Среди 120 пациентов с РЭ 49 были исключены по следующим причинам: были моложе 18 лет (n = 4), страдали умственной отсталостью (n = 27), отказались вступить в исследование (n = 10), имели большое депрессивное расстройство (n = 2), серьезные заболевания сердца (n = 1), системную онкологическую патологию (n = 1), хронический алкоголизм (n = 1) и перенесли хирургические операции по поводу эпилепсии (n = 3). В конечном счете, 71 пациент (59,2% начального контингента) был включен в исследование. Средний возраст больных составил 35,4 года, средний возраст дебюта заболевания – 21,8 года, средняя продолжительность эпилепсии – 13,6 года, среднее число приступов во время 12-недельного начального периода – 14,3. Почти у всех пациентов наблюдались парциальные приступы, и височная эпилепсия была преобладающим эпилептическим синдромом. Психические нарушения в анамнезе отмечали у 26 из 71 участника (36,6%). Лечение в связи с большим депрессивным расстройством получали 12 пациентов, генерализованным тревожным расстройством – 8 , дистимией – 6, социальной фобией – 3, агорафобией – 2, обсессивно-компульсивным расстройством – 2, нарушениями адаптации – 2, ипохондрией – 1, расстройствами личности – 1, паническим расстройством – 1. По крайней мере, двумя психиатрическими заболеваниями страдали 9 пациентов (35%). Средняя продолжительность приема ПЭП составляла 10,6 года, среднее число препаратов в начальный пери-
од – 1,9. Лекарственным средством, которое наиболее часто принимали в начале исследования, был карбамазепин (44%), за ним следовали ламотриджин (37%), окскарбазепин (27%), топирамат (27%), вальпроаты (17%), зонисамид (10%), фенобарбитал (8%), клоназепам (6%), фенитоин (6%), габапентин (4%) и вигабатрин (1%).
Из 71 включенного в наблюдение больного 56 (78,9%) завершили исследование. В связи с побочными эффектами (n = 12) или малой эффективностью (n = 3) исследование прекратили 15 человек. Средняя суточная доза леветирацетама на 24-й неделе составляла 2017,9 мг
(варьировала в пределах от 1000 до 3000 мг).
Эффективность и безопасность
В конце 24-й недели лечения леветирацетамом у 18 из 56 пациентов (32,1%) приступы были купированы. Снижение частоты припадков, по крайней мере, на 75% отмечено у 22 из 56 больных (39,3%) и на 50% – у 33 (58,9%). Средняя суточная доза леветирацетама, которая приводила к полному прекращению приступов, на 6-й неделе после начала терапии составляла 1,208 мг/сут.
В связи с побочными эффектами в течение 4 недель после начала приема препарата терапию прекратили
12 пациентов (16,9%). Побочные реакции включали симптомы, связанные с ЦНС (n = 8), головную боль или другие болевые синдромы (n = 6), психические симптомы (n = 5), желудочно-кишечные нарушения (n = 5), проблемы с памятью или речью
(n = 4), нарушения зрения (n = 2) и кожную сыпь (n = 1).
Психическими симптомами, связанными с преждевременным завершением исследования, были нервоз-
ность, раздражительность, беспокойство, враждебность, депрессия и суицидальное мышление или попытка.
У 2 пациентов отмечали неконтролируемое суицидальное мышление и попытку самоубийства на фоне применения леветирацетама в дозах 500 и 1000 мг/сут
соответственно, и только в одном случае – суицидальное мышление на фоне приема 1000 мг/сут. У одного пациента, который предпринял попытку самоубийства, не было приступов в течение первых 2 недель лечения, однако у остальных не отмечали изменений в частоте припадков. Эти больные жаловались на сопутствующие, связанные с ЦНС, побочные эффекты леветирацетама, такие как сонливость, астения и проблемы с памятью, и испытали недавний значительный стресс. Они страдали сложными парциальными приступами с последующей вторичной генерализацией. У всех пациентов в анамнезе были указания на психические нарушения, в особенности депрессию, но отмечали только преходящий, незначительный опыт суицидального мышления. После отмены препарата суицидальное мышление этих пациентов регрессировало в течение
1 недели. Больные были переведены в психиатрическое отделение, где им назначили антидепрессанты или ламотриджин. За исключением психических нарушений в анамнезе демографические и клинические показатели пациентов, преждевременно прекративших терапию леветирацетамом, и тех, кто закончил исследование, существенно не отличались. Показатель отношения рисков для психических нарушений в анамнезе составил 4,59 (95% доверительный интервал 1,22-17,32).
Побочные эффекты отмечали у 45 из 56 пациентов (80,4%) на 4-й неделе после начала исследования, но в конце наблюдения они имели место лишь у 21 из 56 (37,5%). Частота побочных реакций существенно снизилась за этот период времени (p < 0,001, точный тест Фишера), большинство являлись умеренными и переносимыми. Частота этих побочных действий также значительно снизилась в конце исследования (p < 0,01 для связанных с ЦНС побочных эффектов и p < 0,05 для психических нарушений; тест Фишера).
Психометрические тесты
Сравнивали исходные и конечные оценки по шкалам BDI, BAI, SCL-90-R и SSI-Beck. Отмечали существенные улучшения по BAI (p < 0,01), некоторым показателям SCL-90-R, таким как соматизация (p < 0,05), навязчивости – обсессии и компульсии (p < 0,05), депрессия (p < 0,05) и тревога (p < 0,05). Ни один из тестов не выявил значительного усугубления психических симптомов после терапии леветирацетамом.
Качество жизни
Общий балл по QOLIE-31 значительно повысился после терапии леветирацетамом (p < 0,01). Отмечали существенные улучшения во множестве подразделов QOLIE-31, в частности, относительно беспокойства в связи с судорогами (p < 0,01), общего качества жизни (p < 0,05), эмоционального состояния (p < 0,05), утомляемости (p < 0,05) и социального функционирования (p < 0,05).
Обсуждение
Это – первое исследование, в котором оценивали психотропные эффекты дополнительной терапии леветирацетамом у пациентов с РЭ. Было показано, что дополнительное лечение леветирацетамом не только позволяет добиться эффективного контроля приступов, но и, вероятно, способствует регрессу психических симптомов и повышению качества жизни. Фактором риска преждевременного прекращения терапии леветирацетамом было наличие психических нарушений в анамнезе. Поэтому перед применением леветирацетама врачи должны собирать психиатрический анамнез с тем, чтобы предотвратить развитие серьезных побочных явлений, связанных с лечением.
Высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама как средства дополнительной терапии у пациентов с РЭ хорошо задокументированы. В метаанализе четырех рандомизированных контролируемых плацебо исследований дополнительного лечения леветирацетамом у лиц с РЭ и парциальным началом приступа непрямые сравнения леветирацетама с другими новыми ПЭП показали, что леветирацетам характеризуется хорошим показателем ответа и/или преждевременного завершения терапии по сравнению с другими ПЭП в дозах, которые применяют в клинических испытаниях (Otoul et al., 2005). В открытом проспективном исследовании на фоне дополнительного лечения леветирацетамом у 92 взрослых пациентов с неконтролируемой парциальной эпилепсией сокращение частоты приступов на ≥ 75 и ≥ 50% отмечали в 49,5 и 34% случаев соответственно; полное отсутствие приступов было достигнуто в 22,7% в конце 12-й недели (Heo et al., 2007). Полученные в обсуждаемом в этой работе исследовании данные показали еще большую эффективность: снижение частоты приступов на ≥ 75 и ≥ 50% отмечали у 58,9 и 39,3% пациентов соответственно, полное отсутствие приступов наблюдали в 32,1% случаев за тот же самый период. Что касается переносимости терапии леветирацетамом, в ранее проведенных исследованиях, по крайней мере, один побочный эффект имел место у 64-89% больных (Cereghino et al., 2000; Heo et al., 2007). В рассматриваемом исследовании подобные показатели распространенности побочных явлений имели место на 4-й неделе после начала лечения, но частота их значительно снизилась в конце наблюдения.
Несмотря на хорошую эффективность и переносимость дополнительной терапии леветирацетамом,
16,9% пациентов завершили лечение преждевременно из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные эффекты, ассоциированные с прекращением терапии, были связаны с ЦНС. Психические симптомы, которые имели отношение к прекращению лечения леветирацетамом, имели место у 7% пациентов и включали нервозность, раздражительность, беспокойство, враждебность, депрессию, и суицидальное мышление или попытки.
Также было показано, что фактором риска преждевременной отмены леветирацетама в связи с побочными эффектами было наличие психических нарушений в анамнезе. Пациенты с психиатрическим анамнезом с вероятностью в 4,6 раза большей преждевременно завершали терапию леветирацетамом по сравнению с пациентами без такового. Однако для уточнения связи между преждевременной отменой леветирацетама и психическими заболеваниями необходимы дальнейшие исследования.
На сегодняшний день существует очень небольшое количество исследований, в которых изучали суицидальный риск в связи с применением ПЭП. Что касается суцидальности на фоне терапии леветирацетамом, лишь в одном наблюдательном исследовании сообщали о 4 (из 517, то есть 0,7%) пациентах, принимавших леветирацетам, которые отмечали суицидальное мышление (Mula et al., 2007).
Выводы
Таким образом, в обсуждаемой работе было показано, что через 24 недели дополнительная терапия леветирацетамом у пациентов с РЭ не усугубляла психические симптомы, а, скорее, способствовала их улучшению. Суицидальное мышление также уменьшалось после терапии леветирацетамом. Эти результаты сопоставимы с полученными ранее (Ciesielski et al., 2006; Mazza
et al., 2008; Wu et al., 2009). Так, по данным итальянского исследования, симптомы депрессии, тревоги и суицидальные мысли в значительной степени регрессировали после лечения леветирацетамом (Mazza et al., 2008).
По результатам немецкого и тайванского исследований, после терапии леветирацетамом отмечали регресс межличностной чувствительности, депрессии и тревоги согласно оценке по SCL-90-R (Ciesielski et al., 2006;
Wu et al., 2009). Таким образом, леветирацетам можно безопасно назначать как препарат с положительным психотропным действием, при условии, что врач осведомлен о факторах риска, связанных с преждевременной отменой леветирацетама. Отягощенный психиатрический анамнез легко выявить посредством клинического интервью и скрининговых инструментов, позволяющих диагностировать психические симптомы.
Дополнительная терапия леветирацетамом значительно улучшает качество жизни пациента. Эти данные согласуются с результатами исследования Heo
et al. (2010). Качество жизни у пациентов с эпилепсией, как известно, улучшается на фоне полного контроля приступов (Birbeck et al., 2002). Однако поскольку коморбидные психические симптомы являются самыми сильными предикторами ухудшения качества жизни независимо от контроля припадка (Park et al., 2010), ПЭП с отрицательным психотропным профилем могут быть причиной низкого качества жизни даже в условиях отсутствия приступов. Что касается леветирацетама, этот препарат не характеризуется отрицательным психотропным профилем и, таким образом, может оказывать положительное влияние на качество жизни пациента.
Подготовил Тарас Остапик
* * *