Резистентна до лікування депресія:
можливості аугментації терапії

Депресія є поширеним серйозним захворю­ванням, що значно погіршує якість життя ­пацієнта, під­вищує ризик розвитку проблем зі здоров’ям та може призводити до інвалідизації. ­Основними ­цілями лікування пацієнта з великим депресивним розладом (ВДР) є ремісія симптомів і відновлення ­функціонування. Втім, неповна або недостатня відповідь на лікування є поширеним явищем, що становить серйозну проблему. За даними клінічних дослі­джень, близько 46 % пацієнтів мають резистентну до лікування депресію (Fava and Davidson, 1996). У дослі­дженні STAR*D було виявлено, що до 64 % осіб із депресією не досягали належної відповіді на лікування або ремісії за адекватної терапії анти­депресантами (АД) (Rush etal., 2006).

На підставі аналізу даних згаданих звітів щодо клінічної практики було встановлено, що частота випадків ­резистентної до монотерапії АД депресії може сягати близько 65–85 % (Nemeroff, 2007).

Стратегії подолання проблеми неповної відповіді на монотерапію АД передбачають:

• Підвищення дози препарату початкової терапії.
• Переведення пацієнта на лікування іншим препа­ратом.
• Застосування методів нейромодуляції.
• Аугментацію терапії додатковим АД або препаратом іншого класу.

Стратегії аугментації терапії депресії

Аугментацію терапії АД детально висвітлено в оновленій настанові Канадської мережі з проблем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT, 2024).

Розділ «Що робити, якщо стан пацієнта не ­поліпшився?» присвячений проблемам лікування резистентної депресії, у якому зокрема йдеться про призначення додаткових препаратів. У таблиці 1 наведено критерії рівнів доказовості, застосовуваних у рекомендаціях CANMAT (2024) (Lam etal., 2024).

Таблиця 1. Критерії рівнів доказовості рекомендацій CANMAT

Часткова терапевтична відповідь на лікування

У реальних популяціях до половини пацієнтів із ВДР досягають відповіді (зменшення тяжкості симптомів на > 50 %) після восьми тижнів монотерапії антидепресантами (АД); повної ремісії симптомів — лише близько третини; а чверть пацієнтів, які не мали ремісії за ­першого курсу терапії АД, досягнуть її за повторного фармакологіч­ного лікування.

Для пацієнтів, які отримують перше лікування, показники ремісії вищі, але майже половина не досягає поліпшення стану після шести місяців терапії АД.

Отже, неадекватна відповідь на лікування є загальною клінічною проблемою (Bschor etal., 2018). Відомо, що недостатня відповідь на лікування може бути спричинена низкою клінічних чинників, впливом коморбідної патології та особливостями медикаментів (табл. 2).

Таблиця 2. Чинники, що зумовлюють недостатню відповідь на первинне лікування антидепресантами

Серед супутніх психічних станів, пов’язаних із поганою відповіддю на лікування, тривожні розлади, розлад дефіциту уваги з гіперактивністю, посттравматичний стре­совий розлад, розлади, пов’язані із вживанням психо­активних речовин, розлади особистості.

Крім того, недостатня відповідь на терапію АД може бути спричинена недіагностованим апное уві сні, що зумов­лює постійні ­залишкові симптоми безсоння, втомлюваність і низьку вмоти­вованість. Оскільки перебіг супутніх захворювань може прогресувати, необхідно регулярно оцінювати стан пацієнтів зі стійкими симптомами (Davies etal., 2019).

Резистентна до лікування депресія та така, що важко піддається лікуванню

Термін «резистентна до лікування депресія» використовують за недостатньої відповіді на початкове лікування. На жаль, немає загального консенсусу щодо визначення резистентної до лікування депресії, але найчастіше ­послуговуються таким, як неналежна відповідь на щонай­менше два курси терапії АД у терапевтичних дозуваннях та з належною тривалістю (Lam etal., 2024).

«Депресія, що важко піддається лікуванню» — це термін, запропонований для розширення концепції «резистентної до лікування депресії» та для кращої характерис­тики спільного шляху пацієнтів і їхніх лікарів, коли стандартні методи лікування виявилися ­неефективними.

У цій моделі терапевтичний фокус зміщується від ремісії симптомів до лікування, яке сприяє найкращому можливому поліпшенню стану та досягненню пріоритет­них для пацієнта результатів, як-от функціонування та якість життя. В академічній літературі згаданий термін застосовують для опису тривалої депресії, яка не піддається численним стандартним методам терапії (на відміну від «щонай­менше двох курсів терапії АД»), і спроби ліку­вання якої тривають (McAllister-Williams etal., 2020).

Недостатня відповідь на початкове лікування антидепресантом

Перші кроки за недостатньої відповіді на лікування депресії передбачають повторне оцінювання діагнозу (як-от наявність невстановленого діагнозу біполярного афективного ­розладу [БАР]), супутніх захворювань і прихильності до терапії.

Крім повторного клінічного оцінювання стану ­пацієнта слід розглянути проведення лабораторних дослі­джень, щоб виключити потен­ційні медичні чинники, які ­можуть призводити до ­розвитку стійких симптомів і потребувати додаткових втручань. Фармакогенетичне тесту­вання може бути корисним для встановлення фармакокінетичних причин неналежної відповіді або незвичайної тяжкості побічних ефектів. Дані систематичного ­послідовного та основаного на оціню­ванні стану ­ведення пацієнта ­можуть ­поліпшити ефекти лікування ВДР, якщо початкова терапія не була достатньо результативною (­рівень доказовості 2).

За недостатньої відповіді на початкову терапію АД залу­чають стратегії оптимізації дози, переходу на інший АД, аугментацію додатковим препаратом та психотерапію та/або нейромодуляційного лікування. Попри обмежені дока­зові дані, фахівці CANMAT рекомендують ліку­вання ­пацієнтів із депресією, що ґрунтується на спільному підході, який об’єднує історію попереднього втручання, силу ­доказів ефективності, потенційні побічні явища та вподо­бання пацієнта (рисунок) (рівень доказовості 4).

Рисунок. Алгоритм ведення пацієнта з депресією після субоптимальної відповіді на початкову терапію антидепресантом

Алгоритм ведення пацієнта з депресією передусім стосу­ється медикаментозного лікування; психотерапію розглядають за субоптимальної відповіді на початкове лікування; ­методи нейромодуляції — як стратегію переведення на ­інший АД або аугментації терапії, яка виявилася ­невдалою (за резистентної до лікування депресії) (Nuñez etal., 2022).

Психотерапію як засіб лікування першої лінії рекомендовано розглядати на початку курсу, зважаючи на ефективність і низький потенціал виникнення побічних явищ (рівень доказовості 2).

Нейромодуляційне лікування, попри отримані хороші докази ефективності за резистентної депресії і такої, яка важко піддається лікуванню, менш імовірно розглядати на ранніх стадіях терапії, зокрема, через обмежену ­доступність такого втручання (Lam etal., 2024).

Оптимізація дозування АД є важливим першим кроком. Тера­певтичні дози, вищі за мінімальні, є ефективнішими (до досягнення плато, еквівалентного 50 мг ­флуоксетину), але переносяться гірше (рівень доказовості 1).

Підвищення дозування застосовуваного препарату за недостатньої відповіді має бути збалансованим зі збільшенням тягаря побічних ефектів і погіршенням прихильності до лікування. Власне, після оптимізації дози основ­ними варіантами лікування є пере­хід на інший АД або аугментація додатковим препаратом. Докази ефективності зміни АД є доволі суперечливими. Перехід на ­інший АД не є кращим, ніж продовження прий­мання того ­самого препарату (рівень доказовості 2). Імовірно, спосте­рігається зниження рівня відповіді на моно­терапію АД після першого переходу (Nuñez etal., 2022).

Нині накопичено достатньо доказів щодо ефективності стратегій аугментації, особливо атиповими антипсихотичними засобами (модуляторами активності ­серотоніну та дофаміну), які допомагають за коротший час досягти відповіді на терапію або ремісії, проте, як правило, асоці­йовані з більшим тягарем побічних ефектів, ніж моно­терапія АД (рівень доказовості 2).

За даними РКД, у яких порівнювали варіанти стратегій аугментації, такі підходи сприяють досягненню кращих результатів лікування, а їх переносимість часто є порівнянною (Nuñez etal., 2022).

Відповідно до настанови CANMAT (2024) рекомендовано розглядати застосування стратегій аугментації на ранніх ста­діях лікування, зокрема після обмеженої відповіді на перший чи другий курс терапії АД, збалансовуючи при цьому індивідуальні ризики, переваги та вподобання паці­єнта (рівень доказовості 2) (Lam etal., 2024).

Для прийняття рішення щодо застосування зазначених стратегій всебічний необхідний ретельний огляд ефективності попередньої медикаментозної терапії, ­основних ­побічних ефектів, а також даних щодо того, чи була відповідь на лікування частковою.

Перехід на інший АД рекомендовано розглянути, якщо немає відповіді на початкову терапію АД або якщо він ­чинить серйозний побічний вплив.

Стратегію аугментації рекомендовано розглядати, коли є часткова відповідь на лікування початковим АД, а проб­лем із його переноси­містю немає або вони мінімальні (Lam etal., 2024).

Переведення на інший антидепресант

Раннє поліпшення стану, зокрема зниження ­принаймні на 20 % показника за шкалою оцінювання симптомів упродовж перших чотирьох тижнів після початку прий­мання АД, є предиктором відповіді на терапію.

Якщо ­такого поліпшення не відбувається протягом чоти­рьох тижнів, імовірність досягнення відповіді або ремісії ­через 8–12 тижнів є низькою. Тому після ­чотирьох тижнів тера­пії рекомендовано прийняти рішення щодо збільшення дози препарату або зміни АД, якщо є проб­леми з пере­носимістю (Henssler etal., 2022).

У разі переходу на другий АД необхідно зважати на такі чинники, як профіль побічних явищ, механізм дії та порівняльна ефективність.

За даними декількох дослі­джень, немає різниці щодо результатів між переходом на інший АД у межах одного класу і на препарат іншого класу. У разі переведення ­пацієнта на терапію іншим АД рекомендовано спочатку вибрати препарат першої лінії з доказами високої ефективності та сприятливим профілем переносимості (­рівень доказовості 4).

ТЦА та інгібітори МАО можуть бути використані, якщо відповідь на терапію АД першого та/або другого ряду була слабкою (Henssler etal., 2022).

Переваги та недоліки аугментації терапії

Аугментація додатковим препаратом сприяє збереженню часткових переваг лікування початковим АД, уникненню симптомів відміни після припинення приймання першого препарату та потенційно додає переваги механізму дії додаткового засобу, відповідь на терапію яким є швидшою.

Такі переваги є особливо корисними, якщо спостерігалася часткова відповідь на перший АД із хорошою переносимістю. Додавання іншого препарату також може бути «націленим» на конкретні залишкові симптоми або ­побічні ефекти початкового АД (Nuñez etal., 2022).

Серед недоліків аугментації можливість ­додаткових побічних ефектів, підвищення вартості лікування та потен­ційну лікарську взаємодію (рівень доказовості 4). Застосування кількох препаратів може призводити до зменшення рівня прихильності до лікування (рівень доказовості 4).

Аугментація додатковим препаратом у низькій дозі може спричинити менше побічних ефектів, ніж збільшення препарату монотерапії до вищих доз (рівень дока­зовості 3).

Доказових даних щодо ­ефективності ­підтримувального ліку­вання допоміжними ­препаратами нині недостатньо, тож незрозуміло, як довго слід ­продовжувати ­приймання допоміжних препаратів (Lam etal., 2024).

Вибір допоміжного препарату

Найраціональнішим підходом до лікування будь-­якого захворювання є етіологічна або патогенетична терапія — вплив на причину захворювання або на патофізіологічні механізми, що лежать в основі розвитку хвороби. Вибір додаткового препарату передбачає розгляд ­ефективності та переносимості як цього засобу, так і АД, тера­пія яким буде продовжуватися (табл. 3).

Таблиця 3. Препарати для аугментації терапії депресії, яка важко піддається лікуванню

Оскільки засоби для аугментації мають дуже різні профілі побічних ефектів, слід також зважати на можливі взаємодії ліків. Якщо доступні результати фармакогенетичних тестів, вони можуть допомогти у виборі ліку­вання, особливо за депресії, яка важко піддається тера­пії (­рівень доказовості 3).

Вибір додаткового препарату передбачає ­застосування такого засобу, який може усунути конкретні ­залишкові симптоми та/або побічні ефекти, що відчуває пацієнт (­як-от використання седативного препарату в разі безсоння); однак доступних доказових даних на підтримку цієї стратегії нині недостатньо.

Розглядаючи препарати для аугментації, ­необхідно (наскільки це можливо) міні­мізувати ­поліпрагмазію, ­зокрема, завдяки ­переоцінюванню ­ефективності одно­часно застосовуваних препаратів і ­припинення ­приймання тих засобів, переваги яких є сумнів­ними, часто невиправданими та нераціональними (Lam etal., 2024).

Модулятори активності серотоніну та дофаміну

Нині накопичено докази щодо ефективності модуляторів активності серотоніну та дофаміну (відомих як атипові антипсихотичні засоби), застосовуваних для аугментації терапії пацієнтів із депресією, що важко піддається лікуванню (табл. 2).

Зазвичай у клінічній практиці використовують ­менші дози зазначених препаратів, ніж для терапії пацієнтів із БАР або шизофренією (рівень доказовості 1).

До препаратів першої лінії лікування належать арипіп­разол і брекспіпразол, зокрема завдяки їхній ­ефективності та профілям переносимості. Як препарат другої лінії рекомендовано карипразин, оскільки він дослі­джений у меншій кількості випробувань; зипразидон є препа­ратом третьої лінії через неоднорідні результати щодо ­ефективності в РКД і мережевих метааналізах (Davies etal., 2019; Nuñez etal., 2022).

Препарати, що модулюють серотонін і дофамін, мають дуже різні рецепторні профілі та чинять різні побічні ефекти. Серед поширених побічних ефектів ­застосування арипіпразолу й брекспіпразолу акатизія та збільшення маси тіла.

Через підвищений ризик певних побічних явищ як пре­па­­рати другої лінії рекомендовано:

• Оланзапін (як-от збільшення маси тіла і ­метаболічні ­побічні ефекти).
• Кветіапін пролонгованого вивільнення (XR) (як-от седативні й метаболічні побічні ефекти).
• Рисперидон (як-от гіперпролактинемія, побічні ­ефекти з боку сечостатевої системи та екстрапірамідні симптоми) (рівень доказовості 1) (Nuñez et al., 2022).

Також відомо про потенційні довгострокові ризики, асоційовані з прийманням цих препаратів, наприклад, пізня дискінезія (хоча ризик нижчий порівняно зі антипсихотиками першого покоління і знижується завдяки меншим дозам, використовуваним у пацієнтів із ВДР).

Застосування арипіпразолу як допоміжного препарату аугментації

Арипіпразол став першим антипсихотиком другого поко­ління, застосування якого було схвалене Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських ­засобів США (FDA) (Mohamed etal., 2017).

Завдяки частковому агонізму щодо ­дофамінового D2-рецептора застосування арипіпразолу зумовлює так звану «стабілізацію дофаміну». Крім того, йому притаманний частковий агонізм щодо серотонінового 5-HT1A-­рецептора. Нині арипіпразол успішно застосовують як додатковий препарат для лікування паці­єнтів із ВДР (Frankel and Schwartz, 2017).

Так, за результатами метааналізу даних, присвячених ­стратегіям ­аугментації за резистентної до лікування депресії, засто­сування арипіпразолу як додаткового препарату ­сприяє досягненню найвищого розміру терапев­тичного ­ефекту серед усіх дослі­джених антипсихотиків другого ­покоління (Strawbridge etal., 2019).

У настановах Американської психіатричної асоціації (APA, 2010) щодо лікування пацієнтів із ВДР рекомендо­вано застосування арипіпразолу як доповнення до ліку­вання пацієнтів із ВДР, які не відповідають принаймні на один курс терапії АД.

Для аугментації терапії приймання арипіпразолу слід розпочинати з дозування 2–5 мг/добу, цільова доза становить 5–10 мг/добу, а максимальна — 15 мг/добу. Коригу­вання дозування вказаного препарату має відбуватися поступово, з інтервалами не менш ніж тиждень, при цьому ­корекція дози АД не потрібна.

Згідно з настановою Європейської психіатричної асоці­ації (EPA, 2016) арипіпразол рекомендовано використовувати як додатковий засіб до терапії АД, якщо відповідь на монотерапію АД є недостатньою.

Всесвітня федерація товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2013) також рекомендує застосовувати арипіп­разол як засіб ­аугментації терапії резистентної до лікування депресії (Bauer etal., 2013).

Висновки

У клінічній практиці резистентна до монотерапії антидепресантами депресія становить серйозну проблему, яка без належного лікування може перейти у важку ­форму і стати причиною суттєвого погіршення якості життя ­таких пацієнтів. Шляхами її подолання є стратегії аугмен­тації тера­пії. Доведено ефективність застосування антипсихотиків другого покоління як препаратів додаткової терапії для пацієнтів із резистентною депресією та такою, що важко піддається лікуванню.

Сьогодні одним із препаратів першої лінії, успішно ­застосовуваних із такою метою, є арипіпразол. Ефективність лікування арипіпразолом для аугментації терапії депресії доведено в низці клінічних дослі­дженнях, ­результати яких стали основою для розробки ­відповідних клінічних настанов.

Підготувала Наталія Купко