Фармакотерапія великого депресивного розладу: пошук антидепресантів з оптимальною ефективністю

Лікування пацієнтів із великим депресивним розладом передусім зосере­джене на застосуванні фармако- та психотерапії. Використання селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну — венлафаксину може бути ефективнішим за інші антидепресанти завдяки подвійній модуляції нейротрансмісійної взаємодії серотоніну та норадреналіну. До вашої уваги представлено огляд публікації V. Serrano et al. «Comparisonof venlafaxine with other antidepressants for the treatment of major depressive disorder: a narrative review» у фаховому виданні Biomedical Journal of Scientific & Technical Research (2024; 55 (5): 47526–47532), присвяченій аналізу цих даних.

Депресія є основною причиною інвалідизації в ­усьому світі. Протягом 2005–2015 рр. кількість осіб із депресією зросла приблизно на 18 % і нині на цей розлад страждають до 322 млн людей, або ­близько 4 % населення світу (WHO, 2024). Фармакотерапія та психотерапія — два основні методи лікування ­депресії. Як відомо, антидепресанти другого покоління, ­зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), є препаратами першої лінії для медикаментозного лікування пацієнтів із великим депресивним роз­ладом (ВДР) (Cipriani etal., 2018). За даними ­проведених мета­аналізів, лише до 50 % пацієнтів, які отримують психо­терапію, досягають нормалізації функціонування, причому найефективнішим під­ходом є когнітивно-пове­дін­­кова психотерапія (Schulberg etal., 1998).

Трициклічні антидепресанти (ТЦА) та інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), як-от амітриптилін, іміпрамін, дезипрамін, ізокарбоксазид або фенелзин-транілципромін, тривалий час були єдиними доступними антидепресантами. Попри те, що ефективність сполук цих двох класів доведено, побічні ефекти, застосування суб­оптимальних дозувань і потенційні взаємодії лікар­ських засобів та харчових продуктів призвели до застережень щодо цих препаратів (McCombs etal., 1990; Anderson and Tomenson, 1995). ТЦА притаманна неспецифічна ­серотонінергічна та нор­адренергічна активність, а також потенційна ­неселективність щодо мускаринових ­холінорецепторів, α1-адренергічних та Н1-гістамінергічних рецепторів, що може призводити до сухості в роті, запаморочень, ­нечіткості зору, закрепів, седації, ортостатичної ­гіпотензії та навіть до смерті в разі передозування (Feighner, 1999; Thase, 1996; Boyce and Judd, 1999).

ІМАО також зв’язуються з багатьма рецепторами і ­можуть взаємо­діяти з тираміном, зумовлюючи ­потенційно фатальну ­гіпертензію, на додаток до виникнення ­таких побічних ефектів, як гіпотензія, збільшення маси тіла і сексуальна дисфункція (Feighner, 1999). Ці чинники обмежили їх застосування в пацієнтів із ВДР. ­Застосування СІЗЗС, а згодом — селек­тивних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН) ­стало значним досягненням у лікуванні депресії. Хоча СІЗЗС ­могли ­стати препаратами першої лінії для лікування деяких психічних захворювань, як-от неускладнена уні­полярна депресія та дистимія, їхня ефективність / баланс безпеки при ВДР були ­поставлені під сумнів (Wellington and Perry, 2001). V. Serrano etal. вивчали ефективність застосування СІЗЗСН венлафаксину для лікування паці­єнтів із ВДР порівняно з іншими антидепресантами.

Матеріали та методи дослі­дження

Цей огляд присвячено оцінюванню механізму дії венлафаксину та порівнянню його ефектив­ності з СІЗЗС та ­інших СІЗЗСН подвійної дії. Автори здійснили пошук пуб­лікацій у базі даних PubMed за клю­човими словами: «венлафаксин», «порівняльне дослідження», «СІЗЗС», «інгібітори зворотного захоплення серотоніну», «антидепресанти подвійної дії» та «великий депресивний розлад».

Результати дослі­дження

Механізм дії

Венлафаксин, або 1-[2-(диметиламіно)-1-(4-метоксифеніл)-етил] циклогексанолу гідрохлорид, є похіднім біциклічного фенілетиламіну, який разом зі своїм основним активним метаболітом О-десметилвенлафаксином інгібує пресинаптичне зворотне захоплення серотоніну, норадреналіну і, меншою мірою, дофаміну. Порівняно з іншими антидепресантами, він взаємодіє з більш ніж одним рецептором, оскільки чинить вплив як на серотонінові, так і на норадреналінові рецептори. Хоча венлафаксин не взаємо­діє з α1-адренергічними, мускариновими холін­ергічними, Н1-гістамінергічнимн, ­бензодіазепіновими або опіо­їдними рецепторами і не інгібує моноаміноксидазу. Тому його застосування допомагає уникнути таких побічних ефектів, як сухість у роті, артеріальна ­гіпотензія та седація. Однак венлафаксин може взаємодіяти з ­рецепторами дофаміну, пригнічуючи його зворотне захоп­лення (Feighner, 1999; Wellington and Perry, 2001).

Терапевтична ефективність венлафаксину полягає в тому, що до патофізіології ВДР залучені як серотонін­ергічні, норадренергічні, так і дофамінергічні системи, тому блокада захоплення відповідних нейромедіаторів може бути корисною для пацієнтів із цим розладом. Крім того, було продемонстровано, що венлафаксин у низьких ­дозах діє як СІЗЗС, тоді як у вищих — як подвійний інгі­бітор зворотного захоплення серотоніну, а також як інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (Feighner, 1999; Debonnel etal., 2007).

Подібний особливий механізм антидепресивної дії ­зумовлює певну універсальність застосування ­препарату. Венлафаксин чинить клінічно значущий норадренергічний ефект переважно на рівні центральної нервової системи. У кількох дослі­дженнях було доведено, що він є безпечним для серцево-судинної системи.

P. Mbaya etal. (2007) повідомили, що приймання вен­лафаксину навіть у високих дозах (понад 300 мг/добу, у середньому 346,15 мг; діапазон 225–525 мг), не пов’язане з клінічними або статистично значущими змінами щодо значень інтервалів PR, QT, QRSD і скоригованого QT (QTc), а також із тахікардією.

L. M. Behlke etal. (2020), аналізуючи дані клінічного дослі­дження IRL-Gray, ­встановили, що венлафаксин не ­чинив суттєвого впливу на серцеву провідність у 169 пацієнтів із депресією віком > 60 років, які отримували вказаний препарат у дозах до 300 мг на добу, оскільки не призводив до подовження інтер­валу QTc або змін ­інших параметрів електрокардіографії, незалежно від його концентрації в сироватці крові.

Перевага застосування венлафаксину порівняно із СІЗЗС

Серотонін, норадреналін і дофамін відіграють ­важливу роль у регуляції настрою людини. Як відомо, СІЗЗС ­вибірково діють на серотонінергічні системи, блокуючи поглинання серотоніну. При цьому підвищується ­рівень серо­тоніну в просторі між нейронами та продовжується їхня дія в мозку, що сприяє поліпшенню настрою пацієнтів (Lochmann and Richardson, 2019).

Хоча СІЗЗС зазвичай є препаратами першої лінії для фармакотерапії ВДР, виявилося, що венлафаксин ефективніший для лікування цього стану (Cipriani etal., 2018). Зокрема, у рандомізованому подвійному ­сліпому дослі­дженні, у межах якого порівнювали ефективність застосування венлафаксину й флуоксетину для лікування 382 амбулаторних пацієнтів із ВДР, учасники були рандомізовані для приймання одного з препаратів (із можливістю збільшення дози через три тижні ­після початку дослі­дження в разі недосягнення належної від­повіді).

Спочатку і венлафаксин, і флуоксетин значно ­сприяли зниженню середніх показників за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAM-D), шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) та шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI), хоча досто­вірних відмінностей між групами не ­виявлено. Однак через три тижні вищі (принаймні на один бал) показники за шкалою CGI-І (оцінки загального клінічного враження — поліпшення стану) спостерігали в тих паці­єнтів, які збільшили дозу застосування венлафак­сину (­порівняно з тими, хто збільшив дозу ­флуоксетину) (р < 0,05) (Mehtonen etal., 2000).

У порівняльному 8-тижневому подвійному ­сліпому рандомізованому дослі­дженні ефективності венлафаксину та сертраліну для лікування ВДР статистично досто­вірно вищий рівень відповіді спостерігали в групі застосування венлафаксину. Крім того, більша кількість учасників дослі­дження повідомила про зниження показників за шкалою НАМ-D до значень < 10 балів у групі приймання венлафаксину (68 % проти 45 %; р = 0,008). Частота досягнення ремісії становила 67 і 36 % за використання венлафаксину і сертраліну відповідно (р < 0,05) (Mehtonen etal., 2000).

Аналіз даних восьми подвійних сліпих рандомізованих клінічних дослі­джень (РКД), у яких порівнювали вплив венлафаксину та СІЗЗС, засвідчив, що серед 2045 пацієнтів із ВДР рівень ремісії становив 45 % для груп ­приймання венлафаксину, 35 % — для СІЗЗС та 25 % — для плацебо (р < 0,001 для всіх порівнянь). Ефективність венлафаксину була достовірно вищою, ніж СІЗЗС та плацебо, починаючи з 2-го тижня. На 50 % більше шансів ­настання ремісії фіксували за терапії венлафаксином ­порівняно з прийманням СІЗЗС (відношення шансів [ВШ] = 1,5; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,3–1,9) (Thase etal., 2001).

Згідно з об’єднаним аналізом даних 1454 амбулаторних пацієнтів із діагнозом ВДР — учасників п’яти подвійних сліпих рандомізованих дослі­джень, у яких порівнювали ефективність застосування венлафаксину та ­флуоксетину впродовж шести тижнів. Власне, було підтвер­джено вищу частоту відповіді на терапію порівняно з плацебо. При цьому венлафаксин переважав за ефектив­ністю ­плацебо в період між 3-м і 6-м ­тижнями лікування (р < 0,05). ­

Також у ­групі застосування венлафаксину спостерігали вищі показники досягнення ремісії в період із 2-го до 6-го тижня порівняно з групою приймання флуоксе­тину (9 % проти 5 % — на 2-му ­тижні та 36 % проти 28 % — на 6-му тижні; р = 0,019 та р = 0,003 відповідно). Обидва препарати виявилися ефективні­шими за ­плацебо; ­значні відмінності спостерігали, починаючи з 3-го ­тижня для вен­лафаксину і з 4-го тижня для флуоксетину, що свідчить про швидше досягнення ефекту в разі приймання венлафаксину. Крім того, лікування венлафаксином був ефективнішим за флуоксетин щодо змен­шення тривожності та почуття провини. Ця перевага щодо ­редукції симпто­мів, характерних для ВДР, може пояснити перевагу застосування ­венлафаксину як антидепресанту порів­няно з флуоксетином та з іншими ­СІЗЗС (Davidson etal., 2002). У 8-тижневому ­багатоцентровому РКД з актив­ним контролем за участю 184 жінок у пост­менопаузі із ВДР виявлено значне зниження показників тривоги / соматизації за 24-пунктовою шкалою HAMD при застосуванні венлафаксину порівняно з флуоксетином від початкового рівня до восьми тижнів (середня різниця за мето­дом найменших квадратів становила -2,22; 95 % ДІ від -7,08 до -0,41; р = 0,001). Обидва ­препарати були дієвішими порівняно з плацебо. Автори дійшли ­висновку, що вен­лафаксин ­ефективніше ­сприяв поліпшенню ­стану пацієнток із постменопаузальною вели­кою депресією (Zhou etal., 2021). Метааналіз даних 44 дослі­джень продемонстрував, що терапія венлафаксином сприяла найвищій частоті відповіді на лікування (73,7 %) порівняно із СІЗЗС (61,1 %) та ТЦА (57,9 %). Частота припинення лікування через побічні ефекти та недостатню ефективність була нижчою в разі приймання венлафаксину порів­няно із СІЗЗС та ТЦА (Einarson etal., 1999).

Згідно з даними метааналізу результатів 34 рандомізованих подвійних сліпих дослі­джень, венлафаксин достовірно перевершував ефект СІЗЗС за частотою ­досягнення ремісії (Nemeroff etal., 2008).

Ще в одному метааналізі, що охоплював 63 клінічні дослі­дження, також виявлено, що венлафаксин був ­значно ефективнішим порівняно з СІЗЗС щодо частоти досягнення ремісії (Bauer etal., 2009).

У метааналізі V. A. De Silva and R. Hanwella (2012), вивчаючи дані 26 РКД, було підтвер­джено вищу ­частоту отримання відповіді на терапію венлафаксином та досягнення ремісії за використання вказаного препарату порів­няно із СІЗЗС.

V. Serrano etal. наголошують, що застосування венлафаксину як препарату першої лінії для лікування ВДР перевершує за ефективністю СІЗЗС. Результати клінічних досліджень та метааналізів наведено в таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Порівняння дії венлафаксину і СІЗЗС як препаратів першої лінії лікування за даними клінічних досліджень

Таблиця 2. Порівняння дії венлафаксину і СІЗЗС як препаратів першої лінії лікування за даними метааналізів

Перевага застосування венлафаксину порівняно із СІЗЗС у пацієнтів із фармакоризистентним ВДР

Ремісія захворювання є основною клінічною метою ліку­вання ВДР. Втім, лише близько 50 % пацієнтів відповідають на лікування СІЗЗС, причому майже 30 % із них досягають лише відповіді або часткової ремісії (Trivedi etal., 2006; Sinyor etal., 2010; Connolly and Thase, 2011). ­

Оскільки переведення пацієнтів із фармакорезистентним ВДР на другий СІЗЗС може допомогти досягненню певної відповіді, часто застосовуваною клінічною стратегією є призначення пацієнтам антидепресанту з іншим механізмом дії (Fava etal., 2001; Thase etal., 2001; Fava, Papakostas etal., 2003).

Як зазначають V. Serrano etal., призначення венлафаксину може бути опцією, яка допоможе досягти належної відповіді на терапію для ­таких пацієнтів.

У багатоцентровому РДК у паралельних групах порівнювали ефективність застосування венлафаксину пролонгованої дії та циталопраму для 406 пацієнтів із ВДР, які не відповідали на 8-тижневу монотерапію ­іншими СІЗЗС за адекватною схемою, спостерігали незначну різницю щодо середньої зміни від вихідного рівня до фінальної оцінки загального показника за 21-пунктовою HAM-D (-17,0 для венлафаксину проти -16,5 для цита­лопраму; р = 0,478). Аналіз клінічно значущої підгрупи пацієнтів, які мали показник за CGI-I 1 бал (значне поліпшення) ­через 12 тижнів, для тих, хто приймав венлафаксин, продемонстрував статистично значущу перевагу (р = 0,024). Дані суб­аналізу показників за 21-пунктовою HAM-D засвід­чили, що в пацієнтів із вихідним показником > 31 бала у групі терапії венлафаксином відбулися значні зміни (­проти вихідного рівня) загального ­показника порівняно з групою приймання цита­лопраму (середнє значення за мето­дом найменших квадратів 14,25 проти 17,78; р = 0,0121). Таку різницю виявлено за шкалою оціню­вання ­загального клінічного враження — тяжкості хвороби (CGI-S) (1,94 проти 1,53; р = 0,0359) (Lenox-Smith and Jiang, 2008). Порівнюючи ефективність переведення паці­єнтів на вен­лафаксин або інший СІЗЗС після невдалого лікування СІЗЗС, у ретроспективному аналізі тривалістю п’ять років було виявлено, що частка осіб, які ­досягли ­показника ≤ 2 ­балів за шкалою CGI-S, була статистично вищою в ­групі терапії венлафаксином (68,1 % проти 58,9 %; р = 0,02) (Barak etal., 2011).

Отже, зважаючи на згадані докази, вен­лафаксин ­також може бути ефективнішим, ніж СІЗЗС, для ­лікування паці­єнтів із фармакорезистентним ВДР.

Перевага застосування венлафаксину порівняно з іншими антидепресантами подвійної дії

Десвенлафаксин є основним активним метаболітом вен­лафакснну. Він пригнічує поглинання нейронами як серо­тоніну, так і норадреналіну і, меншою мірою, дофаміну (Muth etal., 1991; Clement etal., 1998). У кількох порівняльних клінічних контрольованих плацебо дослі­дженнях було встановлено ефективність цієї сполуки при ­лікуванні ВДР (Kornstein etal., 2014; Laoutidis and Kioulos, 2015; Carrasco etal., 2016). Нині бракує доказів того, що його ефективність перевершує вплив інших антидепресантів (Norman and Olver, 2021; Lieberman etal., 2009).

Відповідно до результатів ретроспективного ­об’єднаного аналізу даних двох подвійних сліпих багатоцентрових РКД, венлафаксин із пролонгованим вивільненням був ефективнішим, ніж десвенлафаксин. Після 8-тижневого лікування зміна показників за 17-пунктовою шкалою HAM-D порівняно з початковим рівнем становила -14,26 та -14,56 балів для венлафаксину в дозах 75–150 мг/добу та 150–225 мг/добу відповідно, -14,21 бала — для десвен­лафаксину (200–400 мг/добу) та -11,87 бала — для плацебо, причому обидва препарати були ефективнішими за плацебо (р < 0,001).

Лікування венлафаксином, зокрема в дозі ­150–225 мг/добу, сприяло швидшому досягненню ­поліпшення стану порівняно з прийманням плацебо, що свідчить про швидший початок антидепресивного ефекту. Як зазна­­чають дослідники, у разі застосування обох доз венлафаксину виявлено статистичні та клінічно значущі відмінності ­порівняно з плацебо щодо частоти відповіді пацієнта на лікування (64 % — для 75–150 мг/добу та 57 % — для 150–225 мг/добу; р = 0,033 і р = 0,017 відповідно) та ­частоти досягнення ремісії (36 % у ­дозі ­150–225 мг/добу; р = 0,003). Таких відмінностей не ­було встановлено за ­використання десвенлафаксину ані за показниками відповіді, ані ремісії, що свідчить про слабший антидепре­сивний ефект вказаного препарату порівняно з венлафаксином (Lieberman etal., 2009).

Обговорення

ВДР зазвичай важко піддається терапії, тому ефек­тивне лікування пацієнтів із вказаним розладом на ­якомога більш ранній стадії має вирішальне значення для досяг­нення можливих результатів. Більшість даних дослі­джень, розглянутих у цьому наративному ­огляді, ­охоплювали ­великі групи пацієнтів, тому представлені результати ­мають ­достатню статистичну силу для підтвердження клінічно значу­щих відмінностей.

Аналіз даних продемонстрував чітку тенденцію до пере­ваги впливу венлафаксину за різних схем ­лікування або методологій клінічних дослі­джень, що, на думку V. Serrano etal., може допомогти подолати наявні методо­логічні обмеження. Лікування венлафаксином є значно ефективнішим, ніж застосування СІЗЗС за перших епізодів ВДР, і не зумовлює серйозних побічних ефектів. Продемонстровано певні переваги венлафаксину порів­няно з іншими антидепресантами подвійної дії, як-от десвен­лафаксин, у лікуванні депресії, зокрема більш ранню відповідь на терапію. Особливе ­клінічне ­значення мають пере­ваги венлафаксину порівняно із СІЗЗС для ­пацієнтів із фармакорезистентним ВДР.

Успіх застосування препаратів першої лінії є надважливим, оскільки дає змогу уникнути терапевтичних невдач і зміни препаратів, зокрема періодів «вимивання», які подовжують період лікування без досягнення клінічної ефективності, а отже, ставлять під загрозу прихильність до терапії і збільшують тягар хвороби. У цьому ­контексті доведений і сильний анксіолітичний ефект ­венлафаксину є додатковою перевагою.

Висновки

Як зазначають V. Serrano etal., співвідношення ­ризику й користі в разі застосування венлафаксину дає ­підстави вважати його препаратом вибору для лікування ­пацієнтів із ВДР. Для зменшення фармакологічного ­навантаження, забезпечення прихильності до лікування та полегшення прогресивного титрування дози слід надавати перевагу пероральним лікарським формам венлафаксину з пролон­гованим вивільненням, які допускають ­застосування препарату раз на добу в широкому ­діапазоні терапевтичних дозувань.

Венлафаксину притаманний більш сприятливий профіль ефективності для лікування ВДР не лише ­порівняно із СІЗЗС, а й із деякими іншими антидепресан­тами подвійної дії, як-от десвенлафаксин.

Підготувала Наталія Купко