Розділи:
Клінічні дослідження
Прегабалин в лечении нейропатической боли различного происхождения
Нейропатическая боль (НБ) возникает вследствие заболеваний и состояний, при которых повреждаются структуры соматосенсорной системы. При этом боль часто сочетается с дизестезией – различными патологическими чувствительными феноменами. По некоторым данным, 7-8% населения европейских стран страдает нейропатическими болевыми синдромами, а 5% из них расценивают боль
как тяжелую. Для лечения этого состояния используют различные лекарственные средства и, в частности, антиконвульсант прегабалин, который в европейских
и американских рекомендациях рассматривается как один из препаратов первой линии для лечения НБ. В статье Toelle et al., опубликованной в журнале Open Pain Journal (2012; 5: 1-11), сообщается о результатах крупного обсервационного исследования,
в котором отмечена высокая эффективность прегабалина для лечения НБ
при диабетической нейропатии, онкологических заболеваниях и боли в спине.
Изначально понятие «нейропатическая боль» определяли как болевой синдром, связанный с первичным поражением или дисфункцией нервной системы. В современном понимании НБ рассматривают как следствие непосредственно поражения соматосенсорной системы – как периферического, так и центрального ее звена. НБ связана со многими состояниями, включая диабет, хирургические вмешательства, компрессионные синдромы нервов конечностей, заболеваниями центральной нервной системы, такими как инсульт, инфекционными поражениями (постгерпетическая невралгия и др.). В некоторых случаях, например при радикулопатии (ишиасе) и болевом синдроме, связанном с онкологическими заболеваниями, у пациентов развивается «смешанный» болевой синдром, включающий как нейропатический, так и ноцицептивный компоненты. Нейропатические болевые синдромы истощают пациента, их лечение является дорогостоящим, и они устойчивы к действию традиционных анальгетиков.
Прегабалин в дозе 150-600 мг/сут подтвердил свою эффективность во многих исследованиях, в которых его применяли с целью купирования болевого синдрома и коррекции нарушений сна, связанных с болью, у лиц с диабетической полинейропатией (ДПН) и постгерпетической невралгией; подтверждена эффективность данного препарата при НБ, связанной с травмой периферических нервов и спинного мозга. Показана эффективность прегабалина в лечении генерализованного тревожного расстройства, парциальных судорожных припадков и НБ, связанной с фибромиалгией.
Эффективность прегабалина в лечении многих патологических состояний, в частности нейропатических болевых синдромов, связывают в первую очередь с изменениями процессов высвобождения нейромедиаторов перевозбужденными нейронами, что опосредовано связыванием вещества с a2-D-субъединицей рецептора, который модулирует ток кальция в пресинаптических терминалях. При НБ – с угнетением антеградного тока a2-D1, что приводит к уменьшению содержания последнего в пресинаптических окончаниях и снижению высвобождения нейромедиаторов и сенситизации нейронов спинного мозга – важного фактора, поддерживающего НБ. Показано, что препарат активирует супраспинальные структуры, которые вызывают норадренергическое ингибирование процессов возбуждения и уменьшают выраженность НБ. Прегабалин обладает линейной, предсказуемой фармакокинетикой, и, в отличие от габапентина, при абсорбции не происходит насыщения. Прегабалин не связывается с протеинами плазмы и не метаболизируется в печени, поэтому не обладает фармакокинетическими взаимодействиями с другими препаратами. Таким образом, фармакокинетические характеристики прегабалина позволяют использовать его при НБ, для лечения которой часто применяют полифармакотерапию – как для уменьшения боли, так и с целью терапии сопутствующей патологии.
Группой исследователей по изучению НБ Международной ассоциации по лечению боли (IASP) прегабалин рекомендован в качестве препарата первой линии для терапии НБ, Европейской федерацией неврологических обществ (EFNS) – в качестве средства первой линии при таких патологических состояниях, как ДПН, постгерпетическая невралгия и НБ центрального генеза, Американской академией неврологии – для лечения ДПН. Прегабалин также показан для адъювантной терапии болевого синдрома при онкологических заболеваниях. Препарат лицензирован в Европе для лечения НБ центрального и периферического генеза, ГТР и в качестве вспомогательного средства при терапии парциальных эпилептических приступов. Таким образом, в клинической практике прегабалин применяется при НБ самого различного происхождения. Несмотря на то что данные рандомизированных контролируемых плацебо двойных слепых исследований (РКИ) предоставляют надежные доказательные данные в отношении эффективности и переносимости медикаментозной терапии, выборки пациентов, которых изучали в этих исследованиях, нерепрезентативны, поскольку не в полной мере отражают широкий диапазон больных, встречающихся в реальной клинической практике. Данные обсервационных испытаний в рамках ежедневной работы с такими пациентами позволяют получить дополнительные сведения о «поведении» препарата в жизни больных и определить, в какой мере сведения, полученные в РКИ, сопоставимы с реальной практикой.
В ходе этого исследования прегабалин применяли для лечения НБ в ежедневной клинической практике. Были проанализированы данные пациентов с ДПН, болью в спине с нейропатическим компонентом, а также болевыми нейропатическими синдромами, ассоциированными с онкологическими заболеваниями. Боль в спине с нейропатическим компонентом и онкологическая боль по своей сути не являются «чистой» НБ, часто это сочетание нейропатической и ноцицептивной боли. Такие пациенты представляют определенные трудности для клиницистов. Данный анализ выходит за рамки не только изучения влияния на боль, но и фокусируется на оценке показателей качества жизни больных, таких как сон, самочувствие и удовлетворенность собственным состоянием.
Материалы и методы исследования
Включение пациентов в исследование основывалось исключительно на клинических данных и диагностических тестах, позволяющих верифицировать наличие нейропатического компонента, которые можно провести без какой-либо формализованной оценки. Те больные, которые на момент включения в исследование уже принимали анальгетики для купирования НБ, могли продолжать прием ранее назначенных препаратов с добавлением прегабалина.
В исследование были вовлечены 5808 специалистов: 68% врачей общей практики, 16% терапевтов, 4% психиатров, 4% неврологов, 4% ортопедов, 4% анестезиологов и 2% хирургов. Врачи по своему усмотрению могли назначать прегабалин в дозе 150-600 мг/сут в виде монотерапии или в сочетании с другими средствами в соответствии с краткой характеристикой лекарственных средств.
Исследование проводили при участии 15 301 пациента: 4633 – с ДПН, болью в спине с нейропатическим компонентом – 3800, онкологической болью – 345. Женщины составили почти половину испытуемых. Средний возраст варьировал от 58 до 64 лет во всех трех группах. Около 32-
52% пациентов в каждой группе были старше 65 лет. Средняя длительность заболевания от момента постановки диагноза составила 4,4 года для ДПН, 3,9 – для боли в спине и 2,2 – для онкологической боли. Среди лиц с болью в спине и онкологической болью в преимущественном большинстве случаев боль носила постоянный характер. Другие обезболивающие препараты параллельно принимали 37-57% пациентов. Небольшое количество больных принимали габапентин на протяжении 14 дней до начала лечения (< 11% в каждой группе), меньшее число – в группе пациентов с ДПН и онкологической болью. В целом, 1,5% больных применяли габапентин и прегабалин одновременно.
Пациенты посещали клинику в начале исследования, на 1, 3 и 6-й неделе (либо в случае преждевременного прекращения лечения). При каждом посещении они заполняли отчетную форму; не вели дневников, как это обычно делается в РКИ. При посещении клиники больных просили оценить интенсивность болевого синдрома по 11-балльной шкале от 0 (нет боли) до 10 баллов
(самая интенсивная боль). В начале исследования определяли постоянный или преходящий характер болевого синдрома. Степень влияния боли на сон и самочувствие пациентов также оценивали по 11-балльной шкале. Для более точной оценки пациентов спрашивали, как часто на протяжении прошлой недели они чувствовали себя «спокойными и расслабленными», «полными энергии», «расстроенными и грустными»; при этом использовали 6-балльную шкалу Лайкерта (1 балл – «всегда», 6 –
«никогда»). Некоторые пациенты заполняли Питтсбургский опросник качества сна (PSQI). Во время каждого посещения оценивали удовлетворенность пациента от противоболевого действия и переносимости прегабалина по следующей системе: «очень хорошо», «хорошо», «умеренно и неудовлетворительно». Регистрировали причины преждевременного отказа от лечения и все побочные реакции, независимо от наличия возможной связи с приемом прегабалина. О побочных эффектах в большинстве случаев сообщали врачи, а не сами пациенты. Наличие депрессии или нарушений сна отмечали в форме «птичкой» без применения диагностических или оценочных шкал.
В начале наблюдения и на 6-й неделе всех пациентов разделили в зависимости от степени тяжести болевого синдрома и степени нарушения сна на 3 группы: с легкими (0-3), умеренными (4-6) и тяжелыми (7-10) проявлениями. Рассчитали процент пациентов, у которых отмечалось уменьшение выраженности боли на > 30% и > 50% на
6-й неделе по сравнению с исходной. Больные, вышедшие из исследования, все равно были включены в общую статистику (по результатам последнего обследования).
Результаты исследования
Большинство пациентов завершили 6-недельный период терапии. В каждой группе 3,4% больных прекратили прием прегабалина в связи с его низкой эффективностью; прекращение лечения вследствие побочных эффектов отмечали относительно редко – 6,1% во всех группах. Основой причиной отказа от терапии были «другие причины», в частности неявка пациента или другие административные обстоятельства.
Средняя доза прегабалина у всех лиц с ДПН составляла 229 (96) мг/сут, для получавших прегабалин в виде монотерапии, – 228 (95) мг/сут, для тех, кто добавлял прегабалин к традиционным анальгетикам, – 231 (97) мг/сут. Среди больных ДПН 10% принимали препарат в дозе
> 300 мг/сут (450 или 600 мг/сут). У пациентов с болью в спине с нейропатическим компонентом средняя доза прегабалина составляла 219 (95) мг/сут, у больных, принимавших прегабалин в качестве монотерапии, – 215
(97) мг/сут, у тех, кто получал комбинированную терапию, – 222 (94) мг/сут. Прегабалин в дозе 300 мг/сут принимали 9,8% пациентов, страдавших от боли в спине. Больные с онкологической болью в среднем получали препарат по 250 (115) мг/сут, при проведении монотерапии средняя доза составляла 230 (115) мг/сут, комбинированной – 266 (124) мг/сут. Среди пациентов с онкологической болью 21% принимали > 300 мг/сут.
Согласно полученным данным, средние показатели выраженности болевого синдрома существенно снизились у пациентов всех трех групп за время исследования (принимаются во внимание исходные данные и показатели, полученные после шести недель лечения). Степень регресса болевого синдрома была примерно одинаковой во всех группах, наибольшие показатели снижения интенсивности боли отмечали по истечению 1-й недели, с тенденцией к снижению интенсивности боли вплоть до последней, 6-й недели исследования. Исходные показатели интенсивности болевого синдрома и временная динамика их регресса были одинаковыми как у пациентов, принимавших прегабалин в качестве монотерапии, так и у больных, которые получали комбинированное лечение.
Средние показатели интенсивности болевого синдрома в конце проведенного лечения (в баллах ± d) у пациентов с ДПН, болью в спине и онкологической болью были следующими: -3,9 (0,03); -4,0 (0,03); -3,8 (0,11) соответственно. Эти цифры сопоставимы c улучшением на 61, 58 и 55%. Анализ числа респондеров (пациентов, ответивших на лечение) показал, что по истечению 6-недельного курса у 80% больных каждой группы интенсивность боли регрессировала на > 30% от исходной, а более чем у 2/3 всех пациентов – на > 50%. Регресс интенсивности боли на > 30% среди пациентов, получавших прегабалин в виде монотерапии, имел место у 92, 89 и 84% лиц с ДПН, болью в спине и онкологической болью соответственно. Эти показатели для регресса интенсивности на > 50% составили 81, 79 и 71% соответственно. Среди пациентов, которые получали комбинированную терапию, уменьшение интенсивности на
> 30% наблюдали в 85, 81 и 85% случаев (для ДПН, боли в спине и онкологической боли соответственно). Показатель уменьшения интенсивности > 50% среди пациентов, применявших комбинированную терапию, составил 70, 65 и 64% в трех группах соответственно. На момент окончания лечения лишь небольшой процент больных в каждой группе продолжал оставаться в подгруппе с тяжелым болевым синдромом (до 7%), а большинство пациентов переместились в подгруппу с умеренно или слабо выраженным болевым синдромом, либо боль полностью регрессировала.
При оценке влияния болевого синдрома на сон среднее изменение показателей всех трех групп соответствовало динамике изменений показателей интенсивности боли, причем наиболее выраженные наблюдали после 1-й недели терапии. Степень выраженности нарушений сна в начале исследования и временная динамика регресса вышеуказанных нарушений были практически одинаковыми как у пациентов, принимавших прегабалин в качестве монотерапии, так и у больных, получавших комбинированное лечение. Динамика регресса нарушений сна соответствовала таковой для болевого синдрома, причем большое количество пациентов в начале исследования отмечали наличие значительных нарушений сна, связанных с болью, в то время как по окончанию лечения лишь некоторые из них наблюдали значительные нарушения, а большинство – умеренные или их отсутствие.
Переносимость препарата
Природа и частота побочных эффектов у пациентов всех трех групп была довольно низкой, причем их чаще всего наблюдали у лиц с НБ на фоне онкологической патологии (10,4%), и редко – в группе больных ДПН (5,4%). Наиболее распространенными побочными явлениями были головокружение, повышенная утомляемость и сонливость.
При оценке общей удовлетворенности переносимостью прегабалина большинство пациентов во всех группах были либо «удовлетворены» либо «очень удовлетворены». Многие больные также отметили свою «удовлетворенность» либо «высокую удовлетворенность» результатами лечения прегабалином. Подобным образом при анализе показателей общего самочувствия отмечена существенная положительная динамика по сравнению с исходными показателями у пациентов всех трех групп. Наиболее выраженное улучшение показателей наблюдали в течение 1-й недели лечения с последующей положительной динамикой вплоть до 6-й, последней недели лечения. При оценке различных критериев общего самочувствия пациенты всех групп значительно чаще были «спокойны и расслаблены» и «полны энергии», при этом существенно снизился процент пациентов, которые отмечали графу «расстроены и грустны».
Обсуждение результатов исследования
Данные этого 6-недельного исследования с участием большого количества пациентов с НБ дают возможность оценить эффективность прегабалина в ежедневной врачебной практике в Германии. Результаты ранее проведенных РКИ подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость препарата. В данном исследовании прегабалин также хорошо переносился и был достаточно эффективен, удовлетворял пациентов, улучшал сон и общее самочувствие.
В исследовании приняли участие более 15 тыс. лиц с НБ, что позволило разделить их на группы в зависимости от этиологического фактора, который вызывал болевой синдром и, таким образом, провести анализ результатов лечения в каждой группе. Болезненная периферическая диабетическая нейропатия – тяжелое осложнение диабета, которое развивается в 26-43% случаев. Это патологическое состояние – «чистая» периферическая НБ, так как не включает ноцицептивный компонент и поэтому является моделью для исследований. Боль в спине – частое заболевание, встречающееся в течение жизни у 50-85% людей, причем у 10-20% формируется хронический болевой синдром. При обследовании более чем 8 тыс. пациентов с болью в спине с использованием верифицированного скринингового инструмента pain-DETECT у
37% отмечено наличие доминирующего нейропатического компонента в структуре болевого синдрома. Установлено, что 20-35% пациентов с болью в спине страдают «смешанной» болью, которая включает ноцицептивный и нейропатический компоненты, и в любой момент времени до 6% лиц в общей популяции будет страдать болью в спине с нейропатическим компонентом.
Согласно различным данным, 14-100% лиц с онкологической патологией страдают от боли и 50-70% – во время лечения. Причины возникновения боли при онкологических заболеваниях мультифакторны. Они включают инфильтративный рост опухоли в окружающие ткани и структуры, метастазы и последствия проведенного лечения (хирургического, лучевого и химиотерапевтического). Онкологическая боль часто может рассматриваться как «смешанная» , поскольку может включать как нейропатический, так и ноцицептивный компоненты.
Исходные характеристики пациентов всех групп не отличались от тех, которые наблюдают у больных, страдающих соответствующей патологией в реальной клинической практике. Приблизительно у 2/3 пациентов с болью в спине и онкологической болью болевой синдром имел постоянный характер – чаще, чем в группе ДПН. Наибольший исходный средний показатель интенсивности боли (в баллах) был отмечен среди лиц с онкологической болью, а наименьший – у больных ДПН, хотя во всех группах большее количество пациентов страдали болью средней или высокой интенсивности. Так, в начале исследования почти половина пациентов группы ДПН и > 60% с болью в спине и онкологической болью оценивали интенсивность боли как очень высокую (> 7 баллов). Усредненные показатели интенсивности боли и нарушения сна у пациентов группы ДПН соответствовали таковым в РКИ с применением прегабалина, это подтверждает то, что интенсивность болевого синдрома у больных соответствовала таковой в исследованиях с более тщательным отбором участников. Прегабалин использовали в качестве дополнения к существующей терапии более чем у половины пациентов с онкологической болью и болью в спине и более чем у 1/3 лиц с ДПН. Чаще в комбинации применяли нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы циклооксигеназы-2, причем эти препараты у пациентов с ДПН применяли реже. Наркотические анальгетики и трициклические антидепрессанты использовали значительно реже, хотя чаще всего данные средства назначали у лиц с онкологической болью, реже – у больных ДПН, что, по-видимому, отражает «смешанный» характер боли при онкологической патологии и ее высокую интенсивность.
При сравнении исходных показателей и полученных в конце лечения на 6-й неделе средние показатели регресса интенсивности боли были значительными и статистически достоверными (> 3,8 балла). Статистически достоверный регресс наблюдался уже по истечению 1-й недели терапии и нарастал до конца 6-й недели. Пациенты получали прегабалин в соответствии с инструкцией в дозе 150-300 мг/сут. Существенное снижение интенсивности боли отражает данные в отношении числа больных, ответивших на лечение. Так, во всех группах > 80% пациентов отметили снижение интенсивности боли более чем на 30%, > 2/3 – более чем на 50%. Примечательно то, что в начале исследования практически все пациенты характеризовали интенсивность боли как среднюю или тяжелую, а в конце 6-й недели большинство больных расценивали боль как умеренную или сообщали о полном регрессе болевого синдрома. Только 6% лиц с онкологической болью сообщали о тяжелой боли в конце исследования (по сравнению с исходным показателем в 64%), а 62% больных данной группы характеризовали боль как умеренную или сообщали о ее отсутствии. Тот факт, что лишь небольшое количество пациентов отказались от продолжения терапии (< 3,4% во всех группах), подтверждает высокую анальгетическую активность изучаемого препарата.
Уменьшение выраженности болевого синдрома на фоне терапии прегабалином было связано с быстрым значительным снижением выраженности нарушений сна – данные, которые полностью соответствуют результатам ранее проведенных РКИ с применением этого препарата для лечения НБ. Для оценки степени нарушения сна в данном исследовании применяли опросник PSQI, который включает не только определенные характеристики сна, но и нарушения дневного функционирования в предшествующие месяцы. Полученные данные указывают на то, что качество сна у исследуемых пациентов было низкое. Снижение усредненных показателей PSQI у пациентов всех трех групп в конце 6-й недели (44-47%) и уменьшение числа больных, которые оценивали свой сон как «плохой», на 35-40% отражает общую тенденцию к нормализации сна. Уменьшение числа лиц с умеренными и выраженными нарушениями сна свидетельствует о значительном регрессе упомянутых нарушений на фоне терапии прегабалином.
Также было отмечено, что в начале исследования < 30% изучаемых пациентов были расценены лечащим врачом как те, которые имеют нарушения сна. Однако по данным оценочной шкалы влияния боли на сон, установлено, что > 40% пациентов каждой группы имели нарушения (приблизительно 80% из них были расценены как умеренные или выраженные), а по данным PSQI, 78-87% пациентов каждой группы были отнесены к группе «плохо спящих». Несоответствие результатов, полученных при первичном осмотре и в ходе исследования, свидетельствует о том, что нарушения сна у лиц с хронической болью часто не диагностируются или упускаются. Принимая во внимание то, что нарушенный сон оказывает существенное отрицательное влияние на функционирование и качество жизни, а также повышает болевую чувствительность и снижает болевой порог, необходимо, чтобы врачебные вмешательства были направлены и на боль, и на нормализацию сна.
В данном исследовании оценивали некоторые общие показатели терапии, включая удовлетворенность пациентов проведенным лечением и общее самочувствие. Такие конечные точки отражают то, чего врачи обычно пытаются достичь в процессе лечения таких пациентов в клинике. Высокий процент пациентов, которые окончили исследование (> 83% во всех группах), свидетельствует о том, что лечение прегабалином эффективно и хорошо переносится. Тот факт, что большинство больных (> 83%) отметили, что они «очень довольны» или «довольны» эффективностью и переносимостью лечения, еще раз подтверждает преимущества данного препарата относительно его применения в ежедневной клинической практике. Это также отражают положительные оценки общего самочувствия пациентов. Уже после 1-й недели отмечено значительное улучшение общего самочувствия во всех трех группах, что отражает быстрый регресс болевого синдрома и улучшение показателей сна.
В ходе исследования прегабалин хорошо переносился, что подтверждается не только общей оценкой переносимости препарата, но и общим низким показателем частоты побочных эффектов. Среди пациентов с ДПН лишь 5,4% сообщили о побочных явлениях, наибольшая их частота наблюдалась в группе НБ на фоне онкологической патологии (10,4%). Головокружение, утомляемость и сонливость – наиболее частые побочные эффекты, зарегистрированные в этом исследовании, хотя отмечались редко (не более
1,6% случая). По данным РКИ, головокружение и сонливость – наиболее частые побочные реакции. Еще одной причиной низкой частоты побочных явлений было то, что пациенты получали препарат в средней дозе 150-300 мг/сут, а не в более высоких дозах, которые ассоциированы с большей частотой побочных эффектов. Поскольку исследование открытое, то есть пациент и врач знали, что использовался именно прегабалин, а не плацебо, было понятно, каких именно побочных эффектов следует ожидать. Видимо, это повлияло на частоту сообщений о побочных явлениях.
Необходимо отметить сильные и слабые стороны данного исследования. С одной стороны, испытание включает большое количество пациентов в рамках ежедневной клинической практики, возможно гибкое дозирование прегабалина в зависимости от потребностей пациента и его применение в виде монотерапии или в комбинации. Полученные данные можно экстраполировать на большую группу пациентов, страдающих ДПН, болью в спине и болью, связанной с онкологической патологией. Обсервационные исследования позволяют исправить ошибки, которые возникают при проведении РКИ, разработанных с целью проверки нулевой гипотезы и устранения ошибок, связанных с отбором пациентов, и не могут репрезентовать большую популяцию больных.
Обсервационные исследования позволяют удовлетворить запросы клиницистов, которые утверждают, что «мой пациент отличается от тех, которых включают в РКИ», и предоставить больше прагматической информации с тем, чтобы дополнить точные результаты РКИ. С другой стороны, считается, что эффективность лечения в обсервационных испытаниях переоценивается (хотя существует и противоположная точка зрения), а отсутствие контрольной группы ограничивает интерпретацию результатов. Еще одним ограничением данного исследования является то, что диагноз НБ ставился клиницистом без применения специфических оценочных тестов. В этой связи существовала вероятность включения лиц с онкологической болью и болью в спине без нейропатического компонента, хотя достигнутый противоболевой эффект от этого не снижается. Продолжительность наблюдения всего 6 недель – довольно короткий срок, учитывая хронический характер болевого синдрома и длительность существования симптомов.
В заключение необходимо отметить, что результаты данного исследования предоставляют достаточно информации для оценки эффективности прегабалина у пациентов с часто встречающимися в ежедневной практике состояниями, которые сопровождаются НБ. Прегабалин в дозе ≤ 300 мг/сут оказывает быстрый и мощный противоболевой эффект, благоприятно влияет на сон, нарушенный хронической болью.
Полученные данные в целом соответствуют результатам РКИ с применением прегабалина с целью лечения НБ как в виде монотерапии, так и в комбинации. Таким образом, препарат эффективен в лечении НБ при ДПН, боли в спине и онкологической боли.
Подготовил Константин Кремец
UA-LYR-12-003
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
