Розділ:
- Огляд

Роль церебролизина в лечении болезни Альцгеймера: обзор доказательных исследований

Е.А. Поддубный ^{1, 2}, Е.В. Елисеева ¹, Ю.В. Феоктистова ^{1, 2}, И.Н. Дубняк ^{1, 3}

В настоящее время помимо «эпидемии» инсульта перед системой здравоохранения стоит не менее серьезная проблема – проблема деменции. Согласно оценкам, распространенность этого недуга во всем мире в 2001 г. составила более 24 млн человек, из них 5 млн – в Европейском союзе, 3,4 млн – в Северной Америке (2,9 млн – в США) [17, 29]. Кроме того, ежегодно в мире регистрируется 4,6 млн новых случаев.

В соответствии с глобальными прогнозами, к 2020 г. во всем мире будут жить более 42 млн человек, страдающих деменцией [17, 29]. В Российской Федерации распространенность когнитивных нарушений также велика – до 25% пожилых лиц, приходящих на амбулаторный прием к неврологу, имеют деменцию. Однако на практике данный диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее тяжелыми формами старческого слабоумия [1].

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В большинстве экономически развитых стран на долю БА среди других причин приобретенного слабоумия приходится от 50 до 70% [5, 13]. Оценки исследований, проведенные в 2009 г., показали, что в США БА страдают 5,3 млн человек [12]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН, распространенность БА среди московского населения пожилого и старческого возраста составляет 4,5%, а общая численность лиц с БА в России приближается к 1,9 млн человек [2].

По результатам популяционного моделирования, проведенного Белоусовым и соавт., на территории РФ в 2004 г. проживали 1 851 432 человека с деменцией, из них 1 127 934 – с мягкой, 723 498 – с умеренной и тяжелой [1]. Среди всех больных, страдающих деменцией, мужчин было 646 449, женщин – 1 204 983. Столь значительная разница (в 1,9 раза) в распределении по половому признаку, по-видимому, обусловлена тем, что свыше 90% лиц с приобретенным слабоумием находились в возрастной группе старше 70 лет.

Современные принципы лечения БА базируются на усилении холинергической нейропередачи. В настоящее время единственными лекарственными средствами, которые утверждены Food & Drug Administration (США), а также органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. К ним относятся донепезил, ривастигмин и галантамин при легкой и умеренной степени тяжести заболевания [16, 21, 22, 40, 43]. Более новые препараты класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил и ривастигмин, имеют менее выраженные побочные действия. Также нашли свою нишу антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) при умеренной и выраженной тяжести патологии [31].

Препараты указанных групп широко применяются для лечения БА, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни. Несмотря на то что в клинических исследованиях эти медикаменты оказывают статистически достоверное влияние на когнитивные функции и глобальные показатели при деменции, с клинической точки зрения их эффективность оценивается как умеренная [30, 39]. Однако, невзирая на умеренное симптоматическое действие, препараты ни одной из указанных групп не в состоянии в достаточной степени остановить прогрессирующее течение болезни [2, 16, 21, 27, 32, 38, 40, 43]. Также нет данных о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин способны проявлять болезньмодифицирующие свойства [16, 22, 26, 30-32, 38, 39, 43].

Именно поэтому внимание исследователей привлекают те препараты, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические средства способны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации [21].

На сегодняшний день использование нейротрофических факторов является одним из перспективных направлений в поиске препаратов для терапии деменции. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторных эффектов. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [24, 29].

Открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению их воздействий на патогенез дегенеративных повреждений головного мозга [6, 25]. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например фактор роста нервов (NGF), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также непереносимым побочным действием [21].

Кроме того, при проведении целого ряда исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [7, 15, 23, 37, 41]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает таковое NGF [7, 18, 19, 37].

Обзор исследований

Церебролизин – препарат природного происхождения, действующий подобно эндогенным нейротрофическим факторам. Помимо традиционного применения церебролизина в лечении цереброваскулярных заболеваний, в последнее десятилетие были проведены клинические исследования по использованию церебролизина в лечении деменции, что позволило накопить обширную доказательную базу в отношении способности церебролизина замедлять нейродегенерацию при деменциях.

Данные о клинической эффективности церебролизина при БА были изучены в нескольких рандомизированных двойных слепых открытых контролируемых плацебо исследованиях и разных по дизайну сравнительных наблюдениях с применением донепезила, ривастигмина [4, 8-11, 14, 26, 28, 33-36, 42]. Одно из контролируемых плацебо исследований было направлено на поиск оптимальной дозы церебролизина [10]. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении от 2 до 6 месяцев после завершения терапии.

Критерии включения и исключения были сопоставимы в различных исследованиях. Пациентов включали в исследование при наличии у них БА на основании критериев Национального института неврологических, коммуникативных расстройств и инсульта совместно с Ассоциацией болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS – ADRDA), реже – критериев справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV или более ранние версии). Обычно больные (возраст ≥ 50 лет) набирали менее 5 баллов по модифицированной шкале ишемии Хачински и около 12-24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).

Важно, что во всех исследованиях использовались сходные критерии исключения, позволявшие отобрать только тех больных, у которых деменция была вызвана именно БА. В соответствии с ними в наблюдение не могли быть включены лица с такими психическими расстройствами, как шизофрения или большая депрессия, и цереброваскулярными заболеваниями (исключение проводилось с помощью КТ и МРТ).

В ходе контролируемых плацебо исследований первичные конечные точки обычно оценивали с помощью шкалы оценки болезни Альцгеймера, подраздела оценки когнитивного статуса (ADAS-cog), расширенного варианта оценки когнитивного статуса (ADAS-cog-plus), а также шкалы оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентом (CIBIC-plus), или шкалы общего клинического впечатления о тяжести или изменении болезни (CGIS/C) сразу после окончания лечения или спустя несколько недель [10, 11, 14, 28, 33, 34].

Результаты проведенных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований эффективности церебролизина, в которых оценивали вышеупомянутые первичные конечные точки, свидетельствуют о сопоставимом, статистически достоверном улучшении общих оценок по шкалам CIBIC-plus или CGIS/C у лиц с легким/умеренным течением БА (4 испытания) и у пациентов со значительными когнитивными нарушениями в исходных условиях (2 подгрупповых анализа) [10, 11, 14, 28, 33, 34]. Более того, эти эффекты наблюдались в том случае, если первичные конечные точки оценивали сразу после окончания лечения, а также если подобную оценку выполняли через несколько недель после приема последней дозы препарата [10, 11, 14, 28, 33].

В многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, проведенном Bae et al. в 2000 г., изучалось применение церебролизина у 53 пациентов с БА. Испытуемой группе (n = 34) назначали церебролизин в дозе 30 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно один раз в сутки 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 4 недель. Контрольная группа (n = 19) получала плацебо. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкалы ADAS-cog и CGIS/C. В качестве вторичных переменных применяли MMSE, шкалу оценки старческой депрессии (GDS), индекс Катца (ADL), шкалу Лоутона (IADL). После 4 недель лечения группа церебролизина демонстрировала значительные улучшения по шкалам ADAS-cog (p = 0,02), CGIS/C (p = 0,01) и MMSE (p = 0,04) в сравнении с контролем. В группе церебролизина 82, 62 и 44% пациентов показали улучшения по ADAS-cog, CGIS/C и MMSE по сравнению с 31,6, 22 и 17% в контрольной группе соответственно. Тем не менее, значительного улучшения в испытуемой группе в сравнении с контрольной по шкалам GDS, ADL, IADL не отмечалось. Исследование показало, что церебролизин – безопасный препарат, улучшающий умственную недостаточность и общую функциональность у пациентов со слабыми или среднетяжелыми проявлениями БА [14].

В указанных исследованиях улучшение по шкалам ADAS-cog или ADAS-cog-plus при оценке конечных точек по сравнению с исходным уровнем обычно не превышало 3 баллов. Однако межгрупповая разница при оценке конечных точек часто была 4 балла и более, что является клинически значимым.

В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного группой российских ученых. С.Н. Гав рилова и соавт. изучили возможность связи между генотипом ApoE4 у лиц с мягкой и умеренной стадией БА и эффективностью нейротрофической (на модели церебролизина) и холинергической терапии (на модели ривастигмина). Исследование проводилось в параллельных группах больных, сформированных по методу парного контроля; 60 больных – по 30 в каждой группе. Пациенты 1-й группы прошли по два стандартных курса лечения церебролизином, каждый из которых состоял из 20 внутривенных капельных инфузий по 30,0 мл церебролизина и 100 мл физиологического раствора с перерывом в 8 недель. Пациенты 2-й группы получали ривастигмин в индивидуально переносимых максимальных суточных дозах. Общая продолжительность терапии в обеих группах составила 16 недель. Исследование начиналось с периода скрининга длительностью 4 недели. Через 8 недель после окончания курса терапии (24 недели от начала лечения) у больных обеих групп проводили оценку эффективности 4-месячного курса приема церебролизина и ривастигмина (в индивидуально переносимых дозах) в равнозначных по численности и сопоставимых по клиническим параметрам группах больных с мягкой и умеренной стадией БА. Согласно результатам, оба вида лечения сразу по завершении продемонстрировали достоверный клинический эффект как в отношении когнитивного функционирования (шкалы MMSE и ADAS-cog), так и по оценке функциональной активности (шкала IADL). При отсроченной (катамнестической) оценке состояния больных через 8 недель после окончания лечения установлены отчетливые межгрупповые различия в выраженности расстройств когнитивного и повседневного функционирования пациентов (по ADAS-cog и IADL соответственно) в пользу церебролизина, которые не зависели от тяжести деменции. Среди леченных церебролизином больных число респондентов (с улучшением оценки по ADAS-cog ≥ 4 балла и оценкой по CGI как «умеренное и значительное улучшение») в 1,7 раза превышало таковое среди пациентов, применявших ривастигмин. Исследование также выявило связь между АроЕ4 и терапевтическим ответом. Было обнаружено, что среди больных с АроЕ4(+)-генотипом доля респондентов в группах, леченых церебролизином и ривастигмином, практически одинакова. Среди пациентов с АроЕ4(–)-генотипом доля респондентов в группе церебролизина в три раза превышала таковую среди больных группы ривастигмина. Следовательно, больные с АроЕ4(–)-генотипом достоверно лучше реагируют на сдвоенные курсы церебролизина, чем на 4-месячную терапию ривастигмином. Отсроченные эффекты церебролизина в отношении когнитивных функций (оценка по ADAS-cog) у больных с АроЕ4(–)-генотипом также оказались в 6,5 раза выше по сравнению с ривастигмином. У больных с АроЕ4(+)-генотипом отсроченные эффекты церебролизина достоверно не отличались от эффектов ривастигмина. У лиц с АроЕ4(–)-генотипом отсроченное терапевтическое дейс- твие при лечении церебролизином оказалось в 13 раз лучше, чем у пациентов с АроЕ4(+)-генотипом [4].

Исследование Alvarez et al. было направлено на уточнение оптимальной дозы церебролизина [10]. Лицам с легкой и умеренной формами БА препарат вводили в дозах 10, 30 и 60 мл/сут (5 дней в неделю в течение 4 недель, затем 2 дня в неделю на протяжении 8 недель). Все группы церебролизина продемонстрировали признаки лечебной пользы спустя 4 недели лечения, тогда как подобный эффект не наблюдался в группе плацебо. Несмотря на то что в группе пациентов, получавших 10 мл церебролизина, улучшение продолжалось до 12-й недели, в группах 30 и 60 мл такого результата не наблюдалось. В ходе исследования состояние пациентов группы плацебо ухудшилось приблизительно на 2 балла по ADAS-cog, тогда как в группе церебролизина состояние больных стало лучше относительно исходного. Наилучший результат отмечен в группе 10 мл церебролизина. В данной группе больные достигали максимального результата к 12-й неделе, к концу активной терапии. Лечебный эффект в основном сохранялся в течение 3 месяцев после окончания активной терапии с улучшением почти на 2 пункта относительно исходного состояния. Вероятностное отношение для клинического ответа по ADAS-cog было статистически значимым в группе 10 мл церебролизина (отношение шансов [ОШ] 2,24; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02-4,95; p < 0,05), группы 30 и 60 мл не смогли достичь уровня значимости. Особый интерес представляет выявление обратной зависимости между дозой церебролизина и его влиянием на когнитивные функции: только при введении препарата в дозе 10 мл/сут улучшение по шкале ADAS-cog-plus к 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем было статистически достоверно выше, чем в группе плацебо (снижение на фоне лечения церебролизином составило 4,099 балла; 95% ДИ 8,016-0,182; р = 0,038). Однако наибольший положительный эффект в отношении поведенческих нарушений согласно нейропсихиатрическому опроснику (NPI) был характерен для самой высокой дозы церебролизина (p = 0,041 по сравнению с плацебо для параметра «лечебный эффект к 24-й неделе»). В рамках данного исследования этот анализ был проведен еще раз в подгруппе пациентов, которые в исходных условиях имели значительные когнитивные нарушения. В целом полученные результаты во многом подобны тем, которые наблюдались в целой когорте [11].

В рамках исследования Ruether et al. также был выполнен подгрупповой анализ у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями в исходных условиях (MMSE < 20 баллов). Обнаружено, что церебролизин достоверно эффективнее, чем плацебо, оказывает позитивное влияние на первичные конечные точки исследования (шкалы ADAS-cog и CGI) [33].

В целом результаты, полученные в рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, подтверждаются данными контролируемых плацебо испытаний, включавших пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести (n = 60-157), которые, однако, выполнялись как открытые или в ходе их проведения оценивались другие первичные конечные точки [26, 35, 36, 42]. В одном из открытых наблюдений (Muresanu et al.) лечение церебролизином оказывало положительное влияние на активность пациентов в повседневной жизни при БА. Больные получали инфузию 30 мл церебролизина или плацебо 5 дней в неделю на протяжении 6 последовательных недель. После окончания терапии было выявлено значительное улучшение по ADAS-cog, CIBIC-plus и шкале оценки инвалидизации при болезни Альцгеймера (DAD). Интересно, что в соответствии с данными, полученными в более ранних исследованиях, эффект от лечения церебролизином сохранялся до 18 недель после прекращения приема [26].

В другом исследовании, проведенном в 1994 г. Ruther et al., также обнаружено, что церебролизин в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) был эффективнее плацебо по трем первичным конечным точкам – SCAG, CGIS/C и ZVT-G, отражающим состояние когнитивных функций. В этом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали эффективность церебролизина у 120 пациентов с БА средней степени тяжести. Две группы больных получали препарат или плацебо один раз в день (30 мл церебролизина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) с понедельника по пятницу в течение 4 недель, в качестве плацебо использовалось 130 мл изотонического раствора натрия хлорида. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Шкала самооценки настроения (Bf-S) и активность дневной жизни были использованы как вторичные переменные. Побочные реакции и нежелательные эффекты препарата оценивались по международным стандартизированным процедурам DOTES и TWIS. В данном исследовании была продемонстрирована эффективность терапии церебролизином. В группе церебролизина наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля по шкалам CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Статистическая возможность ошибки (p) была менее 0,0001, а улучшение вторичных переменных – аналогично улучшению первичных. Уровень эффективности в группе церебролизина составил 61,7%, то есть большинство пациентов ответили на терапию с клинически значимыми улучшениями. Таким образом, можно сделать вывод, что лечение церебролизином привело к быстрому и значимому улучшению клинической симптоматики у пациентов с БА [35]. Следует отметить, что результаты, полученные по шкале SCAG, были достоверно лучше в группе церебролизина также в отдаленный период времени – на 28-й неделе (то есть спустя 6 месяцев после окончания лечения) [36].

Еще в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (Xiao et al.) выявлено достоверно более значимое влияние церебролизина в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) на первичные конечные точки – значения по шкалам MMSE и CGIS/C – по сравнению с плацебо у пациентов с БА слабой и средней тяжести. В исследование были включены 157 пациентов в возрасте от 55 до 85 лет для лечения церебролизином в дозе 30 мл или плацебо в виде инфузий 1 раз/сут с понедельника по пятницу в течение 4 неделю. Результаты оценивались по шкалам MMSE, SCAG, HDS, NAI, активности дневной жизни, ZVT. Пациенты, получавшие церебролизин, демонстрировали статистически значимое (p < 0,05 или p < 0,01) улучшение по шкалам MMSE, SCAG и NAI и ZVT. Показатели по MMSE были выше в среднем на 2,5 балла у пациентов группы церебролизина в сравнении с базовой оценкой MMSE. Доля побочных реакций в группе церебролизина (8%) была очень низкой и сравнима с контрольной группой (2%). Согласно полученным результатам, церебролизин демонстрирует клинически значимые улучшения когнитивной функции, некогнитивных психических расстройств и активности дневной жизни у пациентов с БА [42].

Результаты сравнительного исследования эффективности 3-летней курсовой терапии церебролизином и винпоцетином (С.И. Гаврилова и соавт.), проводившейся дважды в год в группах пожилых лиц с синдромом мягких когнитивных расстройств, которые исходно не различались по численности, полу, возрасту и распределению пациентов в зависимости от ApoE4(+)- или ApoE4(–)-генотипа, свидетельствуют о несомненных преимуществах лечения церебролизином по сравнению с винпоцетином. Так, церебролизин замедлял прогрессирование когнитивного дефицита и отодвигал срок или предотвращал его переход в диагностическую категорию БА. Особенность действия церебролизина – его более высокая эффективность по сравнению с винпоцетином у пациентов с синдромом мягких когнитивных расстройств, имеющих генетический фактор риска по БА – генотип ApoE4(+), то есть у пожилых лиц из категории высокого риска по БА [2].

Многоцентровое (с участием 14 клинических центров) двойное слепое контролируемое плацебо исследование с параллельными группами, проведенное в Канаде [21], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения заболевания у пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести. Для этого клиническую оценку проводили до начала лечения, затем через 1, 3 и 6 месяцев. Всего в наблюдение было включено 192 пациента с БА. Диагностику проводили на основе критериев NINCDS – ADRDA, оценка по шкале MMSE составила от 14 до 26 баллов. Больные получали терапию в течение 4 последовательных недель, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (всего по 20). В группе церебролизина доза составила 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физраствора (0,9% NaCl). Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-plus и ADAS-cоg. Вторичные переменные эффективности включали MMSE, Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалы сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций и активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первичный анализ по состоянию на 3-й месяц показал отсутствие статистически значимых различий между группами церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cоg, однако было обнаружено значимое различие по CIBIC-plus.

В группе церебролизина выявлено 76% положительных реакций, в группе плацебо – 57%. Таким образом, установлено существенное различие (p < 0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между обеими группами в среднем изменении рейтинга являлось также статистически значимым в группе ITT (intent to treat); оно было значительно более выраженным в популяции PPP (per protocol population). Положительный ответ демонстрировали 80% больных в группе церебролизина и только 55% – плацебо. Различие в 25%, так же как и различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-plus были статистически значимыми. В связи с тем, что в группах церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, вторичный (post hoc) анализ провели только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, выполненный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-plus. Было выявлено также значимое различие по шкале DAD.

Проведенное исследование показало, что после курса терапии в состоянии больных отмечается улучшение, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование БА, поскольку даже после прекращения терапии состояние больных имело тенденцию к улучшению.

В целом, несмотря на то что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cоg, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-plus в популяции PPP у 80% больных, получавших церебролизин, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований эффективности церебролизина. Кроме того, важно подчеркнуть, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией.

Выводы

Применение церебролизина способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния больных, страдающих БА. Достигнутый терапевтический эффект длительно сохраняется после окончания лечения. Согласно результатам проведенных исследований, церебролизин может замедлять прогрессирование БА. Терапия церебролизином обычно хорошо переносится, и возникающие побочные реакции крайне редко приводят к отмене лечения. Помимо этого церебролизин может использоваться в комбинации с традиционными лекарственными средствами, применяемыми в лечении БА, для достижения более выраженного терапевтического эффекта.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России // Качественная клин. практика. –2009. – С. 28; www.clinvest.ru.

2. Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Густов А.В. и др. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии Церебролизином и Винпоцетином у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения // Журн. неврологии и психиатрии. – 2010. – 110 (1). – С. 62-69.

3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера // Психотерапия. – 2008. – 4. – С. 7-12.

4. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. и др. АроЕ-генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера // Журн. неврологии и психиатрии. – 2005. – 105 (4). – С. 27-33.

5. Селезнева Н.Д. Терапия деменции при болезни Альцгеймера. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2002; www.psychiatry.ru.

6. Чуканова Е.И. Патогенетические и клинические моменты применения Церебролизина // Трудный пациент. – 2009. – С. 6-7; www.t-pacient.ru.

7. Дамулин И.В. Применение Церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера; www.medlinks.ru

8. Alvarez A., Cacabelos R., Aleixandre M. et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, double-blind, multicenter trial to compare safety and effiacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease. – Vienna: Intern Confer on Alzheimer’s Disease, 2009.

9. Alvarez X.A., Cacabelos R. Integrated clinical study report (EBE0 31010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. – Unterach. Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.

10. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur J Neurol. – 2006. – 13 (1). – Р. 43-54.

11. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sanpedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. – Unterach, Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2009.

12. Alzheimer’s Association (2009). Alheimer’s disease facts and figures; www.alz.org.

13. Alzheimer’s Disease: Early Warning Signs and Diagnostic Resources. Used with the permission of The Junior League of NYC, Inc., 1988.

14. Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K. et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. – 2000. – 48 (12). – Р. 1566-1571.

15. Boado R.J. In vivo upregulation of the bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter by brainderived peptides // Eur J Neurol. – 1999. – 6 (Suppl. 3). – Р. 37.

16. Dooley M., Lamb H.M. Donepezil: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs Aging. – 2000. – 16 (3). – Р. 199-226.

17. Ferri C.P., Prince M., Brayne C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study // Lancet. – 2005. – 366. – Р. 2112-2117.

18. Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbriafornix transection: shortterm study // Neurosci Lett. – 1996. – 202. – Р. 193-196.

19. Francis Turner L., Valouskova V., Morky J. Longterm effect of NGF, bFGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbriafornix lesion in rats // J Neural Trasm. – 1996. – 47. – Р. 277.

20. Gauthier S. Results of a 6 month randomized placebo controlled study with Cerebrolysin in Alzheimers disease // Eur J Neurol. – 1999. – 6 (Suppl 3). – Р. 28.

21. Gauthier S.G., Boado R.J., Windisch M. Церебролизин – эффективность при лечении болезни Альцгеймера (результаты 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого испы-тания эффективности Церебролизина при болезни Альцгеймера) // Сons Med. – 2000. – 2 (3); http://old.consilium-medicum.com.

22. Goldsmith D.R., Scott L.J. Donepezil: in vascular dementia // Drugs Aging. – 2003. – 20 (15). – Р. 1127-1236.

23. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J Neural Transm. – 2001. – 108. – Р. 459-473.

24. Jоnhagen M.E. Nerve growth factor treatment in dementia // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 2000. – 14 (Suppl 1). – Р. 31-38.

25. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity. A holistic approach and future perspectives // J Neurological Sciences. – 2007. – 257. – Р. 38-43.

26. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J Neural Transm. – 2002. – 62. – Р. 277-285.

27. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. National institutes of Health. Dementia: hope through research; www.ninds.nih.gov.

28. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo controlled trial with a neurotrophic agent // J Neural Transm. – 2002. – 109 (7-8). – Р. 1089-1104.

Оригинальный текст документа, включая полный список литературы, читайте на сайте www.consilium-medicum.com

* * *

¹ Владивостокский государственный медицинский университет;
² Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства), г. Владивосток;
³ Городская клиническая больница № 2, г. Владивосток.