Сучасне лікування епілепсії: ефективність фармакотерапевтичних підходів залежно від вікових і гендерних аспектів

Епілепсію як захворювання можна розглядати як гетеро­генну групу станів, зумовлених різними причинами, зокрема, як суто генетичними, так і внаслідок уражень головного мозку (інсультом) або ­іншими пато­логіями (­як-от пухлини, енцефаліти тощо) (Nevitt etal., 2022).

У світі на епілепсію страждають близько 70 млн осіб. Постійні напади пов’язані з ризиком тілесних ушко­джень (переломів, опіків, черепно-мозкових травм) у 20–40 % пацієнтів. Основною метою лікування епілепсії є при­пинення нападів і поліпшення якості життя пацієнтів. Застосу­­вання фармакотерапевтичних підходів має поєдну­ва­тися з мінімізацією побічних ефектів протинападових препара­тів (ПНП) (Kanner and Bicchi, 2022).

Приблизно в 70 % осіб з епілепсією напади можливо ефективно контролювати, причому в більшості випадків — за допомогою одного ПНП. Відповідно до наста­нови Націо­нального інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE, 2022) як ­препарати першої лінії для лікування осіб із ­нещодавно діагностованими фокальними нападами незалежно від віку рекомендовано застосовувати ламотри­джин або леве­ти­рацетам. Таке призначення для пацієнтів із нещодавно діагнос­то­ваними генералізованими нападами ­відбувається з урахуванням статі — для чоловіків препаратом першої лінії є вальпроат натрію, а для жінок дітородного віку — ламо­три­­джин; також використовують низку інших ПНП (NICE, 2022). Майже 30 % пацієнтів з епілепсією стражда­ють на ­резис­тентну форму та потребують терапії за допомогою комбінації ПНП чи альтернативних методів ліку­вання, як-от хірургічні втручання (Kwan and Brodie, 2000).

Вибір першого ПНП для пацієнтів із нещодавно діагнос­тованими нападами має велике значення, і його слід робити, зважаючи на високоякісні докази ефективності призначеного препарату для контролю нападів різного типу та інформацію щодо можливих побічних ­ефектів. За останні десятиліття ПНП другого покоління (ламотри­джин, окскарбазепін, габапентин, топірамат) і третього покоління (леветирацетам, зонісамід, еслікарбазепіну ацетат і лакосамід) ліцензовано як засоби монотерапії після демонстрації в дослі­дженнях їхньої ефективності порівняно з традиційними ПНП.

Ефективність медикаментозного лікування за різних типів нападів

Вибір ПНП, які є основою лікування, залежить від ­типів нападів і епілептичних синдромів (Pitkanen, 2010). Питання, коли саме слід розпочинати лікування після «першого нападу», досі лишається дискусійним, але численні дані рандомізованих контрольованих дослі­джень (РКД) за участю пацієнтів різних вікових груп ­засвідчили, що ранній початок лікування сприяє зменшенню ­частоти рецидивів принаймні протягом двох років після ­першого нападу (Marson etal., 2005). Пероральні ПНП часто засто­совують упродовж тривалого часу для запобігання рецидиву нападів. Нині в клініч­ній практиці перевагу надають монотерапії, ­оскільки це допо­магає зменшити кількість побічних ефектів. Близько 30 % пацієнтів для конт­ролю нападів потребу­ють одночасного застосування кількох ПНП. Про наявність фармакорезистентної епілепсії свідчить невдача адекватного лікування двома переноси­мими, відповідно підібраними і використаними ­лікарськими засобами (у монотерапії або в комбінації) для досягнення ­стійкого контролю нападів (Kwan et al., 2010).

T. Hakami (2021) здійснив аналіз ефективності й переносимості застосування ПНП для початкової монотерапії епілеп­тичних нападів і синдромів за даними понад 100 пуб­лікацій із результатами РКД, обсерваційних дослі­джень і доказових метааналізів. Результати цього дослідження наводимо нижче.

Фокальні напади

Близько 60 % випадків усіх епілепсій становлять фокальні ­форми. У РКД і метааналізах було продемонстро­вано порівнянну ефективність застосування кількох ПНП для контролю фокальних нападів. Зокрема, препаратом першого вибору є ламотри­джин. Серед найбільш широко використовуваних препаратів першої лінії для ліку­вання пацієнтів із фокальними напа­дами є левети­рацетам і зоні­самід. Через несприятливе ­співвідношення ­ефективності та переносимості карбамазе­пін належить до засобів другої лінії лікування. Також можливе вико­ристання ­окскарбазепіну, топіра­мату і вальпроату, але їх застосування може бути не ­таким ефективним, як ліку­вання ламотри­джином і карбамазепіном.

Генералізовані тоніко-клонічні напади

Препаратом першої лінії лікування за генералізованих тоніко-клонічних нападів залишається вальпроат (через дозозалежний тератогенний профіль його не рекомендовано призначати жінкам дітородного віку). Ламотри­джин, леветирацетам, бріварацетам, топірамат, клобазам і зонісамід належать до найбільш широко використовуваних препаратів для монотерапії. Вважається, що комбінація ламотри­джину та вальпроату є особливо ефективною. Також леветирацетам ефективний за медикаментозно-­резистентних нападів, власне, як генералізованих тоніко-­клонічних, так і ювенільних міоклонічних.

Міоклонічні напади

За міоклонічних нападів у клінічній практиці широко застосовують вальпроат, крім того, можуть бути ефективними ламотри­джин, леветирацетам, бріварацетам, зоніса­мід, топірамат і клоназепам.

Абсанси

Препаратом першої лінії в разі розвитку абсансів є етосуксимід. Ламотри­джин, леветирацетам і зонісамід також застосовують за абсансних нападів, але вони не настільки ефективні, як етосуксимід або вальпроат. За можливості слід застосовувати ламотри­джин для жінок ­дітородного віку завдяки його кращій переносимості та меншому ­ризику для плода порівняно з вальпроатом.

Інші епілептичні синдроми

Найчастіше для лікування атонічних нападів (наприклад, за синдрому Леннокса–Гасто) у клінічній ­практиці використовують вальпроат у поєднанні з ламотри­джином і бензодіазепінами. Для лікування інфантильних спазмів (як-от синдром Веста) ефективними є вальпроат, топірамат, зонісамід або бензодіазепіни. За синдрому Драве (тяжка міоклонічна епілепсія дитин­ства) використовують вальпроат, топірамат і клоба­зам, проте їхня ефективність є помірною.

Епілептичний статус

У клінічній практиці за епілептичного статусу, який є небезпечним для життя станом і потребує негайного ліку­вання, препаратами першої лінії є бензодіазепіни (або внутрішньовенний лоразепам, або внутрішньовенний діа­зепам, або внутрішньом’язовий мідазолам).

Особливості етіології епілепсії та її лікування в пацієнтів похилого віку

Захворюваність і поширеність епілепсії є найвищими серед осіб похилого віку (посідає третє місце після церебро­васкулярних захворювань і деменцій), а її етіологія відрізняється від такої в інших вікових групах паці­єнтів (Літовченко та Пасюра, 2020). Діагностування та ліку­вання епілепсії в цій популяції можуть бути ­доволі складними через відмінності в клінічних ­характеристиках і фізіологічних змінах, пов’язаних зі старінням.

Причини виникнення епілепсії змінюються впродовж життя. В осіб похилого віку найпоширенішою причиною епілепсії є інсульт, який ­належить до ­основ­ної пато­логії майже в половині клінічних випадків. Також важливою причиною розвитку нападів є ­деменція. Епілепсія, зумов­лена генетичними чинниками, яка від­носно поширена в ранньому віці, рідко виникає в осіб ­віком > 65 років. Серед інших поширених причин гост­рих симптоматичних нападів є токсично-­метаболічні ­події та ­травми (Lee, 2019; Seo etal., 2020).

Найчастіші причини епілепсії та нападів у пацієнтів літнього віку наведено в таблиці 1. Інформацію про причини вперше виниклих нападів епілепсії в літніх осіб та їхню частоту представлено на рисунку 1.

Таблиця 1. Етіологія епілепсії та нападів в осіб літнього віку

Рисунок 1. Причини вперше виниклих нападів епілепсії в літніх осіб

У дослі­дженні L. Linka etal. (2024) вивчали супутні ­захворювання, а також типи уражень головного мозку в паці­єнтів віком > 60 років з епілептичними нападами (рис. 2 і 3).

Рисунок 2. Наявність супутніх захворювань у пацієнтів різних вікових груп

Рисунок 3. Типи структурних уражень головного мозку в пацієнтів різних вікових груп (за даними магнітно-резонансної та комп’ютерної томографії)

Супутні кардіологічні захворювання були найпоширені­шими в усіх вікових групах, а поширеність нейродегенеративних захворювань (як-от деменції) ­зростала з ­віком. Як правило, лікування епілепсії в осіб ­похилого віку ­пов’язане з ­трьома актуальними питаннями, а саме: ­змінами фармако­кінетичних параметрів, політерапією і сприйнятливістю до побічних ефектів ліків. Два найважливіші ­чинники, які необхідно брати до уваги під час вибору ПНП для ­таких осіб: фармакокінетична взаємодія ліків і ­побічні ефекти. Тому для цієї категорії ­пацієнтів необхідні ПНП із ­меншою кількістю виникнення небажа­них явищ, ­зокрема щодо когнітивних функцій, оскільки пацієнти похилого віку більш схильні до них. За даними ретроспективного дослі­дження, у якому порів­нювали ефективність застосування десятьох ПНП в осіб віком > 55 років, показник утримання на терапії впродовж 12 місяців був найвищим для ламотри­джину — 79 %, що значно перевищувало показники ­карбамазепіну, габа­пентину, окскарбазепіну, фенітоїну й топірамату. Цей показник для леветирацетаму (73 %) був другим за значен­ням і значно перевищував карбамазе­пін та окскарбазепін (Arif etal., 2010). У таблиці 2 наведено дані про ­переваги та недоліки застосування ПНП у літніх осіб.

Таблиця 2. Застосування протинападових препаратів у літніх осіб

V.-H.V. Nguyen etal. (2024) здійснили масштабний аналіз наявних доказів щодо ефективності застосування ПНП у пацієнтів похилого віку, згідно з яким ­найчастіше призначуваними й дієвими препаратами є ­леветирацетам, ламотри­джин і лакосамід.

Леветирацетам

Леветирацетам доступний у формах як для перораль­ного застосування, так і внутрішньовенного ­введення з подібною біодоступністю, що  важливо для осіб ­похилого віку. Вказаний препарат переважно ­виводиться в незміненому вигляді нирками, не впливаючи на ферменти системи CYP450 або уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу, йому практично не ­притаманні лікарські взаємодії. Дозу­вання леветирацетаму для паці­єнтів ­похилого віку має становити 25–75 % стандартної дози (­залежно від ­кліренсу креатиніну); для досягнення тривалого ­контролю нападів часто достатньо дози 250–500 мг ­двічі на добу (Shen etal., 2023). Нейротоксичний ефект препарату є мінімальним, що особливо важливо для ­літніх осіб зі зниженням когнітивних, моторних і сенсорних функцій. Також продемонстровано сприятливий вплив застосування леветирацетаму на когнітивні показники пацієнтів похилого віку, ­зокрема з ­когнітивними порушен­нями (Lin etal., 2024). За ліку­вання леветирацетамом пору­шення ­поведінки, які в ­літніх осіб можуть бути у вигляді ажитації, апатії чи ­пригніченого настрою, фіксували лише у 6 % учасників відповідної віко­вої кате­горії (порівняно з 13 % у загальній ­популяції дорослих пацієнтів) (French etal., 2001).

Ламотри­джин

Застосування ламотри­джину має сприятливий профіль побічних ефектів щодо когнітивних функцій, настрою та поведінки. Є дані щодо нейтрального або ­позитивного впливу на когнітивні функції в літніх осіб з епілепсією та супутньою деменцією або без неї (Cumbo and Ligori, 2010). Терапія ламотри­джином також може сприяти поліп­шенню рівня сприйнятливості, концентрації уваги, успішності навчання та соціального функціонування, зниженню млявості (Eddy etal., 2012). У дорослих пацієнтів без серцевих захворювань ­високі дози препарату можуть призводити до помірного скорочення інтервалу QT і ­подовження інтервалу PR. Літнім людям із кардіологічними ­проблемами (як-от блокада серця другого й третього ступеня, синдром Бругада, аритмогенна шлуночкова кардіоміо­патія) ламо­триджин рекомендовано застосовувати з обережністю та моні­торингом електрокардіографічних параметрів, ­оскільки є дані, що ­перша монотерапія в літніх людей цим ПНП може бути ускладнена фібриляцією передсердь (Kim et al., 2025). За даними дослі­джень, 80 % пацієнтів ­похилого віку, отримують моно­терапію ламотри­джином у дозуваннях 50–100 мг/добу, а середня терапев­тична доза становить 75 мг/добу (Lott, 2003; Satajovic etal., 2007).

Лакосамід

Для лікування фокальної епілепсії використовують лако­самід — ПНП третього покоління, схвалений як допоміжний засіб або монотерапія; завдяки хорошій пере­носимості він є прийнятним варіантом для пацієнтів похи­лого віку. Виводиться лакосамід переважно ­нирками і не має клінічно значущої взаємодії з іншими ПНП або препаратами, часто застосовуваними літніми пацієнтами (Rosenow etal., 2020).

Ефективність і безпека протинападових препаратів за постінсультної епілепсії

Постінсультна епілепсія (ПІЕ), що спричиняє 30–49 % усіх нових епілептичних нападів в осіб віком > 65 років, нині вважається важливою клінічною проблемою. ­Висока частота рецидивів нападів і розвитку фармакорезистентності (до 20 %) негативно позначаються на відновленні та якості життя тих, хто переніс інсульт. Схему ­розвитку пост­інсультної епілепсії наведено на рисунку 4.

Рисунок 4. Розвиток постінсультної епілепсії

Y. Winter etal. (2022) у багатоцентровому обсерваційному дослі­дженні порівнювали ефективність і безпеку використання монотерапії різними ПНП у пацієнтів із ПІЕ. Аналіз даних 207 осіб із ПІЕ (середній вік 68 ± 8,2 року), які не змінювали початкову монотерапію впродовж перших 12 місяців, представлено на рисунку 5.

Рисунок 5. Частки пацієнтів, які не змінювали початкову монотерапію протягом першого року після початку застосування протинападових препаратів

Найчастіше рекомендованими ПНП для лікування паці­єнтів з епілепсією після перенесеного інсульту є левети­рацетам, ламотри­джин і габапентин (останній як ­засіб додат­кової терапії) (Ruiz-Gimenez etal., 2010). У ­пацієнтів із ПІЕ показники утримання на терапії є найвищими для леветирацетаму та ламотри­джину, а найнижчими — для карбамазепіну та фенітоїну (Larsson etal., 2020).

Відповідно до настанови Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE, 2013), леветирацетам має найвищий рівень доказовості (А) щодо ефективності за початкової монотерапії дорослих із фокальними нападами (Glauser etal., 2013). Леветирацетам належить до засобів ­вибору для тера­пії пацієнтів з епілепсією та ­кардіальними порушеннями, оскільки він не чинить негативного впливу на функціону­вання серцево-судинної системи, ферментативну ­систему ­печінки, не взаємодіє з іншими ліками, не ­потребує титру­вання дози, що допомагає ­швидше зменшити ­частоту епілеп­тичних нападів і ризик фатальних аритмій (Літов­ченко та Гримайло, 2015).

Протинападова терапія в пацієнток дітородного віку

Нині вальпроат вважається найефективнішим препаратом для лікування генералізованих нападів, проте ­через тератогенні ефекти він не рекомендований пацієнткам дітородного віку. У багатоцентровому ретроспективному когортному дослі­дженні вивчали порівняльну ефек­тивність леветирацетаму та ламотри­джину як засобів почат­кової терапії ПНП у пацієнток дітородного віку з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Терапія леветирацетамом сприяла зниженню ризику неефективності лікування; високу ефективність леветирацетаму було підтвер­джено в пацієнток із ювенільною міоклонічною епілепсією. Частіше побічні ефекти фіксували в разі застосування леветирацетаму порівняно з ламотри­джином, проте ­показники утримання на терапії були подібними для обох препаратів (Irelli etal., 2023).

Результати дослідження свідчать про доцільність застосування леветирацетаму як засобу початкової альтернативної моно­терапії в пацієнток жіночої статі з ювенільною міо­клонічною епілепсією. Використання вальпроату ­становить особливий ризик щодо вад ­розвитку та когнітивних / пове­дінкових розладів у дітей матерів з епілепсією. У разі застосування інших ПНП (наприклад, ламотри­джину й леветирацетаму) цей ризик є низьким (Liand Meador, 2022).

Y. C. Kaplan та O. Demir (2021) виконали масштабний аналіз даних дослі­джень щодо можливостей ­застосування низки ПНП під час вагітності та ­годування грудьми, оціню­ючи ризик вро­джених вад розвитку, дозозалежність, ефективність монотерапії порівняно з політерапією, фармако­кінетику та клінічні наслідки.

Основні вади розвитку були такими:

• Із найвищим ризиком серйозних вад розвитку в дитини пов’язане використання вальпроату, тому його слід уникати по можливості. Якщо це єдиний ­вибір, дозу слід мінімізувати (< 600 мг/добу), забезпечу­ючи при цьому оптимальний контроль нападів.
• Ризик серйозних вад розвитку за використання фелбамату та фенобарбіталу під час вагітності вищий, ніж за ламотри­джину, леветирацетаму та карба­мазепіну, але нижчий за лікування вальпроатом.
• Дані щодо ламотри­джину й леветирацетаму ­вказують на відсутність або мінімальний ризик структурних вад у разі застосування під час вагітності.

Крім того, було оцінено дозозалежний ризик серйозних вад розвитку. Застосування вальпроату пов’язане з дозо­залежним ризиком серйозних вад розвитку, тому його дозу слід мінімізувати (< 600 мг/день). Хоча дані ­деяких дослі­джень свідчили про дозозалежне збільшення ­ризику ­серйозних вад розвитку за використання ламотри­джину, карбамазепіну, фенітоїну та фенобарбіталу, інші дослі­дження не підтвердили такий зв’язок.

Для ­леветирацетаму жодне дослі­дження не продемонст­рувало залежного від дози збільшення частоти основних вад розвитку. Нині також не підтвер­джено ­дозозалежне збільшення частоти основних вад розвитку за терапії фенітої­ном, фенобарбіталом, карбамазепіном, ламотри­джи­ном і леветирацетамом, проте автори вважають, що вказані препарати слід застосовувати у найнижчих ефективних дозуваннях, які можуть забезпечити оптимальний контроль нападів у вагітних жінок (Kaplan and Demir, 2021).

Резистентна до лікування епілепсія та стратегії її подолання

Близько 70 % пацієнтів з епілепсією можна успішно ­ліку­вати ПНП, проте майже третина осіб не досягає належного її контролю за допомогою однієї або двох ­правильно підібраних схем протинападової тера­пії.

Фармакорезистентна епілепсія належить до тяжких форм ­захворювання та пов’язана з низькою якістю ­життя паці­єнтів і підвище­ним рівнем смертності. Тож є гостра потреба в ­розробці нових терапев­тичних стратегій, ­здатних зменшити ­частку паці­єнтів, що не відповідають на ліку­вання. Низка гіпотез пояснюють розвиток резистентної до лікування епілепсії, зокрема через змінені ­мішені ПНП, роль транспортерів (їх надмірної ­експресії), початкову високу частоту нападів, аберантних нейрон­них мереж, залученість генетичного полі­морфізму та інші.

Пошук новітніх ПНП може забезпечити ефективне ліку­вання пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією. Також можуть бути ефективними комбінації ПНП, які, згідно з даними доклінічних і клінічних дослі­джень, виявляють синергію (ламотри­джин + вальпроат, леветирацетам + вальпроат, топірамат + карбамазепін). Водночас необхідно уникати антагоністичних комбінацій (ламотри­джин + карбама­зепін, ламотри­джин + окскарбазепін) (Lukawski and Czuczwar, 2021).

Висновки

Епілепсія — гетерогенна група станів, зумовлених різними причинами, тому необхідні пошуки різноманітних стратегій лікування. Причиною епілепсії в осіб літнього віку найчастіше є інсульт і деменція, а їх лікування може бути складним через відмінності в клінічних характерис­тиках і фізіологічних змінах, пов’язаних зі старінням.

Леветирацетам і ламотри­джин є ефективними й безпечними ПНП для лікування пацієнтів із постінсультною епілепсією, літніх осіб, пацієнток дітородного віку, ­зокрема вагітних і жінок, що годують грудьми. Ці ­препарати нині успішно застосовують у клінічній практиці для комбінованої терапії пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією.