Раздел:
- Практика

Применение Леветирацетама в детской эпилептологии: опыт и надежды

Л.Г. Кириллова, Л.И. Ткачук, А.А. Шевченко, В.В. Лисица, Л.Ю. Силаева, И.Е. Грабовенская, А.А. Мирошников, Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев

Согласно современным представлениям, под эпилепсией понимают группу заболеваний, общим для которой является наличие внезапно возникающих и непредсказуемых двигательных, сенсорных, вегетативных и психических припадков, что обусловлено чрезмерными нейрональными разрядами в коре головного мозга. Частота эпилепсии в популяции достигает 0,5-0,8%, а среди детей – до 1%. У 85% пациентов данная патология дебютирует в детском и подростковом возрасте. Распространенность эпилепсии составляет 1 : 50 у детей и от 1 : 100 до 1 : 200 у взрослых [1]. Около 30-40% больных не достигают ремиссии и нуждаются в дополнительном препарате, смене лечения или пожизненной терапии. Еще у 10% пациентов приходится отменять эффективное средство из-за непереносимых побочных действий. Эта группа больных нуждается в постоянном медикаментозном лечении, проведении реабилитационных мероприятий и повторных госпитализациях, особенно с учетом высокого риска возникновения эпилептического статуса [2]. Таким образом, потребность в эффективных противоэпилептических препаратах (ПЭП) диктуется медицинской и социальной значимостью эпилепсии. Необходимо подчеркнуть, что неврологические клиники в учреждениях 4-го уровня аккредитации могут использовать новые медикаменты с обоснованием их научной и клинической значимости.

Препарат леветирацетам, известный в западных странах с конца 90-х гг. прошлого столетия, появился на фармакологическом рынке Украины с 2008 г. Спустя 5 лет он занял лидирующие позиции в лечении эпилепсий не только у взрослых, но и у детей, начиная с первых лет жизни. В настоящее время леветирацетам является средством первой линии выбора при миоклонических формах эпилепсии и синдроме Леннокса – Гасто [3].

Уникальность леветирацетама по сравнению с другими ПЭП обусловлена его химической природой. Синтезирование нового лекарства произошло в процессе попыток усовершенствования старейшего препарата ноотропного ряда – пирацетама. Химическое название леветирацетама – a-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамид. Предполагается, что леветирацетам обладает способностью селективно ингибировать кальциевые каналы N-типа в гиппокампе [4, 5]. В частности, в исследованиях с применением меченного тритием леветирацетама установлено, что в центральной нервной системе существуют определенные места связывания препарата, которые включают такие структуры, как кора головного мозга, мозжечок, гиппокамп [6]. Леветирацетам связывается с протеином синаптических пузырьков SV2A и модифицирует его действие (этот белок необходим для нормальной нейротрансмиссии), регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона. Кроме того, у леветирацетама доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК-/глицинергического торможения и стабилизация мембраны нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией NMDA-рецепторов, торможение высоковольтных каналов Са²⁺ и К⁺ (подавление пароксизмальных поляризационных сдвигов), блокирование эпилептической генной экспрессии в нейронах (антиэпилептогенный эффект на генном уровне) и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект) [1, 7].

Среди фармакокинетических особенностей леветирацетама необходимо отметить:

• высокую биодоступность при пероральном применении (более 90%), независимо от времени приема пищи;

• достижение пиковой концентрации уже через 1,3 часа;

• незначительное связывание с белками плазмы крови (менее 10%);

• линейную фармакокинетику;

• отсутствие стимулирования микросомальных ферментов печени (возможность совместного применения с оральными контрацептивами);

• отсутствие влияния на другие препараты, в том числе ПЭП;

• элиминацию через почки в неизмененном виде (более 66%), а частично, через гидролиз до неактивного метаболита (снижение дозы рекомендовано при хронических заболеваниях почек);

• период полувыведения около 8 часов, что делает адекватным двукратный прием препарата [8].

В различных исследованиях доказана эффективность леветирацетама при резистентных эпилепсиях и эпилептических синдромах у детей как в монотерапии, так и при назначении в качестве дополнительного препарата [9, 10]. И в том, и в другом случае положительный эффект достигнут более чем у половины обследованных больных. При этом чрезвычайно важным является то, что перечень показаний к назначению леветирацетама включает почти все формы эпилепсий: генерализованные и парциальные, специфические синдромы детского возраста – роландическую эпилепсию, синдром Ландау – Клеффнера, ювенильную миоклоническую эпилепсию [11-13].

В большинстве публикаций о применении леветирацетама авторы отмечают важнейшее свойство препарата – минимум побочных эффектов, что связано с особенностями фармакокинетики. Основными побочными явлениями, которые отмечались у 15% пациентов, получавших леветирацетам, были сонливость, астения и головокружение [14]. Как правило, нежелательное действие проявлялось в период титрования дозы, быстро проходило и не требовало отмены препарата [8].

Особое значение приобретают положительные свойства леветирацетама при нарушениях метаболизма. Применение вальпроатов противопоказано во многих случаях метаболических расстройств из-за ухудшения энергетического метаболизма (например, при глутаровой ацидемии І типа, митохондриальных заболеваниях). Поскольку врожденные патологии, обусловленные нарушением обмена веществ, часто сопровождаются дистрофией с дефицитом массы тела и изменениями кожи, проблематичным является назначение топирамата и ламотриджина.

Однако следует принять во внимание и сообщения о случаях ухудшения состояния пациентов на фоне лечения леветирацетамом, в частности об аггравации припадков при ювенильной миоклонической эпилепсии и несудорожном эпилептическом статусе у ребенка с синдромом Леннокса – Гасто [15, 16].

С первым применением леветирацетама у детей раннего возраста при миоклонической эпилепсии мы столкнулись после назначения препарата профессором

С.К. Евтушенко еще до регистрации его в Украине [17]. До этого консультируемый ребенок получал политерапию с использованием многих антиконвульсантов, которая не была эффективной. После начала приема леветирацетама и достижения максимальной дозы припадки прекратились.

В ходе научно-исследовательской работы, проведенной в отделении психоневрологии ИПАГ с 2010 по 2012 гг., было обследовано 100 детей с резистентными эпилептическими синдромами, эпилепсиями и эпилептическими энцефалопатиями. Одной из задач работы являлась разработка схем лечения с назначением различных ПЭП в соответствии с типом припадков.

Так, у 23 детей с резистентными эпилептическими приступами (12 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 до 48 месяцев в качестве дополнительной терапии применяли леветирацетам в дозировке 20-100 мг/кг/сут, как брендовый препарат, так и генерик с доказанной клинической эффективностью.

По типам припадков группа была распределена следующим образом: парциальные – 13 (56,5%) человек, миоклонические – 7 (30,4%), генерализованные – 3 (13%). Длительность наблюдения составила более одного года.

В таблице представлены стандартные показатели, которые были использованы для оценки эффективности.

Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдались сонливость, беспокойство, раздражительность. Аггравация припадков не отмечалась.

Таким образом, леветирацетам демонстрирует высокую эффективность в комбинированой терапии рефрактерных эпилепсий с хорошим профилем переносимости.

Леветирацетам – один из новых антиконвульсантов, которые могут использоваться в детской практике у пациентов с разными формами эпилепсий, начиная с первых лет жизни. Особенно необходимо подчеркнуть важность назначения препарата у детей с эпилептическими энцефалопатиями с доминированием миоклонических типов припадков.

Надеемся, что применение нового ПЭП с широким спектром терапевтической активности и положительного взаимодействия с другими антиконвульсантами займет достойное место в детской эпилептологии.

Литература

1. Pellock J.M., Bourgeois Blaise F.D., Edwin Dodson W. et al. Pediatric Epilepsy. Diagnosis and treatment, third edition. – NY: Demos, 2008. – 895 p.

2. Marik P.E., Varon J. The Management of Status Epilepticus // Chest. – 2004. – Vol. 126. – P. 582-591.

3. Мартинюк В.Ю., Євтушенко С.К., Коноплянко Т.В. та ін. Лікування епілепсії, епілептичних синдромів у дітей //Методичні рекомендації. – Київ, 2012.

4. Gower A.G., Noyer M., Verloes R. et al. UCB LO59, a novel anti-convulsant drug: pharmacological profile in animals // Eur J Pharmacol. – 1992. – Vol. 222. – P. 193-203.

5. Lukyanetz E.A., Shkryl V.M., Kostyuk P.G. Selective blockade of N-type calcium channels by levetiracetam // Epilepsia. – 2002. – Vol. 43, 1. – P. 9-18.

6. Noyer M., Gillard M., Matagne A. et al. The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB LO59) appears to act via a specific binding site in CNS membranes // Eur J Pharmacol. – 1995. – Vol. 286. – P. 137-146.

7. Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics // Pharmacol Ther. – 2000. – Vol. 85. – P. 77-85.

8. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. и др. Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых / Материалы симпозиума «Леветирацетам в современной эпилептологии». – 2008.

9. Kanemura H., Sano F. et al. Efficacy and safety of add-on levetiracetam in refractory epilepsy // Brain Dev. – 2012.

10. Incecik F, Herguner M.O., Altunbasak S. The efficacy and side effects of levetiracetam on refractory epilepsy in children // J Pediatr Neurosci. – 2012. – 7 (1). – P. 19-22.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.