Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів
сторінки: 16-19
Зміст статті:
- Вплив дозування нестероїдних протизапальних препаратів
- Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи
- Висновки
Інгібітори ферменту циклооксигенази (ЦОГ), залученої до патофізіологічних процесів болю та запалення, — нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), чинять знеболювальну та протизапальну дію, але водночас підвищують ризик виникнення виразок шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кровотеч, побічних ефектів із боку серцево-судинної та видільної систем. Фермент ЦОГ, який перетворює вільну арахідонову кислоту, існує у двох формах: ЦОГ-1 та ЦОГ-2, що мають різні функції та розподіл [1, 2]. ЦОГ-1 постійно міститься в багатьох клітинах, зокрема в тромбоцитах, і відповідає за вироблення тромбоксану. На відміну від неї, ЦОГ-2 швидко активується локально в разі запалення, але водночас підтримує вироблення простацикліну, запобігаючи тромбозу (рисунок) [1]. Саме від співвідношення протромботичного тромбоксану та антитромботичного простацикліну, синтез яких опосередкований ізоформами ЦОГ-1 та ЦОГ-2 відповідно, залежить ризик розвитку тромбозу.
Підтверджено, що під час лікування інгібіторами ЦОГ-2 підвищується ризик розвитку інфаркту міокарда та смерті. У рандомізованих дослідженнях, присвячених порівнянню селективних інгібіторів ЦОГ-2 з неселективними НПЗП, часто перебільшують шлунково-кишкові переваги перших, оскільки застосовують максимальні дози останніх незалежно від показань. Інгібітори ЦОГ є препаратами для симптоматичного лікування, які слід застосовувати курсами відповідної тривалості в найменших ефективних дозах, особливо в осіб із підвищеним серцево-судинним ризиком. Тож вибір НПЗП має бути обачним, зважаючи на властивості відповідного препарату та індивідуальні особливості пацієнта. Ці та інші питання лягли в основу неупередженого аналізу доказової бази щодо НПЗП, виконаного в масштабній оглядовій статті науковців із Швеції, які на підставі даних про багаторічний досвід застосування інгібіторів ЦОГ-2 закликали до зваженого погляду на користь і ризики застосування різних НПЗП [3].
Як відомо, «традиційні» НПЗП зі знеболювальними, жарознижувальними та протизапальними властивостями мають різні ступені селективності щодо ЦОГ-1. При їх застосуванні відзначаються побічні ефекти з боку ШКТ у вигляді виразок і кровотеч (рисунок) [3, 4]. Інгібітори ЦОГ-2 розроблено як альтернативу, безпечнішу щодо пошкодження верхніх відділів ШКТ, однак згодом було виявлено, що вони сповільняють загоєння виразок у ШКТ, можуть чинити негативний вплив на клітини кишечника через токсичні ефекти, які не залежать від ступеня інгібування, а також на серцево-судинну систему, що викликало побоювання стосовно співвідношення користі та ризику таких препаратів і особливостей їх застосування [5, 6].
За обсягами споживання «традиційні» НПЗП досі посідають провідні позиції. Це стосується як Швеції, так і України. У жовтні 2024 р. на вітчизняному ринку були наявні препарати, що представляють тридцять міжнародних непатентованих найменувань (МНН) лікарських засобів та їх комбінацій (за даними аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research»). Так, понад 15 років лідери за обсягами продажу в натуральному вираженні залишаються незмінними: диклофенак та ібупрофен. Представництво інших лідерів ринку змінилося. Наприклад, за цей період із топ-5 МНН та їх комбінацій зникли три препарати (кеторолак, НПЗП + спазмолітик і НПЗП + міорелаксант), проте з’явилися німесулід, декскетопрофен і мелоксикам (таблиця).
Одними з найширше застосовуваних і важливих для клінічної практики НПЗП є напроксен, ібупрофен, диклофенак, целекоксиб та еторикоксиб. Ці препарати вирізняються за здатністю блокувати ЦОГ-2 та іншими фармакологічними характеристиками. Еторикоксиб є високоселективним до ЦОГ-2 (для пригнічення ЦОГ-1 необхідні концентрації, вищі в 300 разів), тоді як целекоксибу й диклофенаку притаманна набагато менша селективність (приблизно в 30 разів). Своєю чергою, напроксен та ібупрофен є неселективними інгібіторами ЦОГ [7]. У дослідженнях безпеки інгібіторів ЦОГ-2 як препарати порівняння часто використовують диклофенак поряд із напроксеном та ібупрофеном, об’єднуючи ці НПЗП під назвою «традиційні» [3, 8]. Проте вибір диклофенаку для такої мети є дещо сумнівним, оскільки йому притаманні властивості селективного інгібітору ЦОГ-2 [9, 10].
Вплив дозування нестероїдних протизапальних препаратів
вгоруРекомендації щодо дозування НПЗП відрізняються залежно від мети лікування. У настанові Європейської антиревматичної ліги (EULAR, 2018) зазначено, що для лікування пацієнтів з остеоартритом (ОА) слід призначати НПЗП у найнижчій ефективній дозі протягом обмеженого часу (за потребою), з увагою до співвідношення ризику та користі; особливо це стосується пацієнтів із високим ризиком розвитку побічних ефектів із боку ШКТ, серцево-судинної або видільної систем [11]. Це також відповідає настанові Американської колегії ревматологів (ACR, 2020), згідно з якою пероральні НПЗП є основою фармакотерапії ОА та настійно рекомендовані пацієнтам з ОА коліна, стегна та/або кисті; дози цих препаратів мають бути якомога нижчими, а курс лікування — якомога коротшим [12].
При цьому в настанові ACR (2002) щодо лікування пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) зазначено, що НПЗП зменшують рівень виразності болю і набряк суглобів, поліпшують їхню функцію, але не чинять впливу на перебіг захворювання і не запобігають руйнуванню суглобів, тому їх не рекомендовано використовувати як єдиний засіб. До того ж в останніх рекомендаціях ACR (2020) із лікування РА НПЗП навіть не згадуються [13].
Для лікування РА рекомендовано призначати вищі дози інгібіторів ЦОГ, ніж для лікування ОА. Максимальна добова доза для пацієнтів з ОА для целекоксибу становить 200 мг, а для пацієнтів із РА — 400 мг. Рекомендовані добові дози еторикоксибу для лікування ОА та РА — 30 і 60 мг відповідно (максимальні — 60 і 90 мг відповідно); рекомендовані максимальні дози ібупрофену та напроксену є однаковими для пацієнтів із ОА та РА. Рекомендовані максимальні добові дози, незалежно від показань, становлять 1000 мг — для напроксену, 2400 мг — для ібупрофену та 150 мг — для диклофенаку [3]. Коли вищу ефективність важко продемонструвати, як при застосуванні інгібіторів ЦОГ-2 порівняно з «традиційними» НПЗП, фокус переваг зміщується в бік побічних ефектів і безпеки. У кількох дослідженнях із вивчення безпеки НПЗП застосовували інгібітори ЦОГ-2 в низьких дозах для лікування ОА, а у високих дозах — лише для лікування РА. Дози препаратів порівняння (напроксен, диклофенак або ібупрофен) були максимальними або наближеними до найвищих, незалежно від показань [14, 15].
Це призводить до перебільшення ризику побічних ефектів для препаратів порівняння, особливо серед пацієнтів з ОА, для яких максимальні дози не потрібні або навіть не рекомендовані. І найголовніше, у реальному житті симптоматичні препарати приймають за потреби, відповідно до симптомів, а не щодня в максимальних дозах протягом тривалого періоду, згідно з протоколом досліджень.
Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи
вгоруНПЗП, незалежно від того, є вони селективними щодо ЦОГ-2 чи ні, підвищують артеріальний тиск у схильних до цього пацієнтів і протидіють ефектам антигіпертензивних препаратів, що підвищує серцево-судинний ризик у довгостроковій перспективі [16]. Зокрема, негативний вплив на функцію нирок підвищує цей ризик, а також може спровокувати розвиток серцевої недостатності (СН) [17].
Також за даними обсерваційних досліджень було встановлено, що ризик розвитку фібриляції передсердь підвищується при лікуванні НПЗП [18, 19]. Ключове питання полягає в тому, чи є різниця в ризиках розвитку атеротромбозу між неселективними НПЗП і селективними інгібіторами ЦОГ-2 і коли такі виникають — лише за тривалого приймання чи вже на ранніх етапах лікування.
Контрольовані плацебо дослідження
Невеликі короткострокові дослідження, у яких порівнювали ефекти різних селективних інгібіторів ЦОГ-2 і плацебо, виконували для вивчення їх знеболювальних і протизапальних ефектів, що давало змогу отримати дозволи на маркетинг. Хоча в цих дослідженнях відзначалася незначна кількість серцево-судинних подій, їх результати були включені до пізніших метааналізів.
У дослідженні APPROVe (за участю 2586 пацієнтів, які приймали 25 мг рофекоксибу на добу або плацебо для оцінювання рецидиву аденоми товстої кишки), коефіцієнт ризику (КР) тромбозу за лікування рофекоксибом становив 1,92 (95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,19-3,11). Частота серцево-судинних подій, переважно інфаркту міокарда (ІМ), значно підвищилася на тлі приймання рофекоксибу (КР 2,80; 95 % ДІ 1,44-1,55), водночас спостерігалася тенденція до зростання частоти цереброваскулярних ішемічних подій (КР 2,32; 95 % ДІ 0,89-6,74), а також підвищення ризику розвитку СН, зокрема застійної, та набряку легень (КР 4,61; 95 % ДІ 1,50-18,83) і артеріальної гіпертензії (КР 2,02; 95 % ДІ 1,71-2,38) [20]. Ризик тромбозу зростав через 18 місяців застосування вказаного препарату, тоді як ризик СН підвищувався раніше.
Підвищення рівня серцево-судинного ризику, залежно від дози виявлено в дослідженні APC (за участю 2035 пацієнтів із колоректальною аденомою, які отримували 400 або 800 мг целекоксибу чи плацебо щодня протягом 2,8-3,1 року). КР серцево-судинної смерті, нефатального ІМ чи інсульту становив 2,5 (95 % ДІ 1,0-6,4) на тлі застосування целекоксибу в дозі 400 мг та 3,4 (95 % ДІ 1,4-7,8) — у дозі 800 мг. Хоча підвищення ризику не виявлено впродовж першого року лікування.
Дослідження з активним компаратором
Зниження ризику розвитку ІМ спостерігалося в дослідженні VIGOR за участю 8076 пацієнтів із РА при застосуванні напроксену (1000 мг/добу) порівняно з рофекоксибом (50 мг/добу) (0,1 проти 0,4 %; відносний ризик 0,2; 95 % ДІ 0,1-0,7). Випадки ІМ у групі терапії рофекоксибом, які спочатку не брали до уваги, суттєво змінили інтерпретацію результатів: переваги для ШКТ були нівельовані значним підвищенням ризику серйозних тромбозів [22].
Ефективність терапії целекоксибом (800 мг/добу), ібупрофеном (2400 мг/добу) або диклофенаком (150 мг/добу) порівнювали в дослідженні CLASS за участю 8059 пацієнтів з ОА або РА [14]. Учасники дослідження мали змогу приймати ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Дані подавали за 6 місяців (хоча спочатку планували 12 місяців спостереження) [23]. Не виявлено різниці щодо ризику розвитку серцево-судинних подій на тлі приймання вищезгаданих препаратів. Ризик ускладнень із боку ШКТ був нижчим у разі застосування диклофенаку (150 мг/добу) порівняно з ібупрофеном (2400 мг/добу) [24].
У межах програми MEDAL на підставі аналізу даних 34 701 пацієнтів з ОА або РА, які отримували еторикоксиб у дозах 60 або 90 мг чи диклофенак у дозі 150 мг протягом 18 місяців, не виявлено суттєвих відмінностей між низькими та помірними дозами еторикоксибу та високою дозою диклофенаку щодо ризику серцевих, цереброваскулярних або периферичних судинних подій [25]. Однак застосування еторикоксибу (90 мг) було асоційоване із частішим розвитком СН та набряків порівняно з диклофенаком. Лікування еторикоксибом в обох дозуваннях частіше переривали через розвиток артеріальної гіпертензії та відзначали СН і підвищення артеріального тиску. Програма MEDAL задокументувала, що ризики тромботичних подій для низьких і помірних доз еторикоксибу та високих доз диклофенаку є однаковими. Іронія полягає в тому, що результати застосування диклофенаку як препарату порівняння однозначно продемонстрували, що еторикоксиб не можна вважати безпечним для серцево-судинної системи [25].
У дослідженні PRECISION 24 081 пацієнта з ОА (90 %) або РА (10 %), які мали високий серцево-судинний ризик, було рандомізовано до групи лікування целекоксибом (середня добова доза 209 ± 37 мг), ібупрофеном (2045 ± 246 мг) або напроксеном (852 ± 103 мг). Така терапія тривала в середньому 20,3 ± 16,0 місяця, а період спостереження — 34,1 ± 13,4 місяця. Дозування целекоксибу не перевищувало 200 мг на добу, тоді як дози ібупрофену та напроксену можна було підвищувати до понад цільових рівнів (1800 мг і 750 мг відповідно). Всі учасники для захисту слизової оболонки шлунка отримували езомепразол і низькі дози АСК (46 % пацієнтів на початку дослідження призначали АСК). Дослідження тривало 10 років через низьку частоту подій і значну кількість учасників, які припиняли лікування (68,8 %) [26].
Варто зазначити, що це дослідження не схвалене в ЄС, оскільки європейський регулятор видав рекомендацію, згідно з якою целекоксиб протипоказано пацієнтам із діагностованою ішемічною хворобою серця або церебро-васкулярними захворюваннями, як-от інсульт [27].
Метааналіз даних рандомізованих контрольованих досліджень
Оскільки масштабні дослідження застосування «традиційних» НПЗП порівняно з плацебо не проводили, оцінки ризиків базувалися на даних непрямих порівнянь. Так, за даними метааналізу 2013 р., інгібітори ЦОГ-2 підвищували ризик серйозних судинних подій (серцево-судинної смертності, нефатального ІМ або інсульту) порівняно з плацебо (КР 1,37; 95 % ДІ 1,14-1,66). Зростання ризику було пов’язане з підвищенням частоти ІМ та коронарної смерті (КР 1,76; 1,31-2,37), тоді як частота інсультів істотно не змінювалася. Подібними були ризики, пов’язані з лікуванням целекоксибом і рофекоксибом. Розрахунковий КР для великих судинних подій за високих доз НПЗП порівняно з плацебо становив: 1,41 (1,12-1,78) — для диклофенаку; 1,44 (0,89-2,33) — для ібупрофену; 0,93 (0,69-1,27) — для напроксену. Смертність від усіх причин значно зростала в разі застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 (КР 1,22; 1,04-1,44) і, ймовірно, диклофенаку та ібупрофену, але не напроксену. Використання всіх інгібіторів ЦОГ-2 подвоювало ризик розвитку СН, яка потребувала госпіталізації. Отже, застосування диклофенаку та, ймовірно, ібупрофену у високих дозах пов’язане з ризиками для серцево-судинної системи, подібними до таких для селективних інгібіторів ЦОГ-2, тоді як лікування напроксеном у високих дозах вважається безпечним [28].
Обсерваційні дослідження
Важливим джерелом даних про застосування НПЗП є обсерваційні дослідження, оскільки вони відображають фактичний стан пацієнтів. Хоча в таких дослідженнях не брали до уваги дані застосування безрецептурних НПЗП, що може призводити до нівелювання отриманої оцінки ефектів лікування в контрольних групах. Результати метааналізу даних обсерваційних досліджень, опублікованих до листопада 2010 р., засвідчили, що найвищий ризик серцево-судинних захворювань виявлено на тлі застосування рофекоксибу (КР 1,45; 95 % ДІ 1,33-1,59), а найнижчий — ібупрофену (КР 1,18; 95 % ДІ 1,11-1,25) і напроксену (КР 1,09; 95 % ДІ 1,02-1,16) [29].
У разі призначення низьких доз препаратів серцево-судинний ризик зростав при лікуванні рофекоксибом та целекоксибом. Використання ібупрофену асоціювалося із підвищенням ризику саме за його високих доз, тоді як напроксен залишався нейтральним щодо серцево-судинного ризику незалежно від дозування. За даними дослідження фармакоепідеміології на основі національних реєстрів, ризик смерті або повторного ІМ у пацієнтів із попереднім ІМ зростав залежно від дози рофекоксибу та целекоксибу. Водночас низькі дози диклофенаку (≤ 100 мг) та ібупрофену (≤ 1200 мг) не спричиняли підвищення такого ризику [30].
Висновки
вгоруЗнеболювальна дія НПЗП залежить від дози, а різниця щодо їхньої ефективності, ймовірно, зумовлена дозуванням препаратів у порівняльних дослідженнях. Дози НПЗП для лікування пацієнтів з ОА зазвичай є нижчими, ніж для РА. Серцево-судинні ризики, пов’язані із застосуванням селективних інгібіторів ЦОГ-2 та НПЗП у високих дозах, зростають уже протягом перших тижнів терапії, на тлі приймання ібупрофену, ймовірно, підвищуються зі збільшенням дози. Пацієнтам, які отримують низькі дози АСК, необхідно уникати постійного застосування ібупрофену чи напроксену, оскільки ці препарати можуть перешкоджати кардіопротекторній дії АСК; диклофенак або целекоксиб у низьких дозах можуть бути для них відповідними альтернативами.
Література
1. Badimon L., Vilahur G., Rocca B., Patrono C. The key contribution of platelet and vascular arachidonic acid metabolism to the pathophysiology of atherothrombosis. Cardiovasc Res. 2021. Vol. 117. Р. 2001-15.
2. Mitchell J.A., Kirkby N.S., Ahmetaj-Shala B. et al. Cyclooxygenases and the cardiovascular system. Pharmacol Ther. 2021. Vol. 217: 107624.
3. Stiller C.O., Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med. 2022. Vol. 292, № 4. Р. 557-574.
4. Capone M.L., Tacconelli S., Di Francesco L. et al. Pharmacodynamic of cyclooxygenase inhibitors in humans. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007. Vol. 82. Р. 85-94.
5. Hatazawa R., Tanaka A., Tanigami M. et al. Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcers via EP4 receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007. Vol. 293. G788-97.
6. Bjarnason I., Scarpignato C., Holmgren E. et al. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology. 2018. Vol. 154. Р. 500-14.
7. Sciulli M. G., Capone M. L., Tacconelli S. et al. The future of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment of inflammation and pain. Pharmacol. Rep. 2005. Vol. 57. Р. 66-85.
8. Moore N., Scheiman J. M. Gastrointestinal safety and tolerability of oral nonaspirin over-the-counter analgesics. Postgrad. Med. 2018. Vol. 130. Р. 188-199.
9. Fitzgerald G. A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. Р. 433-42.
10. Patrono C., Patrignani P., Garcia Rodriguez L. A. Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical read-outs. J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. Р. 7-13.
11. Kloppenburg M., Kroon F.P., Blanco F.J. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2019. Vol. 78. Р. 16-24.
12. Kolasinski S.L., Neogi T., Hochberg M.C. et al. 2019 American College of Rheumatology / Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020. Vol. 72. Р. 149-62.
13. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R. et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021. Vol. 73. Р. 924-39.
14. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety study. JAMA. 2000. Vol. 284. Р. 1247-55.
15. Cannon C.P., Curtis S.P., Bolognese J.A., Laine L. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006. Vol. 152. Р. 237-45.
16. Snowden S., Nelson R. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients. Cardiol Rev. 2011. Vol. 19. Р. 184-91.
17. Scott P.A., Kingsley G.H., Scott D.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail. 2008. Vol. 10. Р. 1102-7.
18. Krijthe B.P., Heeringa J., Hofman A. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study. BMJ Open. 2014. Vol. 4: e004059.
19. Schjerning Olsen A.-M., Fosbøl E.L., Pallisgaard J. et al. NSAIDs are associated with increased risk of atrial fibrillation in patients with prior myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015; Vol. 1: Р. 107-14.
20. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005. Vol. 352. Р. 1092-102.
21. Solomon S.D., Mcmurray J.J.V., Pfeffer M.A. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005. Vol. 352: Р. 1071-80.
22. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000. Vol. 343. Р. 1520-8.
23. Jüni P., Rutjes A.W., Dieppe P.A. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ. 2002. Vol. 324. Р. 1287-8.
24. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Cardiol. 2002. Vol. 89: 3d-9d.
25. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006. Vol. 296: Р. 1653-6.
26. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016. Vol. 375. Р. 2519-29.
27. European Medicines Agency. Press release 27/6 European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 2005. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-concludes-action-cox-2-inhibitors.
28. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013. Vol. 382. Р. 769-79.
29. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011. Vol. 8: e1001098.
30. Gislason G.H., Jacobsen S., Rasmussen J.N. et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006. Vol. 113. Р. 2906-13.
/thumbs/widget_nn25_2-157_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_1-156_titul-1.jpg)
