Розділи:
Практика
Зипразидон в лечении шизофрении
Шизофрения входит в число десяти основных причин инвалидности в мире, ввиду чего на антипсихотики второго поколения (АВП) после их введения в клиническую практику возлагали большие надежды. Однако АВП не могут рассматриваться как единый фармакологический класс, поскольку каждый представитель этой группы обладает уникальными фармакологическими характеристиками, и терапию необходимо подбирать индивидуально. В статье C. Mattei et al., опубликованной
в Journal of Central Nervous System Disease (2011; 3: 1-16), представлены данные
о сравнительно новом антипсихотике зипразидоне, который обладает уникальным фармакологическим профилем, а также оказывает выраженное действие
на серотонинергические рецепторы и, в меньшей степени, антагонистическое –
на адренергические рецепторы a1, H1 и M1.
Шизофрения является крайне сложным расстройством, характеризующимся позитивными (галлюцинации, бредовые идеи, нарушения речи) и негативными симптомами (социальная изоляция, апатия, утрата эмоциональной реактивности), которые приводят к выраженному ухудшению социального и когнитивного функционирования. Последствия этого заболевания плачевны – 80-90% лиц в возрасте 15-44 лет, страдающих шизофренией, не работают (Stahl et al., 2010; Stone et al., 2010; Komossa et al., 2009).
Появление атипичных антипсихотиков (или АВП) изменило подходы к лечению пациентов с шизофренией. В настоящее время для многих клиницистов атипичные антипсихотики являются препаратами первой линии терапии шизофрении, что связано с их возможностью контролировать позитивные и негативные симптомы при минимальном риске развития экстрапирамидных нарушения (ЭПС) и поздней дискинезии. Однако, применяя АВП, многие психиатры взвешенно подходят к различным представителям этого класса и пытаются дать ответы на вопросы, касающиеся рассмотрения фармакологических свойств и результатов клинических испытаний отдельных препаратов.
Зипразидона гидрохлорид – новое атипичное антипсихотическое средство, или АВП, со многими ценными свойствами тропности к рецепторам, которые создают его уникальный клинический профиль. Препарат был одобрен FDA в 2001 г., вначале для терапии шизофрении, в последующем – при острой мании и смешанных состояниях, затем – в качестве дополнения к поддерживающему лечению литием или вальпроатами у пациентов с биполярным расстройством. Позднее форму для внутримышечного введения одобрили к применению при острой ажитации при шизофрении.
Механизм действия
Зипразидон обладает высокой аффинностью к рецепторам 5-HT2A/D2, что коррелирует с меньшей способностью вызывать ЭПС, а также может проявляться влиянием на негативные симптомы шизофрении и обосновывает его доказанные антипсихотические, а также возможные антидепрессивные и анксиолитические эффекты. Кроме того, зипразидон воздействует на многие серотониновые рецепторы – не только 5-HT2A, но также является парциальным агонистом 5-HT1A и антагонистом рецепторов 5-HT2C и 5-HT1D, обладает уникальной способностью блокировать переносчики моноаминов (захват серотонина и норадреналина) и слабовыраженным антагонизмом к рецепторам a1, M1 и H1 (табл. 1). Мощное парциальное антагонистическое воздействие на рецепторы 5HT1A и антагонистическое – на 5HT2C может прогнозировать не только потенциальное когнитивные и аффективные эффекты зипразидона, но также потенциальные антидепрессивные и анксиолитические свойства, которые, теоретически, вызваны увеличением количества дофамина и норадреналина в префронтальной коре. Однако наличие этих свойств не доказано в контролируемых клинических испытаниях. Антагонистическим эффектом зипразидона на 5HT2C-рецепторы можно объяснить активирующее действие субтерапевтических доз. Зипразидон обладает в 10 раз большим сродством к 5-HT2C-, чем к D2-рецепторам. Таким образом, низкие дозы (40 мг/сут) блокируют 5-HT2C-рецепторы, но проявляют низкий антагонизм к D2-рецепторам. В среднем, достаточный антагонизм к D2-рецепторам не наступает и эффективное антипсихотическое действие не развивается, пока доза зипразидона не достигает 120-160 мг/сут.
Различия, касающиеся воздействия на серотониновые и дофаминовые рецепторы при разных дозах, могут указывать на то, почему начальная «активация» у зипразидона связана с низкими дозами; позднее, при приеме высоких дозировок (например, 120 мг/сут), этот эффект уменьшается благодаря антагонизму к D2-рецепторам. Поэтому активирующее действие зипразидона можно снизить путем повышения дозы, что, вероятно, обусловлено значительным «подключением» D2-антагонизма (Stahl et al., 2003; Weiden et al., 2006).
 |
Слабовыраженный антагонизм к H1-рецепторам вызывает некоторую седацию, а низкое сродство к a1-адренорецепторам свидетельствует о том, что зипразидон в меньшей степени вызывает ортостатическую гипотензию и седацию, отсутствие же значимого сродства к мускариновым рецепторам прогнозирует небольшую способность появления холинергических побочных эффектов (сухость во рту, нарушения зрения, запоры, тахикардию и когнитивные дисфункции). Неизвестен механизм, посредством которого некоторые АВП приводят к увеличению массы тела и дислипидемии, но среди этих средств зипразидон с меньшей вероятностью вызывает эти побочные явления и имеет репутацию «метаболически благоприятного» препарата (Stahl et al., 2003).
Фармакокинетика, метаболизм и дозирование
Фармакокинетика зипразидона прямолинейна и предсказуема, препарат обладает низким потенциалом к лекарственным взаимодействиям, он интенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выделяется в неизмененном виде с мочой (1%) или калом (4%). Препарат связывается с белками (99%), период Т1/2 составляет около 6-7 часов, стабильная концентрация поддерживается 1-3 дня.
Биодоступность после перорального приема натощак составляет 60%; для практически 100% биодоступности требуется прием пищи в количестве, эквивалентном 500 ккал (Ballas et al., 2009; Gandelman et al., 2009). Значимым представляется также количество пищи, поскольку в таком случае зипразидон дольше задерживается в желудке, а это необходимо для оптимальной абсорбции препарата и достижения постоянного клинического эффекта.
Зипразидон метаболизируется двумя основными путями: ферментами альдегидоксидазы и цитохромом P450. Приблизительно две трети зипразидона метаболизируются альдегидоксидазой, клинически значимые ингибиторы или активаторы которой неизвестны; около трети дозы – путем оксидации, катализируемой посредством CYP450 фермента CYP3A4. Ингибиторы обоих ферментов CYP450 3A4 и CYP450 2D6 значимо не воздействуют на концентрацию зипразидона в плазме крови. Кроме этого, на метаболизм препарата мало влияют препараты, активирующие ферменты CYP450. Зипразидон, в отличие от клозапина и оланзапина, не метаболизируется ферментом CYP1A2, и потому курение сигарет, приводящее к активации CYP1A2, вероятно, не воздействует на фармакокинетику зипразидона (Rajiv Tandon, 2000).
По данным производителя, начальная доза зипразидона у лиц с шизофренией должна составлять 20 мг два раза в день, на даже при повышении до 60-80 мг дважды в день препарат хорошо переносится многими пациентами. Наилучшая эффективность при шизофрении и биполярном расстройстве проявляется на фоне терапии в дозе 120 мг/сут, однако в клинической практике больные часто получают неадекватные дозы (Schwartz & Stahl, 2010).
Дозы в 20-40 мг дважды в день являются не только низкими для проявления антипсихотической эффективности, но часто оказывают активирующее действие и плохо переносятся, что, возможно, обусловлено мощным антагонистическим действием на 5HT2C-рецепторы. Такая активация часто уменьшается при повышении дозы до 60-80 мг два раза в день, что, вероятно, связано с увеличением антагонизма к D2-рецепторам.
Даже если некоторые пациенты лучше отвечают на прием доз 160 мг/сут, до 320 мг/сут в два приема, повышение таковой более 80 мг дважды в день, как правило, не рекомендуется производителем, поскольку безопасность дозировок свыше 100 мг два раза в день систематически не оценивали. Несмотря на это, дозы выше 160 мг/сут часто применяют в условиях стационара у тяжело больных пациентов, а таковые свыше 160 мг/сут следует рассматривать как назначение, не указанное в инструкции и не одобренное FDA или другими регуляторными агентствами (Citrome et al., 2009). Для оптимального антипсихотического эффекта необходимо быстрое повышение дозы до оптимальной в 120-160 мг/сут в течение трех дней (Fagiolini et al., 2010).
Для внутримышечной формы рекомендуемая доза зипразидона составляет 10-20 мг, препарат по 10 мг можно назначать каждые 2 часа, по 20 мг – каждые 4 часа. Максимальная суточная доза при внутримышечном введении составляет 40 мг, причем средство в этой форме не назначают более трех дней подряд. После введения препарат может уменьшить ажитацию в течение 15 минут. Парентеральное введение можно назначать кратковременно с последующим переходом на пероральную форму.
Клинические испытания при острых состояниях
Сравнение зипразидона с плацебо
Зипразидон был одобрен для лечения шизофрении на основании результатов четырех рандомизированных контролируемых плацебо испытаний (РКИ) продолжительностью 4-6 недель, в которых фиксированные дозы препарата в диапазоне от 40 до 200 мг/сут изучали у 1060 стационарных пациентов с шизофренией. Данные поддержали зависимый от дозы эффект зипразидона, а совокупный анализ четырех исследований позволил определить оптимальную дозу – ≥ 120 мг/сут. В этой дозе зипразидон значимо эффективнее плацебо. При дозировках менее 80 мг/сут в большинстве испытаний не удалось выявить постоянное значимое превосходство эффективности препарата над плацебо в улучшении общей оценки, оценок депрессии и анергии. При сравнении доз в 40 или 120 мг/сут с плацебо было показано, что препарат по 120 мг/сут был значимо эффективнее в улучшении общей оценки, оценок депрессии и анергии, кроме того, большее количество пациентов ответили на него по сравнению с плацебо (Keck et al., 1999). Daniel et al. сравнили дозы 80 и 160 мг/сут зипразидона с плацебо, продемонстрировав, что зипразидон по 160 мг/сут уменьшал выраженность депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией с клинически значимой депрессией в начале исследования (Daniel et al., 1999).
Сравнение зипразидона с АВП
Для оценки эффективности зипразидона в лечении острой шизофрении были рассмотрены четыре РКИ, где в качестве препаратов сравнения применяли АВП, и два испытания с конвенциональными антипсихотиками (табл. 2). В двойном слепом исследовании у 296 пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством продолжительностью 8 недель сравнивали зипразидон с рисперидоном. Равнозначность была продемонстрирована согласно общему анализу по шкалам оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) и общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S), субшкале негативных симптомов PANSS, краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS), а также уровню ответа на лечение. Оба препарата хорошо переносились. Терапия рисперидоном была сопряжена со значимо более высокими баллами по индексу нарушения движений, большей частотой гиперпролактинемии и клинически значимым увеличением массы тела. Как отмечено авторами, у некоторых пациентов это могло быть обусловлено дозировкой рисперидона (средняя доза –
7,4 мг/сут) и низкой – зипразидона у некоторых пациентов (средняя доза – 114,2 мг/сут) (Addington et al., 2004).
 |
Во втором РКИ продолжительностью шесть недель пациенты получали зипразидон (n = 136) или оланзапин (n = 133). Зипразидон и оланзапин показали сравнимую антипсихотическую эффективность, но исследование ограничивалось дозой оланзапина 15 мг/сут, что ниже верхней границы указанной в инструкции дозировки (20 мг/сут). Отличия в изучаемых метаболических показателях были в пользу зипразидона (Simpson et al., 2004). Выводы этих двух исследований: зипразидон, по существу, одинаково эффективен при сравнении с рисперидоном и оланзапином.
В третьем 4-недельном РКИ зипразидон сравнивали с арипипразолом у 253 пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством (Zimbroff et al., 2007). Обе схемы лечения были одинаково эффективными в улучшении оценок общей тяжести заболевания и общей психопатологии и хорошо переносились. В группе зипразидона чаще, чем в группе арипипразола встречалась сомноленция (26,4 и 13,3% соответственно), тогда как диспепсию и тошноту чаще отмечали в группе арипипразола. Запразидон начинал эффективно действовать раньше арипипразола.
Наконец, в последней работе сравнивали эффективность и переносимость зипразидона (n = 39) и оланзапина (n = 35) у лиц с недавним началом шизофрении. Результаты исследования показали, что зипразидон и оланзапин обладают сравнимой эффективностью, уровень достижения ремиссии на протяжении 8 недель лечения составил около 40%, но отличался профиль побочных реакций препаратов. Однако существовал риск ошибки второго типа по причине небольшого количества пациентов в данном исследовании (Grootens et al., 2009).
Сравнение зипразидона с галоперидолом
Goff et al. (1998) продемонстрировали, что зипразидон в дозе 160 мг/сут так же эффективен, как и галоперидол в дозе 15 мг/сут, в улучшении общей психопатологии и позитивных симптомов у пациентов с обострением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Кроме того, терапия зипразидоном по 160 мг/сут характеризовалась меньшим риском развития ЭПС по сравнению с галоперидолом.
В недавнем испытании EUFEST сравнивали галоперидол с АВП (зипразидон, амисульприд, оланзапин, кветиапин) и, как и ожидалось, было показано, что уровень прекращения лечения на протяжении 12 месяцев был значимо выше среди больных, которые принимали низкие дозы галоперидола, чем у получавших АВП. Кроме того, изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было наименьшим среди лиц, применявших зипразидон, по сравнению с другими АВП (Fagiolini et al., 2010; Kahn et al., 2008).
Исследования по долгосрочной эффективности
После эффективного лечения острого эпизода шизофрении дальнейшей целью является профилактика рецидивов. Поэтому долговременные исследования очень актуальны для клинической практики. Пациенты должны быть способны продолжить поддерживающий прием препарата, который был полезен и побочные действия которого хорошо переносились, чтобы закрепить эффект лечения в острой фазе (Greenberg et al., 2007).
Сравнение зипразидона с плацебо
В одном исследовании лица с хронической шизофренией были рандомизированы для приема зипразидона или плацебо (Arato et al., 2002). Вероятность рецидива на протяжении одного года была ниже во всех трех группах пациентов, принимавших зипразидон, относительно плацебо. Среди больных, которые продолжали прием зипразидона, по крайней мере, на протяжении шести месяцев, только у 9% возник рецидив по сравнению с 42% в группе плацебо.
Сравнение зипразидона с АВП
Было проведено несколько исследований дополнения лечения с противоречивыми результатами для различных активных препаратов сравнения. Двойное слепое исследование продолжения (расширения) терапии у пациентов, которые в острой фазе ответили на применение оланзапина (n = 71) или зипразидона (n = 57) и хотели продолжать лечение до шести месяцев, сообщалось, что к 6-му месяцу средняя доза зипразидона составила 135,2 мг/сут, а оланзапина – 12,6 мг/сут. Дозировка оланзапина была ниже той, что обычно используется в клинической практике. Эффективность существенно не отличалась при оценке по BPRS, CGI-S, PANSS и шкале Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS), а также по уровню прекращения исследования (Greenberg et al., 2007).
Напротив, в подобном РКИ с применением оланзапина было показано более значимое улучшение, чем при терапии зипразидоном (Addington et al., 2004). В другом РКИ продолжительностью 44 недели сравнивали зипразидон и рисперидон при длительном лечении шизофрении; оба препарата были эффективны, однако терапия рисперидоном характеризовалась большей частотой побочных эффектов, в частности, в отношении влияния на массу тела, ЭПС и пролактинемию, по сравнению с зипразидоном. Зипразидон, вероятно, в большей степени снижал выраженность депрессивных симптомов при длительном лечении.
В открытом мультицентровом клиническом испытании (n = 293) пациенты в течение 12 недель получали зипразидон (80-160 мг/сут) или препарат сравнения (оланзапин, рисперидон, кветиапин) (Lublin et al., 2009). Среди больных, получавших зипразидон, отмечали значимое улучшение средних оценок по шкале PANSS. Как и в других исследованиях, наблюдался благоприятный метаболический профиль.
Сравнение зипразидона с галоперидолом
В одном 28-недельном РКИ зипразидон сравнивали с галоперидолом у 301 стабильного амбулаторного пациента (Hirsch et al., 2002). Сообщалось о равнозначной эффективности соответствующих доз, хотя на фоне терапии зипразидоном чаще отмечали ответ на лечение негативных симптомов. Несмотря на использование низких доз галоперидола, зипразидон обладал очевидными преимуществами по всем оценочным шкалам двигательных расстройств. Не отмечали значимых изменений лабораторных показателей и сердечно-сосудистых нарушений.
На основании результатов длительного (196 недель) РКИ на фоне терапии галоперидолом эффективность наблюдалась после 40-й недели, а пациенты, не достигшие ремиссии, с малой вероятностью достигали ее в последующие три года. Напротив, применение зипразидона в этом исследовании было связано с постепенным и устойчивым повышением уровня ремиссии и качества жизни на протяжении трех лет расширенного периода лечения (Potkin et al, 2009). Данные последующего анализа поддержали эффективность зипразидона в плане индукции устойчивой ремиссии негативных симптомов и адекватного психосоциального функционирования в фазе поддерживающей терапии.
Результаты клинических испытаний по долгосрочной эффективности зипразидона приведены в таблице 3.
 |
Смена антипсихотических препаратов
Смена назначенного препарата на другой антипсихотик – частое явление в клинической практике. Такой переход обычно обусловлен недостаточной или плохой переносимостью, что имеет место у 30-50% пациентов на протяжении года лечения в амбулаторных клиниках (Alptekin et al., 2009). Поскольку зипразидон появился на рынке позднее других антипсихотиков, многих больных переводят на прием зипразидона с предыдущего препарата. В большинстве новых исследований (Simpson et al, 2008; Alptekin et al, 2009; Kim et al, 2010) показано, что среди пациентов, которых переключили с других антипсихотиков (оланзапин, рисперидон, оланзапин, рисперидон, арипипразол и галоперидол) на зипразидон, отмечалось значимое улучшение по методикам оценки метаболических параметров и всех расстройств движений.
Существующие данные поддерживают переход на зипразидон (или арипипразол) как к первоочередному варианту при лечении пациентов с метаболическими нарушениями (Simpson et al., 2008; Alptekin et al, 2009; Kim et al, 2010). Кроме того, по данным Alptekin et al. (2009), у пациентов, перешедших с галоперидола, рисперидона или оланзапина на зипразидон, отмечалось статистически значимое улучшение позитивных, негативных симптомов и общего функционирования по сравнению с исходным уровнем. Пациентам, которые были переключены на другой антипсихотик, требуется больше внимания с тем, чтобы избежать развития симптомов отмены, «рикошета психоза» или ухудшения побочных эффектов.
Внезапное прекращение терапии антипсихотиком с переходом на полную дозу другого препарата не является предпочтительным; чаще применяют острожную «перекрестную титрацию», уменьшая дозу первого медикамента и повышая дозу второго в течение дней или недель. В частности, при переходе от антипсихотика с седативным действием к неседирующему препарату (зипразидон) может рассматриваться добавление бензодиазепинов перед началом приема зипразидона. Достигнув терапевтической дозы зипразидона, прием бензодиазепина может быть продолжен, а доза седирующего средства – постепенно снижена. Когда пациент остается стабильным, можно постепенно уменьшать дозу бензодиазепина или прекратить его прием (Stahl et al., 2008).
Лечение резистентной шизофрении
К сожалению, значительная часть лиц с шизофренией достигают лишь парциальной ремиссии (30-40%), и монотерапия с доступными в настоящее время средствами свидетельствует о недостаточном контроле заболевания. Более 50% пациентов одновременно принимают более одного антипсихотического средства, несмотря на то, что в руководствах подчеркивается, что монотерапия является золотым стандартом при шизофрении (Zink et al., 2010).
Клозапин считается препаратом выбора в лечении пациентов с резистентной шизофренией. В исследовании Kane et al. (1988) и в последующих испытаниях клозапин продемонстрировал превосходство в эффективности и низкий риск ЭПС по сравнению с конвенциональными антипсихотиками при терапии резистентной шизофрении (Kane et al., 2006). В нескольких исследованиях показана эффективность зипразидона при резистентной шизофрении и у пациентов с непереносимостью лечения (Zink et al., 2009; Kuwilsky et al., 2010). Однако уровень доказательств для них низкий, что связано с небольшим размером выборки.
В РКИ MOZART принимали участие лица с шизофренией с резистентностью или непереносимостью, которые получали зипразидон в качестве альтернативы клозапину при лечении рефрактерной к терапии шизофрении. В этом испытании было показано, что оба препарата – зипразидон и клозапин, обладали сравнимой общей безопасностью и переносимостью. Таким образом, зипразидон может быть ценным вариантом лечения «трудных» пациентов, страдающих шизофренией, с множественной резистентностью и/или непереносимостью антипсихотиков. Тем не менее, на сегодняшний день клозапин остается препаратом первой линии терапии резистентной шизофрении.
В двух сравнительных испытаниях у пациентов с резистентностью к лечению зипразидон продемонстрировал сравнимый с хлорпромазином положительный эффект в терапии позитивных симптомов и большую эффективность – негативных; препарат хорошо переносился в течении одного года. Кроме этого, зипразидон превосходил хлорпромазин в отношении влияния на массу тела и пролактинемию (Kane et al., 2006; Loebel et al., 2007).
Влияние зипразидона на отдельные симптомы шизофрении
Когнитивне нарушения
Когнитивные нарушения при шизофрении рассматриваются в качестве основных детерминант функционального ухудшения при этом заболевании, и они теснее связаны с функциональным исходом, чем позитивные симптомы (Harvey et al., 2005). Взаимодействие зипразидона с рецепторами 5HT2C и 5HT1A может быть возможной основой эффективности при когнитивных и аффективных симптомах у некоторых пациентов. Также представляется, что зипразидон спорадически улучшает когнитивные функции у некоторых лиц с хронической шизофренией (Harvey et al., 2004; Gibel et al., 2008; Keefe et al., 2007). В недавнем РКИ при рассмотрении нейрокогнитивных эффектов в ходе кратковременной терапии зипразидоном по сравнению с оланзапином было показано, что когнитивные функции после лечения улучшились, но эти различия не были статистически значимыми. Кроме того, позитивное развитие когнитивных функций не коррелировало с клиническим улучшением. Это было первое исследование, в котором сравнивали данные эффекты при кратковременном лечении оланзапином или зипразидоном с оценкой когнитивного функционирования у пациентов с недавно начавшейся шизофренией (Van Veelen et al., 2010).
Негативные симптомы
Тяжесть негативных симптомов при шизофрении тесно связана с неудовлетворительным социальным и профессиональным функционированием, а также неблагоприятным долговременным функциональным исходом. Польза АВП в лечении этих симптомов не вполне ясна (Stahl et al., 2010). По результатам европейского 12-недельного РКИ (n = 123), благоприятное влияние терапии зипразидоном в дозе 80-160 мг/сут на негативные симптомы шизофрении соответствует таковому при лечении амисульпридом по 100-200 мг согласно основным методикам оценки (изменение среднего показателя по субшкале негативных симптомов PANSS) (Olie et al., 2006). Подобным образом, Hirsch et al. (2002) сообщали о значимо большем проценте ответа при лечении негативных симптомов зипразидоном по сравнению с галоперидолом. Недавний анализ негативных симптомов и психосоциального функционирования у лиц с шизофренией подтвердил превосходство зипразидона над галоперидолом в плане влияния на негативные симптомы во время ремиссии (Stahl et al., 2010).
Депрессия
Принимая во внимание взаимодействие с рецепторами 5HT1A и 5HT1D, а также блокаду переносчиков серотонина и норадреналина (особенно в высоких дозах) у пациентов, страдающих шизофренией, с клинически значимой депрессией, зипразидон по 160 мг/сут снижал выраженность депрессии к шестой неделе терапии, а в другом исследовании данный препарат в дозе 120 мг был связан со значимым улучшением к четвертой неделе (Rajiv Tandon, 2000).
Kinon et al. (2006) сообщали о результатах лечения 394 лиц с шизофренией или шизоаффективным психозом и умеренными депрессивными симптомами, которые в течение 24 недель получали зипразидон (80, 120 или 160 мг/сут) или оланзапин (10, 15 или 20 мг/сут). К 8-й неделе среди пациентов, получавших оланзапин или зипразидон, отмечали значимое улучшение по шкале CDSS, но к 24-й неделе улучшение по CDSS в группе оланзапина превосходило таковое для группы зипразидона. Напротив, Simpson et al. (2004), сравнив влияние зипразидона в дозе 80-160 мг/сут и оланзапина по 5-15 мг/сут, сообщили, что у пациентов обеих групп отмечалось улучшение по шкале CDSS без значимой разницы к 6-й неделе и через 6 месяцев лечения.
Внутримышечная форма зипразидона
Поскольку зипразидон является первым АВП, одобренным в США, как в виде пероральной, так и внутримышечной форм, существует много исследований, в которых было показано, что внутримышечную форму можно рассматривать в качестве возможной альтернативы. Результаты всех этих исследований совпадают – в них было показано, что зипразидон при парентеральном введении реже вызывает ЭПС по сравнению с галоперидолом и не приводит к седации, спутанности и атаксии, которые возникают при использовании бензодиазепинов. Кроме этого, внутримышечное введение зипразидона представляется более эффективным по сравнению с галоперидолом при ажитации. Переход от внутримышечного введения к пероральному приему зипразидона хорошо переносится, с нормальным поддержанием контроля симптомов. Таким образом, инъекционный зипразидон более эффективен в более высоких дозах и превосходит конвенциональные антипсихотики короткого действия.
Безопасность
Общий профиль
Наиболее частые побочные эффекты зипразидона включают сомноленцию, головную боль, тошноту, диспепсию, головокружение, акатизию и ЭПС (Ballas et al., 2004). Такие побочные реакции, как головные боли и сухость во рту, возникают редко и наблюдаются чаще при повышении дозы до 160 мг/сут по сравнению с таковой 80 мг/сут; серьезные побочные эффекты с высокой частотой, например акатизия, ажитация, ЭПС и метаболические изменения, не отмечались.
На фоне терапии зипразидоном в терапевтических дозах, как и другими АВП, ЭПС и гиперпролактинемия развиваются нечасто. Однако по результатам недавних систематических обзоров и метаанализов сообщалось, что прием зипразидона был сопряжен с необходимостью более частого применения противопаркинсонических средств, чем при лечении оланзапином и кветиапином. Не было выявлено значимых отличий для амисульприда и клозапина (Citrome et al., 2009). С другой стороны, зипразидон в меньшей степени, чем галоперидол, вызывает ЭПС (данные Pfizer, 2009). Кроме этого, по данным исследования CATIE, за все время исследования сообщалось только о восьми случаях острой дистонии, три из которых были вызваны зипразидоном. Также анализ частоты прекращения лечения в связи с паркинсонизмом свидетельствовал о более низком уровне для кветиапина и зипразидона (Miller et al., 2008).
Зипразидон редко вызывает ЭПС, что способствует лучшей переносимости и соблюдению предписанного лечения по сравнению с другими препаратами, которые с большей вероятностью вызывают ЭПС. ЭПС также связаны с усугублением негативных и когнитивных симптомов, и, таким образом, профилактика ЭПС сама по себе проводит к повышению эффективности терапии, если пациенты способны длительное время принимать зипразидон (Stahl et al., 2010).
Метаболические эффекты
Недавно были проведены непосредственные сравнения метаболических побочных эффектов АВП (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипразидон, зотепин) в РКИ, где первичными конечными точками были изменения массы тела, а вторичными – уровня глюкозы и холестерина. В этих исследованиях показано, что терапия зипразидоном (и арипипразолом) связана с меньшим повышением веса и влиянием на гликемию/липидный профиль (Liebermann et al., 2005; Rummel-Kluge et al., 2010).
По данным CATIE, пациенты, принимавшие зипразидон, теряли в массе по 0,1 кг в месяц. Во второй фазе этого исследования у 42% пациентов, которые получали зипразидон, масса тела уменьшилась более чем на 7% (Greenberg et al., 2007). Поэтому назначение зипразидона пациентам с ожирением и дислипидемией может привести к снижению веса и уровня триглицеридов натощак.
Лица с шизофренией и другими психотическими расстройствами имеют высокий риск развития нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета. Хотя прием всех представителей класса антипсихотиков сопряжен с риском повышения массы тела, развития дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета, этот риск представляется меньшим по сравнению с другими АВП для зипразидона, арипипразола и, возможно, луразидона (Meyer et al., 2005; Stahl et al., 2009). Поскольку метаболические побочные явления особенно важны в связи с их долговременными последствиями, например сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов необходимо информировать о различиях в эффективности и побочных действиях разных АВП.
Кардиологические эффекты
У пациентов с шизофренией отмечается в два раза большая вероятность смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, чем в общей популяции. Всем больным, принимающим АВП, показан ЭКГ-мониторинг.
Наиболее частым предостережением при использовании зипразидона является возможность пролонгации интервала QT, что может приводить к развитию аритмий, в частности, вентрикулярной тахикардии torsade de pointes – серьезной и потенциально фатальной аритмии. Как правило, пациенты, принимающие антипсихотики, имеют пролонгированный интервал QT по сравнению с контролем. Все антипсихотические препараты могут удлинять QT. Однако больные, включенные в клиническое испытание, обычно принимают какой-либо препарат перед его началом, который также пролонгирует интервал QT (Meyer et al., 2009). Зипразидон обычно удлиняет QT приблизительно на 10 мс больше, чем другие антипсихотики (Schwartz et al., 2010).
По данным компании-производителя, внутримышечное введение зипразидона в меньшей мере влияет на длительность QT, чем таковое галоперидола. Сообщается, что влияние зипразидона на интервал QT существенно не изменяется при пероральном приеме доз > 80 мг/сут (Swainston Harrison et al., 2006; Rummel-Kluge et al., 2010; Meyer et al., 2005; McEvoy et al., 2005). Количество случаев внезапной смерти у пациентов, получавших зипразидон per os, незначительно отличалось от такового при приеме плацебо или других активных препаратов сравнения (Greenberg et al., 2006). Обеспокоенность пролонгацией QT представляется неоправданной, так как зипразидон не вызывает зависимого от дозы увеличения продолжительности QT, и никакие другие препараты потенциально не повышают концентрацию зипразидона в плазме крови (Taylor et al., 2003; Levy et al., 2004; данные Pfizer, 2008).
Зипразидон противопоказан пациентам с пролонгацией QT в анамнезе, тем, которые недавно перенесли острый инфаркт миокарда, и лицам с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Следует избегать назначения зипразидона у пациентов, которые принимают препараты, способные вызывать значимую пролонгацию интервала QT, но проведение мониторинга ЭКГ всем больным не рекомендуется (Stahl, 2009). Таким образом, зипразидон является подходящим препаратом первой линии лечения для лиц без известной патологии сердца в анамнезе, в том числе аритмий или пролонгации интервала QT, который не требует ЭКГ-мониторинга во время терапии (Harvey et al., 2005).
Эффективность
В многочисленных исследованиях по применению зипразидона было показано благоприятное влияние на позитивные, негативные симптомы и когнитивные функции при острой мании и аффективных симптомах при шизофрении и шизоаффективном расстройстве. Зипразидон, обладая уникальным фармакологическим профилем, является высокоэффективным у пациентов с острой шизофренией, а также как средство поддерживающей терапии (Stahl et al., 2003).
Кроме этого, данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что зипразидон обладает меньшей способностью вызывать ЭПС по сравнению с галоперидолом, двигательные расстройства и гиперпролактинемию – с рисперидоном и в меньшей степени влияет на массу тела, липидный профиль и гликемию по сравнению с другими АВП (McEvoy et al., 2005).
Предпочтения пациентов
Пациенты предпочитают антипсихотики, которые лучше переносятся, и потому часто оценивают не их эффективность при психозах, а побочные действия. Большинство клиницистов, напротив, при выборе препарата отдают предпочтение эффективности. Это иногда создает трудности в общении врача с пациентом.
Клиницисты и пациенты, обеспокоенные возможным увеличением массы тела и дислипидемией, часто отдают предпочтение зипразидону, поскольку этот препарат обладает благоприятным метаболическим профилем. Зипразидон также предпочитают те больные, которые желают избежать седации. Барьером для применения препарата является необходимость принимать его два раза в день во время еды, что может быть проблематичным для некоторых пациентов, в частности, тех, которые не имеют возможности регулярно питаться. Иными словами, пропуск дозы или прием препарата без пищи может привести к вариациям концентрации препарата в крови, а следовательно, к колебанию эффективности у некоторых больных. Таким образом, у высокомотивированных и хорошо организованных пациентов с хорошим функционированием можно отдать предпочтение зипразидону. Также последний может быть предпочтительным средством у лиц с сахарным диабетом.
Место зипразидона в фармакотерапии
Хотя согласно данным большинства непосредственных сравнений зипразидон у пациентов с шизофренией имеет примерно одинаковую эффективность по сравнению с другими антипсихотиками, зачастую он не используется в качестве первой линии лечения при первом психотическом эпизоде или рецидиве психоза. Однако этот препарат часто назначают при плохой переносимости других антипсихотиков, особенно при увеличении массы тела, наличии дислипидемии или седации.
Экономическое бремя, связанное с шизофренией, огромно; оно обусловлено затратами на госпитализацию, лечение и нетрудоспособность. Поэтому в существующем экономическом климате суждение о лучшем лечении должно включать учет финансовых затрат при данном заболевании (Rice et al., 1999). Многие антипсихотики первого поколения дешевле, чем АВП, хотя сегодня доступен ряд генериков АВП. При неэффективности или непереносимости типичных антипсихотиков или генерических антипсихотических препаратов часто предлагают использовать более дорогие АВП. По данным McIntyre et al., которые проспективным образом оценивали влияние на здоровье и экономический эффект лечения АВП пациентов с шизофренией в Канаде, зипразидон обладал экономическими и терапевтическими преимуществами по сравнению с оланзапином и кветиапином (McIntyre et al., 2010).
Выводы
Конечной целью лечения шизофрении является возвращение пациента к адекватному социальному функционированию. В настоящее время большое количество препаратов обеспечивают новые возможности для терапевтического выбора и вызывают оптимизм в плане улучшения результатов лечения. Судя по рецепторному профилю, зипразидон характеризуется спектром действий с предсказуемой эффективностью и переносимостью. По сравнению с другими АВП первой линии лечения зипразидон обладает отличными серотонинергическими эффектами и меньшим отягощающим действием на адренергические рецепторы a1, антагонизмом к H1- и M1-рецепторам. Клиническая польза прогнозируется его профилем связывания с рецепторами и хорошим контролем позитивных и негативных симптомов, низкой частотой развития ЭПС, увеличения массы тела и ортостатической гипотензии, о чем свидетельствовали данные РКИ (Stahl et al., 2003). Зипразидон, как и все другие АВП, не является «магическим» средством и часто не обеспечивает раннего и мощного ответа на терапию, поэтому клиницисты обращаются к нему в том случае, если перед ними находится пациент с тяжелыми и инвалидизирующими симптомами, когда требуется более эффективное средство для лечения (Keefe, 2007). Основным преимуществом зипразидона является его благоприятный метаболический профиль, в частности низкая способность вызывать увеличение массы тела и другие метаболические нарушения, что было продемонстрировано при сравнениях с оланзапином, кветиапином и рисперидоном (Komossa et al., 2009).
Выяснение вопросов о том, обладают ли препараты, подобные зипразидону, уникальным профилем связывания с рецепторами, возможностями адекватного влияния на широкий диапазон симптомов, характерных для шизофрении, и, таким образом, помогают ли они пациентам вновь интегрироваться в содержательную социальную жизнь, требует как дальнейшего скрупулезного изучения в РКИ, так и накопления опыта клиницистами.
Список литературы находится в редакции.
Подготовил Станислав Костюченко
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
