Медикаментозний паркінсонізм:
причини, наслідки та шляхи уникнення
сторінки: 20-22
Медикаментозний паркінсонізм, ознаками якого є гіпокінезія, ригідність м’язіві тремор, являє собою один із найчастіших варіантів вторинного паркінсонізму. До вашої уваги представлено огляд публікації J. F. Marti-Masso and J. J. Poza «Cinnarizine-Induced Parkinsonism: Ten Years Later» видання Movement Disorders(1998; 13 (3): 453–456), присвяченої аналізу результатів дослідження досвіду лікування медикаментозного паркінсонізму, спричиненого прийманням цинаризину.
Застосування цинаризину та його похідного флунаризину є однією з найпоширеніших причин розвитку медикаментозного паркінсонізму в країнах, де ці сполуки широко призначають, особливо в Іспанії та країнах Південної Америки (Micheli etal., 1989). Перший такий випадок описали J. F. Marti-Masso etal. (1985). Дані проведеного опитування засвідчили, що серед населення Іспанії близько 5–7 % осіб віком > 60 років приймали цинаризин (Laporte and Capella, 1986). Надмірне використання цинаризину було наслідком потрійної концептуальної помилки лікарів загальної практики, які вважали, що: по-перше, більшість випадків «запаморочень» мають церебральне ішемічне походження; по-друге, цинаризин є ефективним для лікування вертебро-базилярної недостатності; по-третє, цей препарат слід використовувати як довічну терапію для запобігання вертебро-базилярній недостатності. Значна кількість пацієнтів похилого віку розпочинали тривале лікування цинаризином після епізоду доброякісного позиційного головокружіння (вертиго) або запаморочення іншої периферичної етіології або як профілактику судинної деменції. Вважалося, що симптоми паркінсонізму, які виникали згодом, є ознакою подальшої цереброваскулярної недостатності. Кількість випадків паркінсонізму, спричиненого застосуванням цинаризину, виявлених у великих популяціях пацієнтів, є непропорційно низькою. Це свідчить, що додаткові чинники можуть відігравати вирішальну роль у розвитку згаданого побічного ефекту, але найважливішими з них є похилий вік, стать пацієнта та генетична схильність (Gimenez-Roldan and Mateo, 1991).
Метою дослідження J. F. Marti-Masso та J. J. Poza було представити власний досвід лікування паркінсонізму, спричиненого цинаризином. Вони проаналізували клінічні характеристики пацієнтів та еволюцію уявлень про згаданий побічний ефект упродовж 10 років із моменту його першого опису.
Матеріали та методи дослідження
вгоруДослідники здійснили огляд пацієнтів із паркінсонізмом, які перебували на обліку в неврологів в умовах загальної практики із січня 1979 р. до грудня 1994 р. Критерії діагностування цинаризин-індукованого паркінсонізму: терапія цинаризином; наявність принаймні двох основних ознак паркінсонізму (тремор у спокої, ригідність м’язів, брадикінезія та постуральна нестійкість); розвиток симптомів паркінсонізму після початку терапії цинаризином; редукція симптомів після скасування лікування цинаризином.
Результати дослідження
вгоруУ межах дослідження було обстежено 306 пацієнтів із паркінсонічним синдромом. Діагноз медикаментозного паркінсонізму встановлено у 172 із них. Препаратом, який найчастіше використовували учасники дослідження, був цинаризин (у 74 випадках [43 %]). Дані про інші препарати, що призводили до паркінсонізму, та кількість пацієнтів, які їх приймали, наведено в таблиці 1. Єдиним препаратом, що міг спричинити медикаментозний паркінсонізм, у 45 пацієнтів був цинаризин. Крім того, 29 пацієнтів одночасно приймали інші препарати, які здатні індукувати паркінсонізм (26 — цинаризин та інший лікарський засіб, троє — цинаризин та два інші препарати) (табл. 2).
Цинаризин-індукований паркінсонізм частіше виявляли в жінок, ніж у чоловіків (55 і 19 відповідно). Таке співвідношення встановлено в 45 пацієнтів, які приймали лише цинаризин (34 жінки та 11 чоловіків). Серед пацієнтів з іншими формами медикаментозного паркінсонізму також переважали жінки (71 жінка проти 27 чоловіків). Не виявлено відмінностей у гендерній схильності між цинаризин-індукованим та іншими типами медикаментозного паркінсонізму (критерій хі-квадрат, критерій точної ймовірності Фішера, 0,64 > p > 0,49). Імовірність розвитку цинаризин-індукованого паркінсонізму збільшувалася з віком (табл. 3).
Відмінностей щодо вікового розподілу між представниками двох статей не спостерігалося. Пацієнти із цинаризин-індукованим паркінсонізмом були значно старші, ніж з іншими типами медикаментозного паркінсонізму (75 ± 7 років проти 70 ± 11 років відповідно; критерій Стьюдента, p > 0,001). Таку різницю було виявлено в 45 пацієнтів, які приймали лише цинаризин (середній вік 74 ± 7 років).
Цинаризин пацієнти приймали в середньому протягом 33 місяців (діапазон застосування 1–120 місяців). Призначали вказаний препарат при: вертиго та запаморочення (45 %); погіршенні розумових здібностей (11 %); порушенні ходи (апраксія, 7 %) та інших станах (27 %). У восьми осіб причина призначення була невідома. Через симптоми паркінсонізму 57 осіб (77 %) звернулися за консультацією. У п’яти з них (7 %) приводом для візиту до лікаря була депресія. Серед найчастіших клінічних ознак — ригідність м’язів і акінезія (46 %). Двобічний тремор виявлено в 37 % пацієнтів, а у 13 % — виключно однобічний тремор. У 5 % осіб ригідність м’язів, акінезія та однобічний тремор були наявні одночасно. Клінічних відмінностей між цинаризин-індукованим та іншими типами медикаментозного паркінсонізму не виявлено (у 51 % випадків ознаками медикаментозного паркінсонізму були ригідність м’язів та акінезія, у 27 % — двобічний тремор, у 19 % — однобічний тремор, у 3 % — одночасно ригідність, акінезія та однобічний тремор). Вік розвитку симптомів цинаризин-індукованого паркінсонізму не впливав на клінічні характеристики; у восьми пацієнтів раніше були ознаки постурального тремору. На момент діагностування виявлено постуральний тремор у 51 % пацієнтів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом, а у 23 % — періоральний тремор. У п’яти осіб (7 %) підтверджено оро-буко-лінгвальні дискінезії; двоє приймали лише цинаризин, двоє одночасно застосовували резерпін і один — перфеназин. Пригнічений настрій мали 39 осіб (53 %), але лише в п’ятьох він був причиною звернення за консультацією до лікаря. За інших типів медикаментозного паркінсонізму спостерігали подібну частота зазначених симптомів: постуральний тремор (47 %), періоральний тремор (20 %), пригнічений настрій (63 %), дискінезія (8 %). Трьом пацієнтам помилково встановили діагноз «хвороба Паркінсона» (ХП).
Після скасування приймання цинаризину 66 осіб (89 %) повністю одужали. Час їхнього відновлення становив 1–16 місяців (у середньому 5 місяців). У восьми осіб, які не досягли одужання, період спостереження сягав від 9 до 96 місяців. Вік дебюту симптомів цинаризин-індукованого паркінсонізму не впливав на здатність одужання. Частка осіб, які повністю позбулися ознак цинаризин-індукованого паркінсонізму (89 %), була значно вищою, ніж тих, у кого вдалося досягти припинення симптомів медикаментозного паркінсонізму загалом (76 %; критерій хі-квадрат, p < 0,05). Одинадцять пацієнтів мали ознаки ХП, які надалі прогресували. У чотирьох із них раніше спостерігали повне одужання (упродовж 3–12 місяців після скасування цинаризину, у середньому 6,5 місяця). Протягом 12–72 місяців після одужання (у середньому через 48 місяців) симптоми паркінсонізму виникли знову. У семи із восьми пацієнтів, у яких симптоми паркінсонізму не припинилися повністю після скасування цинаризину, пізніше відбулося прогресування хвороби. Ознаки стійкої пізньої дискінезії з оро-буко-лінгвальним поширенням було виявлено в п’яти пацієнтів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом (6,76 %); тривалість спостереження — від 7 місяців до 3 років (у середньому 40,2 місяця). Троє приймали тільки цинаризин, двоє — ще інші препарати (один — сульпірид і один — резерпін). Виразність симптомів була слабкою, час їх початку визначити важко. Двоє пацієнтів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом уже мали ознаки дискінезії, а в 11 пацієнтів (11,22 %) із медикаментозним паркінсонізмом, які приймали інші препарати, — ознаки пізньої дискінезії. Її частота статистично не відрізнялася в групах цинаризин-індукованого та інших типів медикаментозного паркінсонізму (точний критерій Фішера, p = 0,43).
Обговорення
вгоруОтримані результати підтверджують високу частоту медикаментозного паркінсонізму серед паркінсонічних синдромів. Про здатність цинаризину індукувати паркінсонізм 1985 р. повідомили J. F. Marti-Masso etal. За рік було продемонстровано, що на тлі терапії цим препаратом можливе загострення ХП (Marti-Masso, 1986). Дані кількох досліджень підтвердили ці висновки (Micheli etal., 1989; Gimenez-Roldan and Mateo, 1991; Garcia-Ruiz, Mena etal., 1992). Механізми, за якими препарати індукують паркінсонізм, лишаються невизначеними. Оскільки інші блокатори кальцієвих каналів, як-от дигідропіридини (тобто ніфедипін), зазвичай не спричиняють цього ефекту, малоймовірно, що паркінсонізм опосередковується антагоністичною дією щодо кальцію. Частково здатність цинаризину індукувати паркінсонізм можливо пояснити відмінностями щодо спорідненості до кальцієвих рецепторів та/або ступенів проходження через гематоенцефалічний бар’єр (Gimenez-Roldan and Mateo, 1991). За даними дослідження на тваринних моделях, кількість рецепторів DI та D2 у різних ділянках мозку старих особин, що отримували цинаризин, була зниженою порівняно з молодими представниками. Результати подальших досліджень підтвердили здатність цинаризину блокувати постсинаптичні дофамінові рецептори в смугастому тілі (Camps etal., 1989; Reiriz, 1991; Ambrosio and Stefanini, 1991; Ogawa etal., 1990; Fernandes etal., 1991). Системні ін’єкції флунаризину (дифторованого похідного цинаризину) тваринам спричиняли тимчасову втрату тирозингідроксилазних імунореактивних нейронів смугастого тіла (Takada, 1992).
Як пресинаптичне дофамінове виснаження, так і постсинаптична блокада дофамінових рецепторів можуть призводити до розвитку цинаризин-індукованого паркінсонізму. Питання про те, чи є цей тип паркінсонізму оборотним, залишилося без відповіді. За даними проспективного дослідження за участю 32 пацієнтів, через 18 місяців після скасування терапії цинаризином 44 % осіб мали пригнічений настрій, 88 % — тремор, а 33 % — ознаки паркінсонізму (Garcia-Ruiz etal., 1992). Упродовж 1–16 місяців 89 % осіб повністю одужали. Лише в чотирьох із 66 пацієнтів пізніше розвинулися симптоми ХП. Це свідчить, що останні перебували в передсимптомній фазі хвороби, коли мали ознаки цинаризин-індукованого паркінсонізму.
Симптоми цинаризин-індукованого паркінсонізму є оборотними і в більшості клінічних випадків цей тип не є предиктором подальшого розвитку ХП. Як зазначають дослідники, завдяки поширенню знань про цей побічний ефект вдалося знизити частоту випадків цинаризин-індукованого паркінсонізму; зменшилася частота призначень інших препаратів, як-от заміщені бензаміди (метоклопрамід), здатність яких спричинювати паркінсонізм є очевидною. Також були повідомлення про зв’язок пізньої дискінезії та паркінсонізму, зумовлених прийманням антипсихотиків (Bitton and Melamed, 1984; Jankovic and Casabona, 1987; Caligiuri etal., 1991). Імовірність того, що інші препарати з менш виразною антидофамінергічною активністю можуть зумовити пізню дискінезію, широко не досліджували.
C. Chouza etal. (1986) описали два такі випадки в осіб із паркінсонізмом, індукованим флунаризином. П’ять пацієнтів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом мали ознаки пізньої дискінезії, у трьох із них єдиним застосовуваним препаратом був цинаризин. Зв’язок цинаризину з пізньою дискінезією не такий частий, як за паркінсонізму, спричиненого антипсихотиками (Marti-Masso, 1986; Brandon etal., 1971). Приймання цинаризину може бути потенційною причиною пізньої дискінезії, яка була частішою за медикаментозного паркінсонізму, зумовленого застосуванням інших препаратів, відмінними від цинаризину, навіть якщо різниця щодо частоти не досягала статистичної значущості.
Висновки
вгоруПризначаючи цинаризин для тривалого лікування, особливо пацієнтам літнього віку, слід бути дуже обережними. Як наголошують J. F. Marti-Masso and J. J. Poza, цинаризин-індукований паркінсонізм розвинувся в частини пацієнтів за дуже тривалого застосування препарату (33 місяці), причому клінічних відмінностей між ним та іншими типами медикаментозного паркінсонізму не виявлено. Розвиток симптомів ХП у пацієнтів, які приймали цинаризин, свідчить, що вони перебували в передсимптомній фазі ідіопатичної форми захворювання, адже після скасування терапії вказаним препаратом майже 90 % пацієнтів повністю відновилися. Отже, застосування цинаризину короткими курсами (2–4 тижні) є цілком безпечним.
Підготувала Наталія Купко
/thumbs/widget_nn25_2-157_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_1-156_titul-1.jpg)
