Фармакотерапія хронічного нейропатичного болю

Хронічний біль являє собою серйозну проблему щодо формування адекватної терапевтичної тактики та може призводити до психічних розладів. Військовослужбовці частіше страждають від тривалого або постійного больового синдрому, зокрема через значні фізичні навантаження, пов’язані з бойовими діями чи травмами під час тренувань. До вашої уваги представлено огляд частини публікації K. T. Nguyen et al. «A Pathophysiological Approach for Selecting Medications to Treat Nociceptive and Neuropathic Pain in Servicemembers» у виданні Mil Med (2024 Aug 30; 189 (9–10): e1879–e1889), присвяченої лікуванню нейропатичного болю.

Хронічний біль, спричинений ураженнями м’язово-­скелетного апарату внаслідок значних фізичних навантажень і травм, зокрема бойових, може призводити до розвитку неврологічних і патофізіологічних станів, а також психічних порушень, як-от тяжкі три­вожні розлади й депресія, біполярний афективний розлад (БАР), пост­травматичний стресовий розлад (ПТСР) (Smith etal., 2020). Як зазначають дослідники, ці захворювання часто призводять до зниження продуктивності праці й готовності до виконання військових обов’язків, збільшують ризик надмірного вживання опіоїдів та розвитку залежності від них (McGeary etal., 2016).

Щоб запобігти потенційному зловживанню опіоїдами, Департамент зі справ ветеранів (VA) та Адміністрація з охорони здоров’я ветеранів США (VHA) розробили комплексний інтегрований підхід, застосовуючи модель поетапного лікування болю (DVA / VHA, 2009). Така ­модель передбачає цілісний підхід для контролю болю, поліпшення функціонування та якості життя за допомогою залучення мультимодальних і міждисциплінарних ресурсів для лікування больових синдромів. На основі цієї моделі Міністерство оборони США (DoD), зокрема в співавторстві з VA, та Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDCP) розробили низку ­настанов, згідно з якими пацієнтам із хронічним болем, не пов’язаним із раком, рекомендовано насамперед призначати нефармакологічне лікування та неопіоїдну фармакотерапію (DoD, 2021; VA/DoD, 2022; CDCP, 2022).

Метою огляду K. T. Nguyen etal. було узагальнення узго­джених рекомендацій VHA, VA/DoD і CDCP щодо лікування пацієнтів із системним болем, зокрема нейропатичним. Представлені терапевтичні тактики ґрунтуються на поетапному підході: від нефармакологічних ­методів і застосування неопіоїдних засобів до призна­чення лікування опіоїдами. ­Автори також ­проаналізували основні механізми дії знеболювальних препаратів і метаболічні шляхи, пов’язані із типами болю.

Особливості нейропатичного болю

За даними дослі­джень, нейропатичний біль є одним із типів хронічного болю, на який найчастіше страждають військовослужбовці (Dubin and Patapoutian, 2010; Gold and Gebhart, 2010; Smith, 2018; Yam etal., 2018). ­Часто його спричиняють травми або захворювання ­нервової системи, а характерними ознаками є відчуття ­оніміння, ­печіння або поколювання.

Як нейропатичному, так і ноцицептивному болю притаманні однакові висхідні та низхідні шляхи. Однак у разі нейропатичного болю відбувається пряма стимуляція нервів, тоді як за ноцицептивного больового синдрому необхідним етапом є трансдукція — перетворення ­неелектричного сигналу (хімічного, механічного або терміч­ного подразника) на електричний імпульс.

До сигнальних шляхів цих двох типів болю можуть ­залучатися спільні нейромедіатори — біологічно активні хімічні ­речовини, за допомогою яких відбувається передача електричного імпульсу від нервової клітини через ­синаптичний простір, проте деякі з них є специфіч­ними саме для нейропатичного болю (табл. 1).

Таблиця 1. Типи нейромедіаторів

Симптоми ураження нервів можуть бути асоційовані з низкою взаємопов’язаних хворобливих процесів, як-от: неналежно контрольований цукровий діабет (­діабетична нейропатія); травма; післяопераційний період; інфекції; хіміотерапія; фіброміалгія; оперізувальний лишай (Smith, 2018; Yam etal., 2018).

Лікування нейропатичного болю

ТЦА, селективні інгібітори зворотного захоплення ­серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) та ­протинападові препарати (ПНП) рекомендовані як препарати першої лінії для лікування пацієнтів із нейропатичним болем (якість доказів є помірною або високою) (табл. 2).

Таблиця 2. Терапевтичні засоби, поетапно призначувані для лікування пацієнтів із нейропатичним болем

Згадані засоби частіше використовують для ­лікування осіб із нейропатичним болем, оскільки вони ­ефективно зменшу­ють його тяжкість і поліпшують повсякденне функціонування таких пацієнтів (Obata, 2017; Attal and Bouhassira, 2019; Bates etal., 2019; Derry etal., 2019; Finnerup etal., 2021).

Протинападові препарати

Основним гальмівним нейромедіатором у ЦНС є γ-аміно­масляна кислота (ГАМК). Нейрони, що містять високу концентрацію ГАМК, знаходяться ­переважно в пері­акведукальній сірій речовині та дорсальному розі спинного мозку. Вважається, що ГАМК-ергічна система відіграє вирішальну роль у процесі знеболення.

Як відомо, ушко­дження ­нервів збільшує ­зв’язування ГАМК з α2δ-1 суб­одиницями вольтажно-активованих кальцієвих каналів в пресинаптичних ГАМК-ергічних нейронах у дорсальному розі, пере­риваючи ­висхідну пере­дачу больового ­сигналу та своєю чергою сприяє зменшенню болю. ­

Серед поширених ПНП – габапентин та прегабалін, які є аналогами ГАМК і мають високу спорідненість до суб­одиниць α2δ-1. Габапентин зв’язується із суб­одиницею α2δ-1, сприяючи послабленню болю завдяки низхідним модуляторним нейронам. Він є привабливим варіантом для лікування пацієнтів із хронічним нейропатичним болем, зокрема через мінімальні побічні ефекти щодо нервової системи (як-от дезорієнтація, сухість у роті, розмитість зору, запаморочення), порівняно з ­іншими ПНП (карбамазепіном, ламотри­джином, окскарбазепі­ном і топіраматом) (Cohen and Mao, 2014; Attal and Bouhassira, 2019; Bates etal., 2019; Derry etal., 2019).

Однак не всі ПНП вважаються дієвими для лікування пацієнтів із нейропатичним болем. За результатами систематичного огляду бази даних Кокрейна виявлено певні доказові дані на користь того, що лише габапентин і прегабалін ефективно полегшують нейропатичний біль у пацієнтів із болісною діабетичною нейропатією та больовою постгерпетичною невралгією (оперізувальним лишаєм). Доведено також дію прегабаліну в лікуванні пацієнтів із нейро­патичним болем центральної природи (тобто болю після інсульту) та больо­вого синдрому за фіброміалгії (Derry etal., 2019).

Антидепресанти

Коли больове відчуття досягає сенсорної зони кори, низхідна модуляторна система мобілізується з різних ­ділянках кори головного мозку та активує періакведуктальну сіру речовину. Остання стимулює ядра шва ­через ­активовані ендогенні серотонін- та норадренергічні нейрони дорсального рогу (низхідний шлях), що сприяє ­збільшенню рівня модуляторних нейромедіаторів (серо­тоніну й нор­адреналіну) в синаптичних щілинах і модуляції болю, перериваючи передачу висхідних больових сигналів від дорсального рогу до сенсорної зони кори.

За таким механізмом ТЦА і СІЗЗСН пригнічують зворотне ­захоплення серотоніну й норадреналіну в синапсах дорсального рогу спинного мозку, зменшу­ючи виразність нейро­патичного больового синдрому (Cohen and and Mao, 2014; Obata, 2017; Bates etal., 2019; Finnerup etal., 2021).

ТЦА (амітриптилін, нортриптилін, доксепін, іміпрамін, дезипрамін та кломіпрамін) та СІЗЗСН (дулоксетин і вен­лафаксин) рекомендовані як препарати першої лінії разом із прегабаліном / габапентином для лікування нейро­патичного болю (табл. 1).

Найбільш вивченими антидепресан­тами для ­лікування пацієнтів із нейропатичним болем нині є ТЦА, адже їх знеболювальні властивості підтвер­джено в численних дослі­дженнях, які виконували, починаючи ще з 1960-х ­років. СІЗЗСН є ефективнішими для зменшення нейропатичного болю, оскільки вони зазвичай ­переносяться пацієнтами ­краще, ніж ТЦА.

Через певні побічні ефекти (­як-от сухість у роті, ­погіршення зору, запа­морочення, ­нудота, збільшення ваги, пітливість, закрепи) для ­лікування нейропатичного болю ТЦА вико­ристовують рідше, особ­ливо для осіб літнього віку (через ризик падіння).

Антидепресивний ефект СІЗЗСН може відчуватися лише через кілька тижнів, тоді як вплив щодо ­зменшення нейропатичного болю – швидко. Застосування дулоксетину схвалене Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) для ліку­вання пацієнтів із фіброміалгією, хронічним м’язово-­скелетним і нейропатичним болем, пов’язаним із діабетичною периферичною нейропатією (Cohen and and Mao, 2014; Obata, 2017; Bates etal., 2019; Finnerup etal., 2021).

Втім, як зазначають дослідники, не всі антидепре­санти ефективні для зменшення нейропатичного болю. ­Зокрема, селективні інгібітори зворотного захоп­лення серо­тоніну флуоксетин і сертралін не використовують із такою ­метою в клінічній практиці, ­оскільки вони не ­мають стимулювальної дії на вивільнення нор­адреналіну в дорсальному розі, а саме цей модулятор ­відіграє вирішальну роль у впливі на нейропатичний біль (Bates etal., 2019; Finnerup etal., 2021).

ТЦА та СІЗЗСН є ефективними варіантами ­лікування депресії або тривожних розладів у пацієнтів, які також відчувають хронічний біль. Вказані засоби, як зазначають дослідники, вважаються дієвими ­варіантами для моду­ляції нейропатичного болю в пацієнтів і без згаданих розладів (Samineni etal., 2017; Obata, 2017; Attal and Bouhassira, 2019; Gudin etal., 2020).

Місцеві анестетики

Для лікування пацієнтів із нейропатичним болем ­також застосовують препарати лідокаїну та капсаїцину для місцевого застосування. У спеціалізованих клініках для знеболення зазвичай використовують пластир із капсаїцином (8 %); при цьому необхідне спостереження лікаря, оскільки вказаний засіб може спричиняти інтенсивне ­печіння (Mason etal., 2004; Voute etal., 2021).

Ін’єкції ботулінічного токсину A 

Ботулінічний токсин A вважається потужним нейро­токсином, який ефективно зменшує м’язову спас­тичність завдяки тривалій блокаді ацетилхоліну, головного нейромедіатора, відповідального за скорочення скелетних м’язів. Його основний терапевтичний ефект пов’язаний зі здатністю зумовлювати розслаблення в нервово-м’язових з’єднан­нях та багатьох інших ділянках ЦНС (Egeo etal., 2020).

Препарат ботулінічного токсину А у формі ­ін’єкцій зазвичай використовують для лікування пацієнтів, які стаждають від мігрені, фібро­міалгії, невралгії трійчастого нерва, діабетичної нейро­патії, болю після ­інсульту, потиличної невралгії, синдрому карпального каналу, хронічного післяопераційного болю, синдрому комплекс­ного регіонального болю, синдрому грушоподібного ­м’яза, фантомного болю в кінцівках, травм спинного мозку та синдрому хронічного тазового болю.

На думку низки дослідників, таке застосування може розглядатися як альтернативний метод знеболювання (наприклад, замість використання опіоїдів) у пацієнтів, які потерпають одночасно від декількох больових синд­ромів (Egeo etal., 2020).

Опіоїдні препарати

Як відомо, опіоїди стимулюють вивільнення модуля­торних нейромедіаторів (ГАМК, 5серотоніну, енкефалі­нів та ендорфінів) до синапсів модулювальних нейронів, що сприяє полегшенню болю. Це аналгетики широ­кого спектра дії, які можуть полег­шувати інтен­сивне ­сприйняття гострого нейропатичного болю.

Однак опіо­їди не дуже ефективні для зменшення хронічного болю, не пов’язаного з раком. Тривале застосування опіо­їдів ­чинить мінімальний вплив на хронічний біль. Вказані ­засоби можуть ­зумовлювати толе­рантність, сонливість, залежність, порушення ­пам’яті та концентрації уваги (Gudin etal., 2017).

Міжнародна асоціація з дослі­дження болю (IASP, 2020) рекомендує з обережністю призначати опіоїди для лікування пацієнтів із хронічним болем. Згадані засоби є аналгетиками другої або третьої лінії, які можуть забезпечити достатнє знеболення лише для деяких пацієнтів із хронічним болем, не пов’язаним із раком (Busse etal., 2018; Varrassi etal., 2020).

Висновки

K. T. Nguyen etal. здійснили огляд рекомендованих сьогодні методів застосування знеболювальних препаратів із різними механізмами дії для лікування пацієнтів із нейро­патичним болем.

Власне, знання згаданих механізмів може допомогти визначити етіо­логію больових симптомів і сприяти розробці ­ефективного ­плану лікування. Перед­умовами для встановлення ­діагнозу ­нейропатичного болю є відповідна нейроанатомічна локалізація болю, а ­також результати ­клінічного обстеження, що співпадають із порушеною функцією чутливості.

Залежно від механізмів виникнення болю та особливостей стану пацієнта підбирається індивідуальне ліку­вання, зокрема через випробування ­одночасно однієї ­терапевтичної тактики та поєднання різних механізмів дії ліків. Останній підхід може допов­нювати або синергізувати ефекти призначеної терапії.

Крім того, вибір лікування пацієнта з ­нейропатичним болем має бути індивідуалізованим, здійснюватися, зважа­ючи на супутні захворювання, соціальні та економічні ресурси та його уподобання.

Це допоможе збалансувати переваги та ­ризики, пов’язані із застосуванням знеболювальних препаратів, які використовують для зменшення або усунення болю, а також досягти оптимального полегшення больових відчуттів й поліп­шення якості життя таких пацієнтів.

Підготувала Наталія Купко