критерии значимо взаимодействовали в трехсторонней модели: с модератором, временем и лечением. Все предполагаемые медиаторы сопровождали терапию. Следовательно, критерий значимой взаимосвязи между медиатором и лечением (оценивавшийся путем дихотомической корреляции) и значимые взаимодействия в трехсторонней модели использовались для опосредующих эффектов. Для медиаторов и модераторов значимость была установлена на уровне p = 0,01, а не 0,05, так как для большого количества сравнений присутствовал риск ошибок первого и второго типов. Для двух переменных, где ожидалась взаимосвязь с эффективностью рисперидона (доза и соблюдение приема), коэффициент альфа был установлен на уровне 0,5, поскольку их влияние постоянно демонстрируется в литературе. Эти переменные технически не рассматривались в качестве медиаторов, поскольку они концептуально неотделимы от самого медикамента, но их полезно проанализировать в качестве медиаторов.

Результаты исследования и их обсуждение

Только исходные оценки субшкалы раздражительности опросника ABC были значимым модератором ответа на лечение рисперидоном (c² = 15,09; p = 0,0001). С высокими исходными показателями субшкалы раздражительности опросника ABC было связано большее улучшение при терапии рисперидоном по сравнению с плацебо (рис. 1). В группе с низкой исходной раздражительностью величина эффекта для улучшения d по сравнению с плацебо составила 0,71, а в группе с высокой – 1,78.

Хотя ни одна из других переменных не была значимым медиатором ответа на лечение рисперидоном, несколько обладали значимым влиянием на исход без значимого взаимодействия со временем и терапией. Они рассматривались как неспецифические предикторы результата, поскольку прогнозировали терапевтический ответ в обеих группах лечения, но не были связаны с различиями терапевтического ответа (Kraemer et al., 2002).

Увеличение массы тела было единственным значимым медиатором ответа на лечение рисперидоном. Повышение веса в наибольшей степени влияло на результаты терапии (c² = 19,34; p = 0,0001) и коррелировало с лечением (при дихотомических сравнениях r = 0,57; p = 0,0001). Чтобы исследовать опосредующий эффект увеличения массы тела, с помощью уравнений регрессии был рассчитан результат в каждой группе терапии. На рисунке 2 продемонстрирован «наблюдаемый эффект», где разность оценок по субшкале раздражительности опросника ABC между группами достигает 11,2. Также показан «основной эффект», или уменьшение улучшения, которое прогнозировалось увеличением массы тела. Некоторая прибавка в весе могла соответствовать развитию, поэтому было проверено увеличение массы тела в группе плацебо – 2%. В этом случае «основной эффект» составил 13,0, что было больше, чем «наблюдаемый эффект». Это указывало на негативное опосредующее влияние, то есть, чем больше увеличение массы тела, тем хуже купировалась раздражительность в группе лечения рисперидоном.

Две связанные с терапией переменные, доза и соблюдение приема, были значимыми предикторами эффективности рисперидона. Доза имела сильную и значимую корреляцию с лечением (r = 0,47; p = 0,0009) и значимо взаимодействовала со временем и терапией в трехсторонней модели (c² = 8,19; p = 0,0042). Соблюдение приема (хотя и еженедельное) также значимо коррелировало с лечением (r = 0,22; p = 0,028) и значимо взаимодействовало в трехсторонней модели (c² = 7,39; p = 0,006). Для детей в группе рисперидона лучшее следование приему препарата было связано с более значительным улучшением. В группе плацебо данный эффект не наблюдался.

Изменения содержания в сыворотке крови 5'-нуклеотидазы и цинка значимо взаимодействовали со временем и лечением (c² = 17,35; p < 0,0001) (Bales et al., 1994). Изменения уровня 5'-нуклеотидазы не зависели от распределения в группу терапии, но прием рисперидона был связан с уменьшением 5'-нуклеотидазы и значимым улучшением. Данное улучшение не касалось группы плацебо, где отмечалась противоположная тенденция. Следовательно, как отмечали Kraemer et al. (2002), эта взаимосвязь между лечением и уменьшением содержания в сыворотке крови 5'-нуклеотидазы модерировалась рисперидоном.

Данные проведенного анализа указывают на то, что рисперидон является эффективным препаратом при широком спектре поведенческих симптомов у детей с аутизмом (раздражительность, агрессивность, самоповреждения и др.).

Лишь одна переменная оказалась значимым модератором терапевтического ответа при лечении рисперидоном. Исходная высокая оценка по субшкале раздражительности опросника ABC в большей степени улучшалась, чем меньшее исходное значение тяжести раздражительности. Большая тяжесть раздражительности в группе рисперидона имела более широкое пространство для улучшения, и, таким образом, изменения были заметны. Уменьшение оценок нельзя полностью ассоциировать с общим улучшением, наблюдавшимся как при более, так и менее выраженной раздражительности, которое было практически одинаковым в группе плацебо (параллельные кривые). Возможно, объяснением может быть феномен уровня зависимости в поведенческой фармакологии (Sahakian & Robbins, 1977), при котором лечение имеет тенденцию «нормализовать» симптом-мишень независимо от его исходной тяжести, подобно тому, как аспирин всегда снижает температуру при лихорадке до нормальной.

По причине недостаточного количества образцов крови, размер выборки данных минерального обмена был значительно меньше, чем для других переменных, что повысило вероятность ложнонегативных ошибок. Поэтому выявленные тенденции модерации терапевтического ответа с помощью показателей минерального обмена, а также активности церулоплазмина (p = 0,027) важно исследовать в более крупной выборке для получения более точных выводов.

Многочисленными оказались неспецифические предикторы исхода лечения. Большинство переменных, прогнозировавших худший терапевтический ответ, не зависели от того лечения, для получения которого были рандомизированы дети. Интуитивно представляется, что дети с различными психологическими и поведенческими симптомами, помимо тех, которые требовались для зачисления в исследование, имели худший результат, чем дети без таких тяжелых симптомов. Уровень доходов и образования родителей был связан с позитивным результатом лечения, что указывало на большие ресурсы для помощи ребенку в семье. Предварительные данные свидетельствовали, что исходный уровень пролактина не имел достаточной силы, чтобы модерировать статистически значимую силу эффекта в трехсторонней модели (значимость 0,053, могла быть ложнонегативной). Низкий исходный уровень пролактина прогнозировал лучший результат терапии не только в группе рисперидона, но и во всей выборке. Он имел высокую значимость, которая не терялась при множественных коррекциях и проверках. Таким образом, взаимосвязь между меньшим исходным уровнем пролактина и лучшим результатом лечения может соответствовать гипотезе о том, что у лиц с меньшим уровнем пролактина препарат демонстрирует более значимый эффект или они лучше переносят высокие дозы медикаментов, повышающих уровень пролактина. Однако в данном случае отсутствовала корреляция между исходным уровнем пролактина и дозой рисперидона, что ставит под сомнение гипотезу о лучшей переносимости. Предположение о большей пользе одинаковых доз у лиц с более низким уровнем пролактина перед началом лечения частично поддерживается взаимосвязью улучшения с повышением уровня пролактина, но умеренная тенденция в этом направлении не была значимой.

Увеличение массы тела было единственным значимым медиатором ответа на лечение рисперидоном. Известно, что рисперидон и другие антипсихотические средства обычно связаны с повышением веса, и в данном случае активный препарат и увеличение массы тела значимо коррелировали (Allison et al., 1999). Опосредующий эффект прибавки в весе, однако, был негативным для рисперидона. Проводя анализ исследования, McCracken et al. (2009) выявили, что у лиц без ответа на плацебо, перешедших к открытому применению рисперидона, наряду с изначально распределенными для приема препарата (рисперидон в целом получали 72 человека), прибавка в весе (в кг) негативно коррелировала с улучшением оценок по субшкале раздражительности опросника ABC (r = -0,23; p = 0,048). Конечно же, нельзя делать вывод, что увеличение массы тела ухудшало результат лечения, поскольку в группе плацебо оно ассоциировалось с улучшением. Но можно предположить, что эти данные стали показателем менее благоприятного клинического результата у пациентов, получавших более высокие дозы препарата. Однако это объяснение не совпадает с данными анализа доз рисперидона, который продемонстрировал хороший исход лечения как при высоких, так и при низких дозировках рисперидона. В любом случае, полученные результаты указывают, что своевременная коррекция доз при терапии рисперидоном устраняет увеличение массы тела, помогает достичь клинической пользы и повысить эффективность лечения. Эти сведения можно подтвердить в контролируемом сравнительном исследовании эффективности только рисперидона, рисперидона совместно с диетой и физическими упражнениями или рисперидона в комбинации с метформином для профилактики увеличения массы тела. Для профилактики повышения веса у взрослых, принимающих антипсихотические средства, и у детей может быть использован противодиабетический препарат метформин (Wu et al., 2008; Klein et al., 2006). Если лечение включает профилактику увеличения массы тела, что связано с большим симптоматическим улучшением, чем терапия только рисперидоном, прибавка в весе как негативный медиатор лечения имеет определенное клиническое значение для физического здоровья и профилактики чрезмерного повышения веса.

В данном исследовании дозу увеличивали независимо от клинического эффекта и побочных явлений в обеих группах терапии. Взаимосвязь дозы с результатом лечения могла быть артефактом. Не было неожиданностью, что более высокие дозы ассоциировались с худшим исходом терапии в группе плацебо по сравнению с низкими, которые значимо не влияли на терапевтический ответ при приеме рисперидона. Действительно, средние дозировки для плацебо были выше, чем для рисперидона (2,4 мг против 1,7 мг). Хотя эти данные, вероятно, клинически не значимы и не относятся к лечению рисперидоном, а, скорее, указывают на возможное постепенное увеличение дозы для соответствующего контроля симптомов.

Соблюдение приема препарата как предиктор было связано с результатом лечения. В целом, уровни соблюдения приема были высокими как следствие пристального мониторинга. В группе рисперидона хорошее соблюдение приема ассоциировалось с лучшим исходом терапии по сравнению с таковым при плохом следовании терапии, но эта взаимосвязь не прослеживалась в группе плацебо. По-видимому, участники, способные более четко следовать приему препарата, могли получить большую пользу от лечения рисперидоном. Конечно, можно спорить, что четкое соблюдение приема лучше уже само по себе, но этот факт не согласуется с данными об этом эффекте в группе плацебо. Интересно, что следование лечению на уровне 90% прогнозировало терапевтический ответ, который в среднем был одинаковым в группах рисперидона и плацебо. Эти данные подчеркивают общеизвестное важное значение соблюдения приема.

Цинк необходим для работы фермента 5'-нуклеотидазы, поэтому содержание цинка изучается также у лиц без проблем с печенью (повышение содержания цинка) (Bales et al., 1994; Prasad, 1994; Blostein-Fujii et al., 1997). Хотя взаимосвязь между содержанием цинка и активностью 5'-нуклеотидазы при развитии детей непосредственно не рассматривалась, она изучалась в другом контексте. Активность 5'-нуклеотидазы в плазме или сыворотке крови отражает умеренные изменения содержания цинка у женщин, страдающих сахарным диабетом (Blostein-Fujii et al., 1997), пожилых мужчин и женщин (Bales et al., 1994), женщин молодого возраста (Zhang, Di Silvestro, неопубликованные результаты). Полученные данные следует интерпретировать в свете того, что у детей активность 5'-нуклеотидазы ниже, чем у взрослых (Belfield & Goldberg, 1971). В этой выборке уменьшение активности 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови модерировалось приемом рисперидона. При снижении у ребенка активности 5'-нуклеотидазы во время применения рисперидона (но не плацебо) с большей вероятностью отмечалось уменьшение раздражительности, чем при повышении активности 5'-нуклеотидазы. Это указывает на то, что увеличение содержания в организме цинка связано с менее значительным улучшением при лечении рисперидоном. Однако данная взаимосвязь демонстрирует отсутствие параллельных корреляций между уровнем цинка в плазме и улучшением оценок по субшкале раздражительности опросника ABC. Как бы там ни было, эти сведения имели высокую значимость (p = 0,0001), которая сохранялась при множественных коррекциях и проверках, что также требует изучения в будущих исследованиях. Исследование имело несколько недостатков, в числе которых недостающие данные о минеральном обмене, на что повлияло замораживание образцов сыворотки крови для анализов. Также присутствовал риск ошибок как первого типа в результате множественных статистических проверок, так и второго по причине недостаточной силы из-за выделения подгрупп в выборке. Можно спорить, что коэффициент коррекции альфа, равный 0,01, являлся неадекватной поправкой при множественных проверках, но, по мнению авторов, он был необходим для соблюдения баланса между возможными погрешностями в исследовательском анализе. Так случилось, что большинство значимых данных при коррекции Бонферрони имели показатель p в несколько раз выше, поэтому с ними можно согласиться. Пограничные тенденции на уровне 0,01 < p < 0,05 (например, модерация церулоплазмином и медиация ферритином), предположительно, могли быть как ложнонегативными, так и случайной вариацией. Единственным способом проверить этот факт является повторение анализа в новой (более крупной) выборке.

Выводы

Лица с более тяжелой раздражительностью при аутизме получают большую пользу от терапии рисперидоном, поскольку у всех пациентов с одинаковым уровнем тяжести симптомов отмечается тенденция к улучшению, что делает предпочтительным соотношение польза – риск в более тяжелых случаях. Профилактика увеличения массы тела при лечении рисперидоном, улучшая терапевтический ответ, может иметь пользу для психологического и физического здоровья. Данные о 5'-нуклеотидазе, в случае репликации, предлагают интересную гипотезу о том, что терапия рисперидоном влияет на содержание цинка и других минералов в организме. Изменения в диете могут играть роль при повышении аппетита, вызванном рисперидоном. Кроме того, клиницистам имеет смысл назначать ежедневный прием мультивитаминов и минеральных добавок (не мегадозы) при несбалансированном питании и рекомендовать родителям следить за повышением аппетита у ребенка, принимающего рисперидон, чтобы своевременно сбалансировать диету. Другим общепризнанным и подтвержденным исследованием принципом является важность соблюдения назначенного режима приема медикамента.

Подготовил Станислав Костюченко