Розділ:
- Практика

Специфический механизм действия амисульприда при шизофрении

Благодаря введению в клиническую практику атипичных антипсихотиков, удалось достичь прогресса в лечении шизофрении. Амисульприд – антипсихотик с уникальной рецепторной фармакологией. Препарат эффективен в лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, он позволяет добиться повышения социального функционирования и качества жизни пациентов. Амисульприд оказывает минимальное влияние на массу тела, имеет хорошую переносимость и является препаратом с доказанной эффективностью. В обзоре Juruena et al., опубликованном в журнале Journal of Receptor, Ligand and Channel Research (2011; 4: 49-55), рассматриваются вопросы применения атипичных антипсихотиков при шизофрении, в частности амисульприда.

Сорок лет назад в арсенале психиатров было всего несколько нейролептиков, которые сегодня называют типичными. Все они могут вызывать тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты. В настоящее время при создании новых методов лечения ставятся более амбициозные цели – не только уменьшить выраженность психотических симптомов, но и улучшить качество жизни и социальную адаптацию пациента. Проблемными являются такие побочные эффекты, как двигательные расстройства и седация. Их развитие может привести к несоблюдению лекарственного режима.

Атипичные антипсихотики

Термин «атипичные» широко применяют для обозначения антипсихотиков с определенными свойствами, в частности, которые характеризуются минимальным риском развития острых и хронических двигательных нарушений и седации. Кроме того, они считаются более эффективными по сравнению с типичными нейролептиками в лечении негативных симптомов шизофрении. В настоящее время в многочисленных исследованиях новые антипсихотики изучают на предмет их возможного влияния на негативные симптомы.

Термин «атипичный» применяли слишком пространно, и потому он не имеет исключительно научного значения. Тем не менее, его частое использование и отсутствие четких альтернативных обозначений указывает на то, что термин имеет содержательную ценность. Впервые «атипичным» назвали клозапин, так как его свойства отличались от старых, типичных нейролептиков. Затем этим термином начали обозначать свойства, общие для новых антипсихотиков: отсутствие гиперпролактинемии; более высокую эффективность в лечении позитивных, негативных симптомов и симптомов дезорганизации мышления; отсутствие поздней дискинезии и дистонии при длительном применении.

Механизмы действия атипичных препаратов отличаются от таковых для типичных. Более того, атипичные антипсихотики характеризуются внутригрупповыми отличиями в механизме действия. Например, клозапин, предшественник этих препаратов, уменьшает проявление бреда и галлюцинаций у пациентов, которые не отвечают на лечение другими антипсихотиками, а также снижает риск суицида. Было установлено, что атипичные антипсихотики повышают высвобождение дофамина и ацетилхолина в лобной коре головного мозга, а также, в отличие от типичных нейролептиков, по-разному влияют на глутаматергическую систему. Большинство клиницистов придерживаются мнения, что клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, сертиндол, зипразидон, арипипразол и амисульприд – атипичные антипсихотики, хотя многие из тех, кто с этим согласен, могут не поддерживать все критерии этого определения. Атипичные антипсихотики реже, чем типичные, вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и при их применении реже назначают антихолинергические препараты или не назначают их вовсе.

Второе наиболее частое свойство большинства новых атипичных антипсихотиков – отсутствие влияния на уровень пролактина или лишь транзиторное его повышение. Исключениями являются рисперидон и амисульприд. Это объясняется более высоким коэффициентом распределения периферических/центральных рецепторов, что приводит к избыточной дофаминовой блокаде гипофиза, находящегося за пределами гематоэнцефалического барьера.

Амисульприд

Амисульприд – высокоселективный антагонист дофаминовых D₂-рецепторов (Ki = 2,8 нмоль/л для D₂-рецепторов и Ki = 3,2 нмоль/л для D₃-рецепторов). Он обладает в несколько раз более высоким сродством к рецепторам D₂/D₃, чем к каким-либо другим. В исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии у пациентов, получавших амисульприд, не наблюдали существенного связывания с 5-HT_2А-рецепторами. В клинических исследованиях при применении амисульприда отмечали более выраженный по сравнению с плацебо терапевтический эффект. При этом его профиль побочных явлений был сходен с плацебо. Подобный высокоселективный «рецепторный профиль» делает этот препарат идеальным кандидатом для изучения вопроса о том, являются ли антипсихотическая эффективность и низкая частота развития экстрапирамидных побочных эффектов результатом исключительно селективного действия на дофаминовые D₂/D₃-рецепторы в лимбической коре in vivo.

Механизм действия амисульприда

Большинство новых антипсихотиков, которые появились на рынке за последние два десятилетия (например, рисперидон и оланзапин), воздействуют на различные рецепторы, то есть являются препаратами с полирецепторным механизмом действия. Особенно часто – это антагонизм к 5-HT₂-рецепторам. Исключением стал амисульприд – производное бензамида, который имеет подобное высокое сродство к дофаминовым D₂- и D₃-рецепторам и лишен значимой аффинности к другим рецепторам. Ранее были проведены долгосрочные исследования, в которых сравнивали амисульприд с типичными серотониновыми/дофаминовыми рецепторными нейролептиками или полирецепторными атипичными антипсихотиками. Их результаты показали, что амисульприд не только обладает большинством свойств атипичных антипсихотиков (например, более низким риском возникновения экстрапирамидных побочных эффектов), но и оказывает более выраженное влияние на позитивные и негативные симптомы и позволяет добиться более благоприятного общего исхода.

Амисульприд – уникальный атипичный антипсихотик. Он селективно блокирует пресинаптические D₂- и D₃-рецепторы в лобной коре, вероятно, усиливая дофаминергическую передачу, и блокирует постсинаптические рецепторы в лимбической области, уменьшая ее. Таким образом, препарат оказывает влияние как на дофаминергическую гиперактивность в лобной коре, так и на гипоактивность в лимбической области, влияя на позитивные и негативные симптомы шизофрении. Благодаря антагонизму к 5-HT₇-рецепторам, амисульприд является весьма эффективным антидепрессантом. Таким образом, механизм действия амисульприда уникален по сравнению с другими атипичными антипсихотиками, а также антидепрессантами. Это наблюдение поддерживает разработку и тестирование более селективных антагонистов 5-HT₇-рецепторов с целью применения для лечения депрессии.

Применение амисульприда при шизофрении

Амисульприд – атипичный антипсихотик, который обладает значительно более выраженным эффектом по сравнению с типичными нейролептиками. В крупных клинических исследованиях при участии пациентов с шизофренией он, как минимум, не уступал в эффективности оланзапину и рисперидону. Амисульприд в сравнении с типичными нейролептиками оказывает более выраженное влияние на позитивные и негативные симптомы шизофрении и позволяет добиться лучших долгосрочных результатов лечения. Его переносимость лучше, чем типичных нейролептиков, которые вызывают экстрапирамидные побочные эффекты у 20-50% пациентов. Пока еще мало данных рандомизированных контролируемых исследований в отношении сравнения амисульприда с другими атипичными антипсихотиками. Так, были проведены исследования, в которых амисульприд сравнивали с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном, а сочетание амисульприда с клозапином может оказывать наиболее позитивный эффект в терапии фармакорезистентной шизофрении. Амисульприд является более эффективным дополнением к терапии у пациентов, которые частично отвечают на лечение клозапином, чем кветиапином. Также многообещающими представляются данные нескольких проспективных открытых исследований и сообщений о клинических случаях, касающихся терапии комбинацией амисульприда и клозапина. Фармакологический и клинический профили амисульприда свидетельствуют о том, что он является хорошим вариантом в случаях, когда требуется изменение антипсихотической терапии у пациентов с шизофренией из-за ее недостаточной эффективности, побочных действий, низкой приверженности к лечению, а также для усиления эффекта клозапина при фармакорезистентности. Однако при применении амисульприда отмечают нежелательный эффект в виде повышения уровня пролактина. Это не зависит от дозы и продолжительности приема препарата. Гиперпролактинемия быстро проходит при его отмене. Передозировка амисульприда обычно приводит к удлинению интервала QT, брадикардии и гипотензии. О кардиотоксическом эффекте при передозировке амисульпридом можно обычно судить по развитию мерцательной аритмии.

Клинический ответ

Недавно Leucht et al. провели метаанализ исследований девяти атипичных антипсихотиков и препаратов первого поколения для сравнения общей эффективности, влияния на позитивные, негативные и депрессивные симптомы, частоты развития рецидивов, качества жизни, частоты возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, седации и увеличения массы тела. Результаты показали, что пять атипичных антипсихотиков (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипразидон и зотепин) существенно не отличаются от препаратов первого поколения по их влиянию на общие, позитивные и негативные симптомы, в то время как клозапин, амисульприд, оланзапин и рисперидон более эффективны, чем типичные нейролептики.

В отношении профилактики рецидивов оланзапин, рисперидон и сертиндол оказались значительно лучше, чем препараты первого поколения. По влиянию на качество жизни только клозапин, сертиндол и амисульприд являются более эффективными, чем типичные нейролептики.

Выбор наиболее подходящего антипсихотика – одна из самых сложных проблем в лечении шизофрении. На выбор препарата влияет вопрос о его безопасности. Так, учитывается риск развития субъективных побочных эффектов (седации, слюнотечения или сухости во рту, акатизии, сексуальной дисфункции) с негативными медицинскими последствиями (увеличение массы тела, ортостатическая гипотензия, сахарный диабет, гиперпролактинемия, скорректированное удлинение интервала QT), в том числе и опасными для жизни состояниями (агранулоцитоз, злокачественный нейролептический синдром). По данным нескольких метаанализов был сделан вывод о том, что клозапин, амисульприд, рисперидон и оланзапин значительно более эффективны, чем препараты первого (типичные нейролептики) и другие антипсихотики второго поколения. Однако есть незначительное количество доказательных данных по сравнению амисульприда с другими атипичными антипсихотиками. Было проведено лишь несколько исследований по сравнению амисульприда с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном, авторы которых показали, что амисульприд может быть несколько более эффективным, чем зипразидон, а побочные явления переносятся лучше, чем при терапии оланзапином и рисперидоном. Однако эти данные основаны только на результатах десяти проспективных исследований малой и средней продолжительности и, следовательно, слишком ограниченны для того, чтобы сделать окончательные выводы.

Клинически амисульприд обладает профилем побочных эффектов, характерным для атипичных антипсихотиков, в частности, связан с незначительной выраженностью экстрапирамидных симптомов. Однако так же как рисперидон и препараты первого поколения амисульприд влияет на значительное повышение уровня пролактина в сыворотке крови, наиболее вероятно вследствие его мощного антагонизма к D₂/D₃-рецепторам. Хотя фармакологический профиль амисульприда похож на типичные нейролептики тем, что он обладает высоким сродством к D₂-рецепторам и низким – к 5-HT_2A-рецепторам, его терапевтический эффект похож на таковой у атипичных антипсихотиков. Антидепрессивное действие амисульприда объясняется блокированием 5-HT_7А-рецепторов. В результате длительного антидепрессивного лечения сообщали об изменении функции 5-HT₇-рецепторов. Скорее всего, антагонизм к 5-HT_7А-, а не к D₂/D₃-рецепторам лежит в основе антидепрессивного эффекта амисульприда. Кроме того, антагонисты к 5-HT₇ и антидепрессанты, которые применяются в настоящее время, оказывают одинаковое влияние на нейрогенез в гиппокампе. Kapur и Seeman предположили, что быстрая диссоциация с D₂-рецепторами делает дофаминергические эффекты антипсихотиков более сходными с физиологическими, что приводит к развитию антипсихотического действия без двигательных побочных явлений, повышения уровня пролактина и вторичных негативных симптомов.

Переносимость

Результаты клинических исследований терапевтической эффективности антипсихотиков (CATIE) свидетельствовали о высоком уровне отказа от приема атипичных антипсихотиков вследствие их неэффективности или непереносимости побочных действий. Атипичные антипсихотики относятся к классу препаратов, которые наиболее широко применяются для лечения различных психозов, поскольку реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Основной проблемой, связанной с применением атипичных антипсихотиков, является увеличение массы тела и нарушение обмена глюкозы и липидов. Кроме низкой вероятности развития экстрапирамидных побочных эффектов, их основным преимуществом считается способность улучшать когнитивные функции (до некоторой степени), нарушение которых является одной из ключевых проблем при шизофрении. Результаты нескольких исследований показали, что риск развития экстрапирамидных побочных эффектов при применении амисульприда и рисперидона ниже, чем галоперидола.

Ранее в ходе лечения атипичными антипсихотиками второго поколения были отмечены метаболические побочные действия. Увеличение массы тела может способствовать повышению заболеваемости и смертности вследствие нарушения липидного обмена, развития артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других ассоциированных состояний. Кроме того, избыточная масса тела обычно приводит к снижению самооценки, качества жизни, социальным недостаткам и ухудшению приверженности к лечению. В последнее время проблема метаболического синдрома у пациентов с шизофренией привлекла огромное внимание исследователей. Более ранние данные, касающиеся этого вопроса, свидетельствуют о том, что примерно 7-60% лиц с шизофренией и шизофреноподобными расстройствами страдают метаболическим синдромом. Результаты большинства исследований показывают, что распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией и шизофреноподобными расстройствами выше, чем в общей популяции. Также при приеме рисперидона наблюдается значительно более выраженное увеличение массы тела по сравнению с таковым при терапии амисульпридом (1,4 vs 0,4 кг, р = 0,026).

Есть данные о том, что в течение шестимесячного периода лечения увеличение массы тела на ? 7% от исходной отмечали у значительно меньшего количества пациентов при приеме амисульприда по сравнению с теми, кто принимал рисперидон (18 vs 34%). Результаты восьминедельного исследования предоставили дополнительные доказательства менее выраженного увеличения массы тела у пациентов, получавших амисульприд, по сравнению с теми, кто принимал оланзапин (0,9 + 3,2 vs 2,7 + 3,9 кг).

Аналогично в ходе шестимесячного исследования наблюдалось увеличение веса в группе оланзапина по сравнению с таковым в группе амисульприда: 3,9 + 5,3 кг и 1,6 + 4,9 кг соответственно.

Недавно в метаанализе рандомизированных и двойных слепых исследований было показано, что лечение амисульпридом связано с относительно небольшим увеличением массы тела. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что амисульприд – атипичный антипсихотик с более низким риском повышения массы тела. Амисульприд и зипразидон следует предпочитать оланзапину среди пациентов, которые недавно прибавили в весе. Это имеет смысл, поскольку атипичные антипсихотики не отличаются по эффективности, но действие амисульприда и зипразидона связано с менее выраженным увеличением массы тела по сравнению с другими препаратами.

Во время курса лечения у пациентов, которые принимали амисульприд, наблюдали значительное снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, резистентности к инсулину, диастолического артериального давления, частоты пульса и значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (р < 0,05). Распространенность метаболического синдрома у больных, которые получали амисульприд, также снизилась с 65,2 до 30,4% (р < 0,001). Эти результаты свидетельствуют о том, что переход на амисульприд может быть эффективным методом лечения избыточной массы и ожирения у пациентов, которые ранее получали другие атипичные антипсихотики.

Rettenbacher et al. провели четырехнедельное проспективное открытое исследование по сравнению массы тела и уровня липидов в сыворотке крови у больных, получавших терапию амисульпридом, зипразидоном, клозапином и оланзапином. У пациентов, которые применяли амисульприд или зипразидон, отмечали уменьшение индекса массы тела, уровня общего холестерина и повышение уровня липопротеинов высокой плотности. Согласно этим результатам, лечение зипразидоном и амисульпридом является более благоприятным в плане влияния на массу тела и обмен липидов, чем клозапином и оланзапином. Данные сведения имеют важное значение в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с шизофренией. В дополнение к снижению веса, у пациентов с избыточной массой тела или ожирением отмечали значительное улучшение липидного профиля. Появляется все больше доказательств того, что применение некоторых атипичных антипсихотиков, в том числе клозапина и оланзапина, может приводить к нарушению показателей липидного обмена.

Сравнительная характеристика атипичных антипсихотиков с типичными нейролептиками представлена в таблице.

В целом, амисульприд имеет улучшенный профиль безопасности и переносимости. Он значительно более эффективен по сравнению с плацебо и галоперидолом в отношении влияния на баллы по шкалам оценки качества жизни и социального функционирования.

Выводы

В дополнение к доказанной клинической эффективности, амисульприд может способствовать социальной реинтеграции пациентов с шизофренией. Негативные симптомы шизофрении (бедность речи, притупление аффекта, отсутствие инициативы, слабая мотивация, общая заторможенность, гипоактивность) приводят к социальной изоляции. Новое поколение антипсихотиков имеет более четкие различия в профиле безопасности и переносимости, чем в показателях эффективности.

Хотя эти знания помогают врачам принимать решение в отношении выбора препарата, перенос результатов клинических исследований на конкретные потребности отдельного пациента остается сложной задачей. Нарушение когнитивных функций также играет важную роль в профессиональном и социальном функционировании.

Таким образом, новые данные свидетельствуют о том, что применение атипичного антипсихотика амисульприда с его вышеперечисленными свойствами позволяет добиться улучшения качества жизни, социального функционирования и социальной реинтеграции у лиц с шизофренией.

Подготовила Станислава Матюха