Розділ:
- Практика

Оценка эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей с резистентными фокальными эпилепсиями

С.К. Евтушенко, А.А. Омельяненко, И.С. Евтушенко, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького; О.С. Евтушенко, Н.Ю. Иванова, Донецкий областной детский клинический центр нейрореабилитации; Л.М. Прохорова, Ю.М. Перепечаенко, И.Н. Голубева, М.А. Москаленко, Областной детский противоэпилептический центр на базе неврологического отделения областной детской клинической больницы, г. Донецк

По данным ВОЗ, эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний – активной эпилепсией страдает 0,5-1% общей популяции. У детей риск возникновения этой патологии еще выше. Эпилептические пароксизмы оказывают значительное влияние на качество жизни пациента и его семьи. Несмотря на длительную историю изучения эпилепсий, остается множество нерешенных вопросов.

У значительной части пациентов (30% всех больных эпилепсией) сохраняются приступы несмотря на прием различных антиконвульсантов. При определенных эпилептических синдромах (височная, лобная эпилепсии) этот показатель может быть еще выше, кроме того, сущес- твуют отдельные синдромы (Веста, Леннокса – Гасто, Драве), устойчивые к терапии современными антиконвульсантами. Среди детей эта проблема особенно актуальна. Сохраняющиеся приступы и развитие эпилептической энцефалопатии приводят к тяжелой инвалидизации – разрушаются когнитивные и социальные функции, возникают задержка психомоторного развития и зависимость от посторонней помощи.

Имеющиеся данные клинических исследований демонстрируют, что комбинированная антиконвульсантная терапия может приводить к улучшению состояния у 20-30% фармакорезистентных пациентов. Сегодня в Украине зарегистрированы 14 антиэпилептических препаратов, которые представлены на рынке 69 торговыми названиями. Без учета лекарственных средств для оказания неотложной помощи (диазепам, мидазолам) теоретически возможно проведение терапии 72 комбинациями из двух разных медикаментов.

Одним из новых препаратов на рынке Украины является леветирацетам. В мировой литературе можно найти достаточно публикаций по его эффективности в качестве монотерапии или дополнительного лечения при различных видах приступов. Этот препарат обладает широким спектром противоэпилептического действия, низким уровнем фармакокинетических взаимодействий и хорошей переносимостью. Однако все еще недостаточно данных, касающихся проведения терапии эпилепсии леветирацетамом у детей.

Учитывая этот факт и то, что в нашей стране доступен единственный отечественный генерический препарат леветирацетама (левицитам, «ФармаСтарт», Киев), мы сочли необходимым провести собственное исследование по оценке эффективности и переносимости этого лекарственного средства в качестве дополнительного лечения у детей с резистентными формами эпилепсии.

Исследование проводилось на клинических базах кафедры детской и общей неврологии ФИПО Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького, Областного детского противоэпилептического центра на базе неврологического отделения ОДКБ г. Донецка и Донецкого областного клинического центра реабилитации детей с органическими поражениями нервной системы.

В исследование были включены дети в возрасте 4-17 лет, страдавшие локализационно-обусловленными формами эпилепсий с фокальными и вторично генерализованными приступами, у которых эффективность терапии являлась недостаточной несмотря на прием 1 или 2 антиконвульсантов в максимальных дозах (частота регистрируемых приступов – не менее 3 в месяц).

В исследование не включали пациентов при:

• наличии прогрессирующего поражения нервной системы (как этиологического фактора эпилептических приступов);

• массе тела менее 25 кг;

• печеночной недостаточности;

• почечной недостаточности;

• наличии других противопоказаний, указанных в аннотации препарата;

• предшествующей терапии препаратами леветирацетама.

Исследование прекращали досрочно при развитии непереносимых побочных реакций, отсутствии эффекта от максимальной дозы леветирацетама и отказе пациента от участия в наблюдении.

У пациентов проводили оценку неврологического и соматического статуса, лабораторные исследования для оценки безопасности терапии, электроэнцефалографический мониторинг сна и другие инструментальные обследования при необходимости (электрокардиограмма, эхокардиограмма, транскраниальная доплерография сосудов головы и шеи, дуплексное сканирование, нейровизуализация).

Все больные получали 1 или 2 антиэпилептических препарата на протяжении не менее 6 месяцев до включения в исследование.

Добавление леветирацетама к имеющейся терапии проводили в соответствии со схемой в зависимости от веса (таблица). У детей с массой тела 25-50 кг темп наращивания дозы составил 125 мг/сут каждые 3 дня при максимальной суточной дозировке 1500 мг, более 50 кг – 250 мг/сут каждые 3 дня, максимальная суточная доза – 3000 мг. Леветирацетам больные принимали дважды в сутки через равные промежутки времени. Если у пациента возникал противосудорожный эффект, в дальнейшем дозировку не повышали, и пациент получал леветирацетам в стабильной дозе на протяжении 2 месяцев. При возникновении нежелательных явлений пациенты могли приостанавливать наращивание дозы.

Для оценки эффективности терапии применяли показатель тяжести течения эпилепсии (ТТЭ), который представляет собой оценку тяжести приступов по шкале Hague на среднюю частоту приступов за один месяц, выраженный в баллах. Этот вариант определения эффективности более точен, чем учет только частоты припадков, поскольку во внимание принимается изменение структуры эпилептического припадка под влиянием препарата. Например, при одной и той же частоте приступов пациент с вторично генерализованными припадками и падениями, безусловно, страдает больше, чем таковой с простыми фокальными приступами без утраты постурального контроля. Если у больного было несколько видов припадков, каждый из них оценивался отдельно, и баллы суммировались. При включении пациента в исследование для каждого, включая также родителей, заполнялся классификатор его приступов на основании шкалы Hague. Далее родители фиксировали припадки в дневнике в соответствии с составленным индивидуальным классификатором. Проводился расчет ТТЭ за предшествующие 2 месяца до начала применения леветирацетама и через 2 месяца приема.

Эффективность терапии рассчитывали как отношение разницы исходного и конечного показателя ТТЭ к исходному показателю ТТЭ.

В случае полного прекращения приступов конечный показатель ТТЭ был равен нулю, и таким образом констатировалась 100% эффективность лечения. В случае снижения конечного показателя ТТЭ менее чем на 50% от исходного терапия рассматривалась как неэффективная.

Безопасность применения леветирацетама оценивалась на основании шкалы Hague. По этой шкале оценивают 20 наиболее частых нежелательных явлений, возникающих при приеме антиконвульсантов. Симптомы оцениваются в четырех градациях от «отсутствия проблемы» до «выраженной проблемы», что соответствует оценкам от 0 до 3 баллов. Общая оценка тяжести нежелательных явлений представлена в процентах от максимально возможной выраженности (60 баллов). Например, если пациент набирает 30 баллов, данный показатель по шкале Hague составит 50%.

Родители пациентов вели дневники учета терапии и клинических событий, в которых ежедневно отмечали график приема антиконвульсантов, приступы и любые иные симптомы, возникающие в период исследования.

У всех больных определяли уровень всех принимаемых антиконвульсантов (включая леветирацитам) в крови до начала и по завершении исследования с помощью метода жидкостной хроматографии на аппарате «Милихром-4»(Россия).

В данном исследовании оценивали эффективность и переносимость леветирацетама в дополнительной терапии у пациентов с фокальными припадками, резистентными к предшествующему лечению. Также изучали частоту нежелательных явлений, соотношение между принимаемой дозой леветирацетама и его концентрацией в крови, а также влияние концентрации леветирацетама в плазме крови на эффективность и переносимость терапии.

Статистическая оценка различий признаков проводилась с помощью программы «Статистика 6.1» и «Excel 2010».

В группу исследования были включены 30 детей в возрасте от 5 лет 1 месяца до 15 лет 3 месяцев (средний возраст – 10 лет 5 мес. ± 3 года 1 мес.). Мальчиков было 13 человек (43,3%), девочек – 17 (56,7%). У всех пациентов имела место локализационно-обусловленная эпилепсия с частыми приступами. Идиопатическая форма эпилепсии была диагностирована у 8 детей (26,7%), криптогенная – у 9 (30,0%) и симптоматическая – у 13 (43,3%).

На момент включения в исследование на политерапии находились 19 детей (63,3%), на монотерапии – 11 (36,7%). Комбинации антиконвульсантов были представлены сочетанием вальпроатов и ламотриджина у 2 пациентов, вальпроатов и карбамазепина – у 3, вальпроатов и топирамата – у 3, карбамазепина и ламотриджина – у 5, карбамазепина и топирамата – у 2, ламотриджина и топирамата – у 2, карбамазепина и габапентина – у 1, габапентина и ламотриджина – у 1. Монотерапия у 6 больных проводилась вальпроатами, у 2 – карбамазепином, у 2 – топираматом и в одном случае – ламотриджином. Наиболее часто применяемыми препаратами были вальпроаты (14 человек; 46,7%) и карбамазепин (13 человек; 43,3%). Все пациенты принимали средства в максимально переносимых дозах.

Абсолютные дозы леветирацетама колебались от 750 до 2500 мг/сут. Относительные дозы варьировали от 19,5 мг/кг/сут до 49,4 мг/кг/сут, составляя в среднем 34,4 ± 7,0 мг/кг/сут. Концентрация леветирацетама в крови у всех пациентов не выходила за рамки референтных значений и достигала в среднем 27,6 ± 9,6 мг/л при диапазоне от 12,5 до 45,4 мг/л.

Имела место слабая положительная корреляция между относительной дозой препарата и его концентрацией в крови, которая не достигала уровня статистической достоверности (рис. 1).

На момент включения в исследование показатель ТТЭ колебался от 72 баллов/мес. до 654 баллов/мес., что соответствовало вариациям от 4 простых фокальных приступов в месяц до 10-12 сложных фокальных и вторично генерализованных припадков в сутки. Среднее значение показателя ТТЭ до назначения леветирацетама составило 237,7 ± 131,0 баллов/мес. При этом данный показатель был примерно равным во всех этиологических группах: идиопатические эпилепсии – 245,8 ± 79,8 баллов/мес.; криптогенные эпилепсии – 242,0 ± 178,9 баллов/мес.; симптоматические эпилепсии – 237,7 ± 131,0 баллов/мес.

Добавление леветирацетама к исходной терапии привело к снижению среднего значения показателя ТТЭ через 2 месяца терапии до 128,5 ± 69,1 баллов/мес. при диапазоне от 16 до 256 баллов/мес. (рис. 2). При этом уменьшение тяжести течения эпилепсии было статистически значимым (р = 0,0002). Достоверное снижение показателя ТТЭ отмечалось как среди пациентов с идиопатической, так и симптоматической формами эпилепсии – р = 0,0102 и р = 0,0011 соответственно.

Эффективность лечения более 75% была достигнута у 5 детей (16,7%), 50-75% – у 8 (30,0%). Таким образом, доля пациентов, ответивших на дополнительную терапию леветирацетамом, составила 43,3%. Среди этих детей показатель ТТЭ снизился с 271,2 ± 139,0 до 76,3 ± 43,4 баллов/мес. (р = 0,0001). Средняя эффективность терапии составила 69,0 ± 13,2%.

Среди детей, у которых эффективность леветирацетама оказалась недостаточной (эффект терапии менее 50%), показатель ТТЭ снизился с 241,8 ± 120,0 до 151,8 ± 61,6 баллов/мес. (р = 0,003), при средней эффективности терапии 32,4% ± 16,6%.

У 4 детей (13,3%) наблюдалось умеренное повышение показателя ТТЭ за счет увеличения тяжести каждого отдельного приступа. У этих пациентов показатель ТТЭ вырос с 115,0 ± 21,5 баллов/мес. до 194,5 ± 34,2 баллов/мес., однако он не был статистически достоверным (р = 0,074).

Эффективность терапии практически не зависела от концентрации леветирацетама в крови, но была слабая положительная связь между эффективностью и суточной дозой левицитама (рис. 3, 4).

Оценка тяжести нежелательных явлений до начала терапии леветирацетамом колебалась от 8,3 до 43,3% и в среднем составила 23,5 ± 10,5%. Через 2 месяца терапии этот показатель в целом практически не изменился и составил 23,8 ± 11,3% при диапазоне от 8,5 до 43,3% (рис. 5).

У 2 детей (6,7%) при приеме леветирацетама возникли умерено выраженные головокружение и неустойчивость походки, у 2 (6,7%) – умеренные гиперактивность и затруднения концентрации внимания и у 3 (10%) отмечалась повышенная утомляемость. Серьезные нежелательные явления не наблюдались, также ни в одном случае побочные эффекты не послужили причиной для отказа от терапии левицитамом.

У 15 детей тяжесть нежелательных явлений не изменилась или даже уменьшилась, в основном за счет снижения выраженности поведенческих расстройств и улучшения успеваемости. Снижение данного показателя в среднем составило 10,9 ± 9,4% (p = 0,002).

Итоговая оценка тяжести нежелательных явлений не была достоверно связана ни с достигнутой суточной дозой леветирацетама, ни с его концентрацией в плазме крови (рис. 6, 7).

Таким образом, можно сделать следующие выводы.

1. Добавление леветирацетама к исходной терапии у больных с резистентными формами фокальной эпилепсии приводит как к достоверному снижению частоты приступов, так и уменьшению тяжести течения эпилепсии. Доля пациентов, ответивших на лечение, составила 43,3%.

2. Леветирацетам в рекомендованных дозах обладает хорошей переносимостью. Частота нежелательных явлений de novo составила 16,7%. Побочных эффектов, требовавших отмены препарата, не наблюдалось.

3. Леветирацетам не демонстрирует статистически значимой зависимости между суточной дозой, его концентрацией в крови, эффективностью и переносимостью, что позволяет проводить терапию без мониторинга концентрации препарата в крови.

4. Леветирацетам может быть рекомендован для дополнительной терапии резистентных фокальных форм эпилепсий у детей.

Литература

1. ILAE Treatment Guidelines: Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes // Epilepsia. – 2006. – V. 47 (7). – H. 1094-1120.

2. The Treatment of Epilepsy, Third Edition / Edited by S. Shorvon, E. Perucca and J. Engel // Blackwell Publishing Ltd. – 2009. – H. 559-573.

3. Carpay H., Arts W.etal. Parent-completed scales for measuring seizure severity and severity of side-effects of antiepileptic drugs in childhood epilepsy: development and psychometric analysis // Epilepsy Research. – 1996. – V. 24. – H. 173-181.

4. www.medal.org/visitor/www/ch17/ch17.22/ch17.22.14.aspx

5. www.medal.org/visitor/www/ch17/ch17.22/ch17.22.15.aspx

6. Patsalos P., Bourgeois B. The Epilepsy Prescriber’s Guide to Antiepileptic Drug // Cambrige University Press. – 2010. – P.124-134.

7. Lee Y., Kang H-C., Kim H., Lee J. Ef?cacy and safety of adjunctive levetiracetam therapy in pediatric intractable epilepsy // Pediatr Neurol. – 2010. – V. 42. – P. 86-92.

8. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Клиническая электроэнцефалография у детей // Донецк. – 2005. – C. 585-593.