Розділ:
- Огляд

Новое в эпилептологии


	Ведущий рубрики: Владимир Игоревич Харитонов — невролог-эпилептолог Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, представляю вашему вниманию статьи, привлекшие мое внимание.

Первая статья «Генные и молекулярные механизмы, вовлеченные в эпилептогенез идиопатических абсанс эпилепсий» автора О. Ялчин (O. Yalcin) опубликована в журнале Seizure (2012; 21: 79-86).

Идиопатические абсанс эпилепсии (ИАЭ) являются видами генерализованных эпилепсий, вызванных сложными генетическими факторами. Наиболее частые формы – детская (ДАЭ) и ювенильная абсансная эпилепсия (ЮАЭ). Клинические черты ДАЭ – неконвульсивные припадки, характеризующиеся короткими (5-20 секунд), внезапными потерями сознания с генерализованными билатерально синхронными комплексами (2,5- 4 Гц) эпилептиформной активности по типу пик – волна на ЭЭГ. Возраст начала заболевания составляет 3-8 лет, частота абсансов достигает 200 в день (пикнолепсия), со спонтанным исчезновением припадков при достижении взрослого возраста. ЮАЭ имеет другие характеристики непикнолептической эпилепсии с дебютом заболевания после 10-летнего возраста. В отличие от ДАЭ, приступы чаще связаны с другими эпилептическими симптомами, такими как генерализованные тонико-клонические и миоклонические припадки. Эксперименты на животных выявили вовлечение таламуса и корковых отделов в механизм генерирования пик-волновых разрядов. Известно, что в механизме работы таламо-кортикальной системы задействованы следующие три компонента.

1. Релейные таламокортикальные нейроны, переключающие сигналы из большого количества источников в пирамидальные нейроны III-IV и V-VI слоев через эксайтоторные (возбуждающие) синаптические связи.

2. Слой пирамидальных клеток коры, который отсылает обратно эксайтоторный сигнал в таламус.

3. Ингибиторные ГАМК-ергические интернейроны в ретикулярном ядре таламуса, которое получает эксайтоторный сигнал от аксонных коллатералей реципрокных таламокортикального и кортикоталамического путей. При активации эти ГАМК-ергические нейроны посылают ингибиторный (угнетающий) сигнал в таламус, а также друг другу, но не в кору. Если таламокортикальная циркуляция работает правильно, то произойдет вспышка синхронизированных осцилляций с частотой 10 Гц. В этой циркуляции таламокортикальные нейроны вызывают появление эксайтоторного постсинаптического потенциала в ГАМК-ергических нейронах ретикулярного ядра таламуса через NMDA- и non-NMDA-рецепторы. Активация низкопороговых кальциевых каналов нейронов ретикулярного ядра таламуса ведет к открытию натриевых каналов, инициируя тем самым потенциал действия. Активация этих ингибиторных нейронов индуцирует ингибиторные постсинаптические потенциалы в таламокортикальных нейронах через ГАМКА-рецепторы. Ингибиторная фаза на некоторое время останавливает разряды в системе циркуляции. На протяжении данной фазы гиперполяризации низкопороговые кальциевые каналы в таламокортикальных нейронах восстанавливаются. Кальциевые каналы открываются, деполяризуя мембрану, делая клетку способной к генерированию следующего потенциала действия. При патологических состояниях нарушение нормальной циркуляции повреждает альтерацию циклов возбуждающей и угнетающей активности, приводя к появлению комплексной спайк-волновой эпилептиформной активности 3-4 Гц. Например, повышение возбуждающей активности в коре или таламокортикальной зоне приводит к более длительным вспышкам в нейронах ретикулярного ядра таламуса, вызывая более длительные ингибиторные постсинаптические потенциалы посредством влияния на ГАМК_В-рецепторы через белок, связанный с К-каналами таламокортикальной области. На протяжении длительной фазы гиперполяризации кальциевые каналы открываются, генерируя несколько потенциалов действия в каждом цикле, приводя тем самым к появлению эпилептиформных феноменов спайк – медленная волна. Также в дополнение к вероятным причинам – патологии коры или таламокортикальной зоны, возможны и другие механизмы, вызывающие спайк-волновую активность, например, утрата угнетающего действия на таламические ретикулярные клетки, оказываемого через рецепторы ГАМК_А, приводит к генерированию более длинных ингибиторных постсинаптических потенциалов в таламокортикальных клетках, регулируемых ГАМК_В-рецепторами, и повышению низкого кальциевого порога.

Поскольку клеточный механизм абсансов указывает на вовлечение ионных каналов, был проведен генный анализ как пациентов с абсанс эпилепсией, так и животных – генных моделей абсанс эпилепсии. Этот анализ выявил мутации и аллели предрасположенности в генах, кодирующих субъединицы ГАМК-рецепторов и ионных кальциевых каналов. К сожалению, большинство этих мутаций редкие и ограничены всего несколькими пациентами, а механизм, вызывающий абсансы, до сих пор не ясен. За последнее время исследование генетических факторов продолжается с акцентом на генах, не относящихся к ионным каналам. ГАМК является основным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС. Она взаимодействует с двумя основными подтипами рецепторов: ГАМК_А и ГАМК_Б, вовлеченных в процесс генерации спайк-волновых разрядов во время абсанса. Роль ГАМК_А-рецепторов в эпилептической активности такова, что назначение агонистов рецепторов, как, например, барбитураты и бензодиазепины, угнетает судороги, тогда как использование блокаторов, таких как пенициллин и пикротоксин, способствует развитию эпилептической активности в моделях на животных. При анализе ГАМК_А-рецепторов у детей с абсансами в большинстве исследований внимание приковано к g₂-субъединице, мутация которой была определена в гене GABRG2 в семье с ДАЭ и фебрильными припадками. В этой семье аргинин был замещен глутамином, что привело к нарушению проведения тока через ГАМК-рецепторы. Подобная мутация была смодулирована на мышах путем вставления гена в гетерозиготное состояние. В результате был получен подобный человеческому фенотип с замираниями – абсансами, указывающими на g₂-субъединицу как причину абсанс эпилепсии. Вторая мутация GABRG2 была также выявлена в семье с ДАЭ и фебрильными припадками – мутация, вызванная укорочением (трункацией) белка. Однако исследования, проведенные в Японии и Китае, не подтвердили наличие причинной мутации у местного населения.

Метаботропные рецепторы ГАМК_В реализуют свое действие при помощи G-связанных белков, активируя К- и Са-каналы, вторичную мессенджерскую систему, фосфолипазы С, аденилатциклазы. Эти рецепторы в основном локализованы в пресинаптических терминалях, они производят медленные и продолжительные ингибирующие сигналы, а также играют ведущую роль в высвобождении нейротрансмиттера. Генетические модели абсанс эпилепсии на мышах с угнетенными субъединицами ГАМК_В1 и ГАМК_В2 показывают спонтанное возникновение спайк-волновой активности, что в свою очередь указывает на вероятную роль мутации рецепторов ГАМК_В в развитии абсанс эпилепсий.

Кальциевые каналы – вольтажзависимые каналы, чья проводимость зависит от изменений трансмембранного потенциала. В возбужденной клетке они пропускают ионы кальция, которые в свою очередь участвуют в сокращениях мышц и высвобождении гормонов и нейротрансмиттеров. На сегодняшний день выделяют два типа вольтажзависимых кальциевых каналов: каналы, активирующиеся после легкой деполяризации, а также функционирующие после выраженной деполяризации. Кальциевые каналы являются возможной мишенью для генерирования спайк-волновых комплексов вследствие их возбуждающего действия в таламокортикальной области. Этосуксемид – основной препарат в лечении абсанс эпилепсий, который угнетает функцию Т-кальциевых каналов. Каналы, активирующиеся после легкой деполяризации, чаще локализованы в пресинаптических терминалах, и, как известно, их основная роль – управление высвобождением нейротрансмиттера. Поэтому дисфункция каналов приводит к нарушению баланса между нейрональным возбуждением и угнетением, ведя к появлению эпилептиформных разрядов. У пациента с тяжелым фенотипом абсансов и атаксией впервые была обнаружена нонсенс-мутация в a₁А-субъединице каналов P/Q (CACNA1A). Этот ген находится на 19р13, мутация локализована на С-конце белка, что приводит к образованию стоп-кодона. Функциональные исследования показали, что эта мутация оказывает негативный эффект, ведущий к снижению тока ионов кальция. Мутации генов, кодирующих функцию низковольтажных каналов, также являются причиной абсанс эпилепсий. По данным европейского исследования, проведенного на людях, мутация гена (CACNG3), кодирующего g₃-субъединицу низковольтажных каналов, связана с детской абсанс эпилепсией, подтверждая тем самым важную роль регуляторных субъединиц в функционировании каналов и, как следствие, появление эпилептических припадков.

В заключение, автор отмечает, что на сегодняшний день уже удалось идентифицировать множество мутаций, ответственных за появление абсансов, но использование новых методик, таких как делеции/дупликационный анализ, обещает еще больший прорыв в понимании механизмов и определении новых мутаций.

· · ·

Следующая статья «Объединяя определения внезапной смерти при эпилепсии» автора Л. Нашеф (L. Nashef) опубликована в журнале Epilepsia (2012; 53 (2): 227-233).

Внезапная неожиданная смерть у лиц с эпилепсией (SUDEP) – категория смерти, случающаяся у пациентов с эпилепсией при отсутствии известных структурных причин и, вероятно, гетерогенная по механизмам и происхождению. Этот синдром тяжело изучать в различных исследованиях по ряду причин, включая его редкость, непредсказуемость, а также нечастые проведения вскрытий при этом синдроме. За последние два десятилетия для выявления SUDEP использовались два определения, но часто с различными вариациями. Автор статьи предлагает унифицировать определение синдрома и его классификацию во избежание разногласий, а также случаев, не соответствующих критериям нового обозначения. Предлагаемое объединяющее определение и классификация SUDEP помимо концепции, взятой из предыдущих формулировок, содержат девять основных рекомендаций.

1. Слово «неожиданная», а не «необъяснимая», должно быть использовано в названии синдрома.

2. Категория должна использоваться, когда это необходимо, независимо от того, были ли терминальные припадки или нет.

3. Категория «возможно SUDEP» должна использоваться только при наличии конкурирующих причин смерти, когда случаи остаются неклассифицированными из-за недостатка данных.

4. Случаи, которые могли бы выполнить критерии синдрома, должны выделяться как «SUDEP плюс», если есть в наличии факты, указывающие на то, что предшествующее состояние, известное заранее или определенное после вскрытия, могло участвовать в механизмах, приведших к смерти (например, коронарная недостаточность без признаков инфаркта миокарда или синдрома длинного интервала QT).

5. Для того чтобы был поставлен диагноз синдрома SUDEP, смерть должна наступить в течение 1 часа с начала известного терминального состояния.

6. Эпилептический статус как критерий исключения должен длиться 30 минут и более.

7. Специфическая категория SUDEP вследствие асфиксии не должна выделяться из-за отсутствия практического значения, поскольку много различных механизмов участвует в развитии асфиксии.

8. Смерть, произошедшая в воде, но без описания подробностей развития смерти или результатов вскрытия должна расцениваться как «вероятно SUDEP». В категории «около SUDEP» должны помещаться случаи кардиореспираторной остановки, восстановленные после реанимационных мероприятий с последующим продлением жизни более 1 часа. При возникновении спорных решений по поводу определения конкретного случая в какую либо категорию автор рекомендует обращаться к специалистам, которые отвечают за просмотр и классификацию подобных случаев.