Розділ:
- Огляд

Применение ботулинического токсина типа А в лечении и комплексной реабилитации пациентов, перенесших инсульт

Спаситичность – это двигательное нарушение, связанное с повреждением центрального (верхнего) двигательного нейрона, которое характеризуется повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов. Термин происходит от греческого слова «spastikos», которое означает «стягивающий». Синдром спастичности проявляется на фоне центрального паралича или пареза и характеризуется феноменом «складного ножа», который был описан еще в начале прошлого столетия в классической работе C. Sherrington (1910). При спастичности часто встречаются синкинезии – патологические содружественные движения и приступы болезненных мышечных спазмов.

Спастичность мышц, часто в сочетании с их слабостью, чувствительные, перцепционные и когнитивные нарушения, а также ограничения жизнедеятельности относятся к числу распространенных последствий инсульта и оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациента.

Ретроспективный анализ показал, что двигательный дефицит в конечностях встречался у 77-81% постинсультных пациентов (Barker et al., 1997). По данным других исследований, распространенность спастичности через 12 месяцев после инсульта составила 36% (Watkins et al., 2002 ).

Важно отметить, что спастичность является хроническим патологическим состоянием, в связи с чем пациентам и членам их семей лечебные вмешательства требуются в течение всей жизни, с увеличением прямых затрат, связанных с инсультом. Постинсультная спастичность затрудняет личную гигиену, одевание и перемещение, что делает уход более обременительным и оказывает значительное отрицательное влияние на качество жизни пациентов и их семей. Согласно данным E. Lundstrom et al. ( 2010), прямые затраты на лечение лиц со спастичностью, выживших в течение 12 месяцев после перенесенного инсульта, в четыре раза выше, чем таковые при терапии пациентов без спастичности.

Примечательно то, что выраженность спастичности не всегда соответствует глубине пареза. С клинической точки зрения эти характеристики следует оценивать каждую в отдельности. При этом необходимо обращать внимание на роль каждой из них в развитии двигательных нарушений. Помимо двигательных нарушений, спастичность способствует развитию болевых синдромов, связанных с артропатиями и формированием в паретичных мышцах миофасциальных синдромов. Боль и спастичность потенцируют друг друга, вследствие этого уменьшение спастичности, например, посредством инъекций ботулинического токсина типа А (БоНТ-А), может привести к регрессу болевого синдрома (Yelnik et al., 2007).

Клинически спастичность выявляется при исследовании пассивных движений в конечности как повышенное сопротивление мышцы в ответ на ее быстрое растяжение. Для определения степени спастичности чаще всего применяют модифицированную шкалу Эшворта (таблица), недостатком которой является высокая степень субъективности при оценке врачом параметров спастичности (Bakheit et al., 2003). Более того, те же авторы сообщали о том, что попытки сопоставить клиническую оценку по модифицированной шкале Эшворта с нейрофизиологическими параметрами возбудимости a-мотонейронов не выявили статистически значимой корреляции между данными показателями.

Патофизиологические механизмы церебральной спастичности изучены недостаточно. Схема патогенеза спастичности представлена на рисунке. Наибольшее значение придают снижению нисходящих тормозных влияний на сегментарный аппарат спинного мозга, что обусловлено комбинированным поражением пирамидных и экстрапирамидных путей головного мозга: в экспериментальных исследованиях показано, что изолированное поражение пирамидного пути не вызывает развитие спастичности, а приводит лишь к парезу в дистальных отделах конечностей (особенно к утрате тонких движений). Ослабление тормозных влияний на a-мотонейроны передних рогов спинного мозга, регулирующих функцию антигравитационных мышц, объясняет появление характерных проявлений постинсультного спастического гемипареза: приведение плеча, сгибание в локтевом и лучезапястном суставе, приведение бедра, разгибание колена и подошвенное сгибание в голеностопном суставе.

Известно, что спастичность не является результатом поражения какой-либо одной нисходящей двигательной системы или дисфункцией одного нейрохимического механизма. Как правило, она возникает вследствие снижения активности нескольких спинальных ингибиторных систем, а также в результате повышения возбудимости некоторых сегментарных образований. В литературе обсуждается функциональное состояние «сегментарных сетей» спинного мозга и их роль в регуляции мышечного тонуса. Информацию о состоянии скелетных мышц несут волокна типов Ia, II – от мышечных веретен и Ib – от рецепторов сухожилия. На спинальном уровне взаимодействуют несколько ингибиторных систем: нереципрокное Ib-ингибирование, пресинаптическое ингибирование Iа-терминалей, реципрокное торможение и постсинаптическое ингибирование (ингибиторная обратная связь a-мотонейрона с ингибиторным интернейроном Реншоу). Нарушение и/или дезорганизация этих систем приводят к распространению афферентного возбуждения и, как следствие, к гиперактивности a- и g-мотонейронов.

Для коррекции мышечного гипертонуса применяют различные методы физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, фармакологическое лечение в виде назначения миорелаксантов и хирургические методы (методы нейромодуляции, DREZ-отомии, радикотомии и др.).

В последнее время достаточно широко и эффективно в терапии постинсультной спастичности применяются препараты БоНТ-А, которые рекомендованы Американской неврологической академией (AAN) на основе обзора 11 рандомизированных контролируемых клинических испытаний класса I со слепой или объективной оценкой исходов как метод лечения спастичности у детей и взрослых (уровень А).

Ботулинический токсин

Clostridium botulinum представляет собой анаэроб ный микроорганизм, продуцирующий теплоустойчивые споры, которые, прорастая, вырабатывают токсин, называемый ботулиническим. В настоящее время известны 8 серологических подтипов последнего, однако самым сильнодействующим является БоНТ-А. Как в своей природной форме, так и в виде лекарственных форм ботулинический токсин представляет собой сочетание различных белков – активной части (нейротоксин) и нетоксичных протеинов, функция которых состоит в стабилизации молекулы нейротоксина.

Механизм действия всех ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде белков-переносчиков, которые обеспечивают транспорт везикул, содержащих медиатор ацетилхолин из терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются два эффекта: прямое ингибирование крупных мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них.

При локальном введении в терапевтических дозах БоНТ-А не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков БоНТ-А является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение часа после поступления токсина к органам-мишеням. Несмотря на то что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней. Однако есть наблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 3-4 недели. Через 1-2 месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спраутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу (при лечении, например, фокальных дистоний) не возникает необратимой денервации и атрофий. БоНТ-А блокирует SNAP-25, самый активный транспортный белок. Вся периферическая синаптическая передача в организме осуществляется с участием транспортных белков, поэтому БоНТ-А способен оказывать воздействие везде, где работают транспортные белки – в мышечной ткани, экзокринных железах, болевых рецепторах.

Применение БоНТ-А при постинсультной спастичности

В сравнении с имеющимися методами лечения мышечного гипертонуса локальное введение БоНТ-А при постинсультной спастичности имеет ряд несомненных преимуществ. Во-первых, лечение хорошо переносится и не связано с риском серьезных осложнений. Так, в частности, Elia et al. (2009) на основании анализа 11 рандомизированных контролируемых исследований пришли к выводу, что однократное введение БоНТ-А уменьшает постинсультную спастичность в кисти, сгибателях пальцев и мышцах предплечья через месяц после лечения. При этом через 9-12 недель после терапии эффект БоНТ-А сохраняется в дистальных отделах руки, в меньшей степени – в проксимальных. Во-вторых, возможен выбор одной или нескольких мышц для инъекции и подбор дозы препарата, обеспечивающей желаемую степень расслабления. Важно помнить о том, что выбор мышцы является ключевым моментом в достижении эффективности терапии БоНТ-А.

Основная цель лечения постинсультной спастичности состоит в улучшении функциональных возможностей паретичных конечностей, ходьбы и самообслуживания.

К сожалению, в значительной части случаев возможности лечения спастичности ограничиваются только уменьшением боли и дискомфорта, связанного с высоким мышечным тонусом, облегчением ухода за парализованным пациентом или устранением имеющегося косметического дефекта, вызванного спастичностью (Gallichio, 2004).

Один из наиболее важных вопросов, который приходится решать при ведении пациента с постинсультной спастичностью, сводится к следующему: ухудшает или нет спастичность функциональные возможности?

В целом, функциональные возможности конечности у пациента с постинсультным парезом конечности хуже при наличии выраженной спастичности, чем при ее легкой степени. Вместе с тем у части пациентов при выраженной степени пареза спастичность в мышцах ноги может облегчать стояние и ходьбу, а ее снижение может привести к ухудшению двигательной функции и даже к падениям.

Использование БоНТ-А показано, если у пациента, перенесшего инсульт, имеется мышца с повышенным тонусом без контрактуры, а также отмечаются боль, мышечные спазмы, снижение объема движений и нарушение двигательной функции, связанные со спастичностью этой мышцы.

Клинический эффект после инъекции БоНТ-А наблюдается спустя несколько дней и сохраняется в течение 2-6 месяцев, после чего может потребоваться повторная инъекция. Лучшие результаты отмечаются при использовании БоНТ-А в ранние сроки (до года) с момента заболевания и легкой степени пареза конечности. Применение БоНТ-А может быть особенно эффективно в тех случаях, когда наблюдается эквиноварусная деформация стопы, вызванная спастичностью задней группы мышц голени, или высокий тонус мышц сгибателей запястья и пальцев, ухудшающий двигательную функцию паретичной руки (Ward, 2002). В контролируемых исследованиях доказана эффективность препарата диспорт при лечении постинсультной спастичности в руке (Bakheit et al., 2000; Elia et al., 2009).

В качестве побочных эффектов при использовании БоНТ-А могут наблюдаться кожные изменения и боль в месте инъекции. Они обычно самостоятельно регрессируют в течение нескольких дней после инъекции. Возможны значительная слабость мышцы, в которую введен БоНТ-А, а также слабость в мышцах, расположенных близко к месту инъекции, локальная вегетативная дисфункция. Однако мышечная слабость обычно компенсируется деятельностью агонистов и не приводит к ослаблению двигательной функции.

Не рекомендуется проведение ботулинотерапии при фиксированных контрактурах в суставах (O’Brien, 1997). В ситуации фиксированной контрактуры, вызванной укорочением сухожилий или дистрофическими изменениями в самом суставе, введение БоНТ-А приводит к расслаблению спастических мышц, но объем движения в суставе не увеличивается, и двигательные функции остаются прежними. Однако, ввиду наличия функционально невыгодной контрактуры (кисти, эквиноварусной деформации стопы), не обеспечивающей работоспособность конечности, выраженного болевого синдрома, введение БоНТ-А в спастичные мышцы является обоснованным (Белоусова, 2001).

Максимальный эффект после проведения ботулинотерапии отмечается, в среднем, через 2-3 недели после проведения инъекций. Повторное нарастание мышечной спастичности происходит, как правило, через 4-6 месяцев после введения БоНТ-А, что требует повторения процедуры.

В заключение необходимо отметить, что во всех случаях после проведения ботулинотерапии требуются активная физиотерапия и физическая реабилитация. Ботулинотерапия не заменяет физиотерапию и лечебную физкультуру, что составляет основу реабилитационной программы у пациентов, перенесших инсульт, а представляет интегральную часть комплексного восстановительного лечения, направленного на улучшения двигательных функций.

Таким образом, проблема восстановительного лечения постинсультного спастического мышечного гипертонуса с использованием БоНТ-А в течение многих лет занимает одно из важных мест в практической неврологии и нейрореабилитации и требует дальнейшего изучения.

Литература

1. Bakheit A.M., Maynard V.A., Curnow J., Hudson N., Kodapala S. The relation between Ashworth scale scores and the excitability of the alpha motor neurones in patients with post-stroke muscle spasticity // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2003. – 74 (5). – Р. 646-648.

2. Bakheit A.M., Thilmann A.F., Ward A.B., Poewe W., Wissel J., Muller J., Benecke R., Collin C., Muller F., Ward C.D., Neumann C. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke // Stroke. – 2000. – 31 (10). – Р. 2402-2406.

3. Brin M.F. Spasticity Study Group. Dosing, administration, and a treatment algorithm for use of botulinum toxin A for adult-onset spasticity // Muscle Nerve Suppl. – 1997. – 6. – S208-220.

4. Elia A.E., Filippini G., Calandrella D., Albanese A. Botulinum neurotoxins for post-stroke spasticity in adults: a systematic review // Mov Disord. – 2009. – 24 (6). – Р. 801-812.

5. Gallichio J.E. Pharmacologic management of spasticity following stroke // Phys Ther. – 2004. – 84 (10). – Р. 973-981.

6. O’Brien CF. Injection techniques for botulinum toxin using electromyography and electrical stimulation // Muscle Nerve Suppl. – 1997. – 6. – S176-80.

Полный список литературы, включающий 11 пунктов, находится в редакции.

Подготовил Константин Кремец

* * *