Фармакологічне лікування пацієнтів із шизофренією та пов’язаними з нею психозами

Шизофренія – це психічний розлад, якому притаманні порушення процесів мислення та емоційних реакцій. Лікування пацієнтів із шизофренією і пов’язаними з нею психотичними розладами є серйозною проблемою сучасної медицини. До вашої уваги представлено огляд основних положень настанови Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS, 2024) щодо фармакотерапії шизофренії та симптомів психозів, опублікованої на сайті Devon Partnership NHS Trust.

Раннє лікування пацієнтів із психозом має позитивний вплив на перебіг захворювання, поліпшуючи результати такого втручання. Згідно з настановою Національного інституту здоров’я і клінічної досконалості Великої Британії (NICE, 2014), пацієнтам із першим епізодом психозу рекомендовано призначати терапію пероральним антипсихотичним препаратом і психо­логічне втручання (сімейну психотерапію та індивідуальну когнітивно-поведінкову терапію [КПТ]).

Критично важливим компонентом оптимального раннього лікування є правильне та ефективне застосування медикаментозних засобів. Досвід пацієнтів щодо прий­мання препаратів на перших етапах терапії підтвер­джує тривалий вплив на майбутнє ставлення до ліків, комплаєнс і результати лікування. Це особливо актуально для пацієнтів, які не ніколи раніше не приймали антипсихотики. Тож призначення адекватної терапії пацієнтам із першим епізо­дом психозу є критично важливим етапом для ­оптимізації медикаментозного лікування та максимізації шансів на досягнення позитивного результату. Дотримання відповідних реко­мендацій сприяє ­досягненню вищої ­ефективності втручань, хорошій їх переносимості, належному комплаєнсу, а також позитивній взаємодії паці­єнтів із ­фахівцями у сфері психічного здоров’я.

На рисунку 1 наведено алгоритм медикаментозної тера­пії пацієнтів із шизофренією, а на рисунку 2 — за ­першого епізоду психозу.

Рисунок 1. Алгоритм медикаментозної терапії шизофренії

Рисунок 2. Ведення пацієнтів із шизофренією за першого епізоду психозу

Лікування пацієнтів із шизофренією

Ключові положення терапії шизофренії:

1. Максимально залучайте пацієнта, членів його сім’ї / доглядальників до вибору антипсихотиків, і ­документуйте це в його медичній карті. Надайте відповідну інформацію та обговоріть переваги лікування й профіль побічних ефектів кожного препарату.
2. Антипсихотичні препарати для лікування пацієнта з першим епізодом психозу призначає фахівець вторинної ланки медичної допомоги або первинної ланки — тільки після консультації з лікарем, який призначає раннє втручання. За можливості останнього рекомендовано ­залучати до прийняття рішення про призначення лікування для стаціонарних пацієнтів.
3. Арипіпразол вважається препаратом вибору, якщо немає чіткої переваги іншого доступного антипсихотика. Це підтверджено наявними даними щодо його сприятливого профілю побічних ефектів і користь для пацієнтів, яким раніше не призначали антипсихотичні препарати.
4. Переоцінюйте результати медикаментозного лікування і чітко їх документуйте. Необхідно фіксувати обґрунтування про зміни або припинення приймання ліків, а також наслідки таких дій, а також ретельно відстежувати побічні ефекти терапії.
5. Призначайте антипсихотичні препарати пробними курсами в оптимальному дозуванні протягом 4–6 ­тижнів, перш ніж розглядати питання про їх зміну. На ­початку лікування пацієнтів із шизофренією рекомендовано призначати дозу з нижньої межі ліцензованого діапазону і повільно титрувати її в бік збільшення в межах діапазону дозувань, наведеного в Британському національному ­реєстрі лікарських засобів (BNF) або Інструкції для засто­сування препарату. Призначайте найнижчу ­можливу дозу. Для профілактичної терапії застосовуйте дози, які були ефективними за гострого ­періоду захворювання. У пацієнтів із першим психотичним епізодом, які досягли повної та стійкої ремісії, продовжуйте лікування анти­психотичними препаратами щонайменше протягом 12 міся­ців після початку ремісії.

Особливості фармакотерапії за першого епізоду психозу

За рекомендацією NICE (2014), не варто призначати антипсихотики пацієнтам із ризиком розвитку психозу або для зменшення цього ризику / запобігання психозу. Таких пацієнтів можливо ідентифікувати завдяки комплексному оцінюванню їхнього психічного стану за допомогою валідованих інструментів (Yung etal., 2005).

Антипсихотичні препарати для лікування першого епізоду психозу має призначати фахівець вторинної медичної допомоги (або первинної — після консультації з лікарем, який призначає раннє втручання). За можливості пацієнт має брати участь у виборі антипсихотика, і це слід задокументувати в історії хвороби.

Препаратом першої лінії терапії є арипіпразол. Тривале призначення антипсихотичних препаратів іноді може призводити до змін рівня дофамінових рецепторівх, зумовлюючи надчутливість, що може знизити ефективність терапії із часом. Цей ризик є меншим за приймання часткових агоністів дофаміну (Murray etal., 2016).

За даними систематичного огляду і метааналізу ефективності та безпеки окремих антипсихотиків другого поко­ління порівняно з антипсихотиками першого покоління, застосовуваними за першого епізоду психозу, оланзапін, амісульприд та меншою мірою рисперидон і кветіа­пін є ­ефективнішими, а їх приймання рідше припиняли ­через побічні ефекти (Davis etal., 2004; Leucht etal., 2013).

Однак у разі застосування оланзапіну, ­рисперидону і клозапіну ­збільшення маси тіла було значнішим, а за приймання оланзапіну фіксували помітніші мета­болічні зміни (Davis etal., 2004; Zhang etal., 2013).

Не варто використовувати оланзапін як препарат першої лінії терапії, оскільки несприятливі ­метаболічні ­ефекти його застосування можуть бути особливо обтяжливими для пацієнтів молодого віку з першим епізодом психозу (Murray etal., 2016).

Хоча сумнівно вважати оланзапін засобом другої лінії для лікування першого епізоду психозу, оскільки його дія є доволі високою, а ретельний моніторинг і контроль несприятливих метаболічних ефектів може зменшити довго­строкові ризики (Zhang etal., 2013).

Лікування антипсихотичними препаратами рекомендо­вано починати з низьких доз, повільно титруючи їх у бік збільшення. Для мінімізування побічних ефектів пацієнтам слід призначати антипсихотики в найнижчих ефективних дозах. Ефективність застосування комбінацій антипсихотичних препаратів (окрім клозапіну) не підтвер­джена доказами і пов’язана з більшою кількістю небажаних явищ (Buchanan etal., 2010; Essock etal., 2011). Це особливо важливо за лікування пацієнтів із першим епізодом психозу, вразливіших до побічних ефектів ліків (Buchanan etal., 2010). Майже 40 % осіб, які досягають ремісії після першого епізоду психозу, можуть мати хороший результат у довго­строковій перспективі або без застосування антипсихотичних препаратів, або в разі приймання їх у дуже низьких дозах (Murray etal., 2016).

Вибір антипсихотичного засобу

Слід з обережністю призначати антипсихотики, що підвищують рівень пролактину, пацієнтам віком до 25 років з остеопорозом, гормонозалежним раком молочної ­залози в анамнезі та молодим жінкам. До дозволених на місцевому рівні (або внесених до формулярів) пероральних препаратів для лікування шизофренії належать:

• Препарати першого покоління — галоперидол, сульпірид, зуклопентиксол.
• Засоби другого покоління — амісульприд, арипіпразол, оланзапін, кветіапін, рисперидон.

Кветіапін із модифікованим вивільненням дозволений до застосування лише у разі, коли пацієнти не ­переносять кветіапін із негайним вивільненням, дотримання ­режиму приймання кветіапіну двічі на день ускладнене або потрібне швидке титрування.

Обмежено застосування таких антипсихотиків:

• Луразидон для лікування шизофренії:

1. У дорослих:

• які не відповіли на пробні курси терапії амісульпридом / арипіпразолом або не переносили їх;
• із подовженим скоригованим інтервалом QT (QTc) на початку або під час лікування антипсихотиками, якщо пацієнти раніше не відповідали на терапію арипіпразолом або не переносили його.

2. У дітей і підлітків віком від 13 років, які не відповідали на терапію арипіпразолом або не переносили його:

• Карипразин не рекомендовано для лікування пацієнтів із шизо­френією.

Мінімальні ефективні добові дози застосування пер­оральних препаратів наведено в таблиці 1, а їхні побічні ефекти — у таблиці 2.

Таблиця 1. Мінімальні ефективні добові дози пероральних антипсихотиків для лікування психозу

Таблиця 2. Побічні ефекти застосування пероральних антипсихотиків

Виявити небажані явища внаслідок застосування анти­психотиків можливо за шкалою оцінювання побічних ефектів антипсихотичних препаратів Глазго (GASS). Діти та особи молодого віку можуть бути більш ­схильними до розвитку побічних реакцій, зокрема до ­збільшення маси тіла, спричиненої прийманням антипсихотиків. Це спостерігалося навіть за приймання антипсихотичних засобів, які не чинили впливу на вагу в дорос­лих пацієнтів (як-от арипіпразол), і не залежало від призначеної дози. За наявності в пацієнтів епілепсії, печін­кової, серце­вої та ниркової недостатності ­необхідна консультація фахів­ців з оптимізації фармакотерапії.

Профілактика рецидивів і подальших епізодівПерехід з одного антипсихотика на інший

Нині на практиці застосовують три ­загальноприйнятні способи переходу з одного антипсихотичного препарату на інший. Власне, найприйнятніший залежатиме від клінічних і супутніх чинни­ків, а також від індивідуальних особливостей пацієнта:

1. Із безмедикаментозним інтервалом (скасуйте перший антипсихотик, зробіть перерву, а потім призначте другий).
2. Без перерви в медикаментозній терапії (скасуйте один антипсихотик й одразу призначте другий).
3. Із перекриттям / перехресним титруванням (може бути частковим або повним залежно від обставин).

За зміни антипсихотика, особливо якщо йдеться про ін’єкції пролонгованої дії, зверніться за консультацією до членів групи з оптимізації фармакотерапії.

Комбінована терапія антипсихотиками

Не призначайте комбінації двох або більше антипсихо­тичних препаратів у плановому порядку, окрім випад­ків, коли необхідно застосувати:

• Перехресне титрування двох різних ­антипсихотиків, і лише впродовж короткого часу.
• Аугментацію клозапіну доказовим антипсихотиком, який не посилює побічні ефекти клозапіну.
• Селективні інгібітори зворотного захоплення серото­ніну (СІЗЗС), за потреби й короткостроково.

За призначення комбінації антипсихотиків переконайтеся, що є чітке обґрунтування плану лікування, задо­кументованого і доведеного до відома всіх ­фахівців, які залучені до лікування пацієнта. Комбінування анти­психотиків тривалої дії (депо-­форм) обговоріть із місце­вим фармацевтом відповідної кваліфікації.

Високі дози антипсихотиків

Високими дозами антипсихотиків вважаються такі дозу­вання одного засобу, що перевищують межі, або комбі­нації антипсихотичних препаратів, сумарна частка яких щодо визначеного BNF максимально становить ­понад 100 %. Обґрунтуйте та зафіксуйте причини ­дозування, що виходять за межі діапазону, зазначеного у BNF або інструк­ції для застосування препарату. Для моніторингу стану здоров’я пацієнта співпрацюйте з лікарем загальної ­практики.

Для лікування складних клінічних випадків психозів використовуйте комбінації засобів або дози, що перевищу­ють зазначені у BNF або інструкціях для препаратів:

• Якщо це узгоджено і задокументовано членами мульти­­дисциплінарної команди та пацієнтом (його сім’єю, опікуном або адвокатом).
• Призначення пробного курсу терапії з поверненням до звичайних доз / монотерапії через три місяці, якщо тільки клінічна користь вищих доз або комбі­но­ваної терапії явно не переважає ризики.
• Для купірування специфічних симптомів, що призводять до непрацездатності / дистресу.
• Урахування лікарських взаємодій і побічних ­ефектів (обережно додавайте антидепресант до клозапіну для пацієнта із симптомами манії в анамнезі).
• Якщо є можливість моніторингу реакції пацієнта на лікування та побічних ефектів (фізикальний ­огляд, виконання електрокардіографії [ЕКГ] і відповідних гематологічних дослі­джень).

Ін’єкційні антипсихотики тривалої дії

Розгляньте призначення ін’єкційних антипсихотичних препаратів тривалої дії пацієнтам із шизофренією:

• Які віддають йому перевагу після ­гострого епізоду.
• Коли уникнення недотримання режиму приймання антипсихотиків (навмисного / ненавмисного) є клі­ніч­­ним пріоритетом у плані лікування.

Діючими речовинами ін’єкційних антипсихотиків тривалої дії (LAI) є препарати: першого покоління — флу­пентиксол, галоперидол, зуклопентиксол; другого поко­ління — арипіпразол, оланзапін, паліперидон, рисперидон.

Примітки:

• Не призначайте початкову терапію рисперидоном у формі LAI, а продовжуйте призначене лікування.
• Через постін’єкційний синдром у разі застосування оланзапіну у формі LAI та потребу в моніторингу впродовж трьох годин після кожної такої ін’єкції перед ­призначенням препарату забезпечте місцеві заходи, а ­також місце для виконання повторних ін’єкцій.
• Препарати паліперидону у формі LAI (для ін’єкцій раз на 3 і 6 місяців) призначайте пацієн­там, стан яких стабілізувався за щомісячних ін’єкцій паліперидону, протягом ­щонайменше чотирьох місяців.

Вибір ін’єкційних антипсихотиків тривалої дії

Згідно з настановою NICE (2014), вибирати антипсихо­тичний препарат необхідно разом із пацієнтом, ­зважаючи також на думку доглядальника.

Надайте відповідну інформацію про призначені препарати пацієнтам / догля­дальникам та обговоріть пере­ваги їх застосування і ймовірні побічні ефекти, а саме:

• метаболічні (збільшення маси тіла і цукровий діабет);
• екстрапірамідні побічні ефекти (як-от акатизія, дискінезія та дистонія);
• побічні ефекти з боку серцево-судинної системи (подовження інтервалу QT);
• зміна рівнів гормонів (підвищення рівня ­пролактину в плазмі крові);
• небажані явища (неприємні суб’єктивні ­відчуття).

У таблиці 3 наведено інформацію про поширені ­побічні ефекти антипсихотиків у формі LAI.

Таблиця 3. Побічні ефекти застосування антипсихотиків у формі LAI

Початок приймання антипсихотиків тривалої дії

За призначення ін’єкційних антипсихотичних препаратів тривалої дії:

• Застосовуйте пробні та навантажувальні дози, наявність доказів попередньої переносимості препарату і ліцензованих місць для виконання ін’єкцій.
• Зважайте на вподобання пацієнта, зокрема щодо способу введення препарату (регулярні внутрішньо­м’язові ін’єкції) та організаційних процедур (відвіду­вання вдома та розташування клініки).
• Дотримуйтеся вимог щодо введення оланзапіну у ­формі LAI в клінічних умовах та ­післяін’єкційного моніторингу в клінічних умовах протягом 3 годин.
• Обговоріть із пацієнтом переваги лікування та ­про­­філь побічних ефектів кожного препарату.
• Зверніться за порадою до групи фахівців з оп­ти­мі­за­ції фармакотерапії.

Місце ін’єкції

Для різних препаратів ліцензовано відповідні місця для ін’єкцій (дельтоподібний, сідничний м’язи та бічна ­поверхня стегна), які іноді відрізняються і для введення конкретної дози (для паліперидону перші дві дози вводьте тільки в ділянки дельтоподібного м’яза). Ін’єкція в іншій ­ділянці вважатиметься не ліцензованим використанням ­препарату.

Якщо препарат необхідно ввести в ділянку дельтоподібного м’яза, для якого ліцензовано сідничний м’яз або бічну поверхню стегна, вводьте не більше 2 мл і використовуйте низькі дози, оскільки поглинання з ділянки ­дельтоподібного м’яза відбувається швидше, ніж із ділянок сідничного ­м’яза або бічної поверхні стегна. Для оланзапіну у формі LAI реко­мендовано введення тільки в сідничний м’яз.

Моніторинг стану пацієнта

Здійснюйте моніторинг фізичного здоров’я пацієнта, а також регулярно переглядайте та обговорюйте розвиток імовірних побічних ефектів і переносимість лікування. ­Ризик подовження інтервалу QTc, тахікардії та орто­статичної гіпотензії є особливо актуальним у разі застосування антипсихотиків тривалої дії у формі LAI через значну тривалість дії та більшу складність контролю дози. Для багатьох препаратів ризик раптової серцевої смерті залежить від дози, тож призначайте такі препарати з обережністю, особливо якщо невідома переносимість цих ­засобів.

У таб­лиці 4 наведено дані про вплив на інтервал QTc.

Таблиця 4. Ступінь впливу антипсихотиків на інтервал QTc

Переведення з одного ін’єкційного препарату тривалої дії на інший

Переводьте пацієнта з терапії одним ін’єкційним препаратом на лікування іншим лише в індивідуальному ­порядку. Такі заходи обговоріть із членом групи з оптимі­зації фармакотерапії.

Неадекватна / недостатня відповідь на лікування

Якщо пацієнт не відповідає на фармакологічне лікування та/або психотерапію:

• Перегляньте встановлений раніше діагноз.
• Переконайтеся, що пацієнт дотримується схеми ­приймання антипсихотиків, призначених в адекватній дозі, впродовж періоду належної тривалості.
• Проаналізуйте ефективність залучення психотерапії.
• Розгляньте інші причини недостатньої ­відповіді, ­як-от зловживання супутніми психоактивними речови­нами (алкоголем), одночасне приймання ­інших ­ліків або ­фізичні захворювання.

Призначте клозапін пацієнтам із шизофренією, яка не піддається адекватному лікуванню, попри ­послідовне застосування щонайменше двох різних ­антипсихотиків у належних дозах. Щонайменше один із препаратів має бути антипсихотиком другого покоління (не клозапіном).

Для пацієнтів зі складними випадками психозу, які не відповідають адекватно на приймання клозапіну в оптимізованій дозі ( вимірювання терапевтичних рівнів ліків), залежно від цільових симптомів розгляньте можливість доповнення терапії клозапіном такими препаратами:

• антипсихотиком, як-от арипіпразолом за шизо­френії та пов’язаних із нею психозів та/або
• стабілізатором настрою за психозу зі значними афективними симптомами та/або
• антидепресантом, якщо на додаток до ­психотичного стану є виразні симптоми депресії.

У разі потреби зверніться за порадою до іншого фахівця, наприклад до психіатра, що спеціалізується на резистентних до лікування випадках, або до фармацевта — ­спеціаліста з психо­тропних препаратів. Для тих, хто ­відмовився від ­приймання клозапіну через непереносимість або протипока­зання, розгляньте інші варіанти лікування.

Припинення лікування

Протягом п’яти років після припинення лікування у 80 % осіб із шизофренією спостерігається високий ­ризик рецидиву. Якщо медикаментозне лікування неефек­тивне, розгляньте можливість припинення терапії:

• Після ретельного перегляду втручань.
• Після узго­дження з мультидисциплінарною командою та пацієнтом (членами родини, опікуном або за ­потреби адвокатом).
• З особливою обережністю, якщо пацієнт приймав препарат протягом багатьох років.
• Дуже повільно й поступово зменшуючи дозу антипсихотика (протягом місяців  / років) та ретельно відсте­жуючи симптоми рецидиву.
• Зниження дози має бути рівномірним; через особ­ливості зв’язування дофамінових D2-рецепторів це може бути значним і за низької дози препарату (Horowitz et al., 2021).

У разі скасування антипсихотиків продовжуйте спостереження за станом пацієнта щодо симптомів ­рецидиву щонайменше впродовж двох років. За гострих і тяжких побічних ефектів (дискразії крові за терапії клозапіном), коли необхідна екстрена відміна препарату, зверніться за консультацією до відповідного фахівця для забезпечення адекватної підтримки та перегляду лікування.

Негативні симптоми шизофренії

До 20 % пацієнтів із шизофренією мають стійкі первинні негативні симптоми. Щоб запобігти розвитку негативних симптомів, необхідно якомога раніше ­виявляти психотичне захворювання і призначати лікування.

Якщо негативні симптоми зберігаються після гост­рого епізоду: забезпечте купірування екстра­пірамідних побічних ефектів і симптомів депресії (­вторинних негативних симптомів); розгляньте можливість призна­чення пробних курсів терапії; переконайтеся, що призначення є чітким, регулярно переглядається і лікування припиняється за неефективності; ­зверніться до групи з оптимізації фармакотерапії для застосування стратегій із доказовою базою.

Моніторинг фізичного здоров’я

Тривалість життя пацієнтів із шизофренією ­скорочується на 20 років. Збільшення смертності на 60 % у цій когорті осіб пов’язане з фізичними захворюваннями. Для своєчасного виявлення хвороб, зниження захворюваності та смертності завдяки контролю чинників ризику важливе значення має моніторинг фізичного стану пацієнта. Крім щорічної перевірки, яку мають проходити пацієнти із ­шизофренією, тим, хто приймає антипсихотики, рекомендо­вано додаткове спостереження за перебігом хвороби, станом, або одним чи декількома медичними параметрами. Якщо базовий та/або поточ­ний моніторинг неможливий, аналізуйте ймовірні ­ризики та переваги застосування анти­психотиків чи ­відмови від них ­перед призначенням та/або під час лікування.

Швидка транквілізація

Методи швидкої транквілізації застосовують за невідкладних психіатричних станів, коли пацієнту загрожує неминучий ризик заподіяння шкоди собі та/або особам з оточення. Такі заходи призначає та виконує лише персо­нал, який має спеціальну підготовку.

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті: www.dpt.nhs.uk