скрыть меню

Эффективность современных антипсихотиков при биполярной депрессии

На сегодняшний день хорошо доказана эффективность антипсихотических препаратов второго поколения в лечении острой мании при биполярном расстройстве (БПР). Несмотря на то что депрессия считается основным проявлением БПР, а также ведущей причиной утраты трудоспособности и смертности, вопрос эффективности антипсихотиков при биполярной депрессии не был достаточно изучен в систематических обзорах и метаанализах. В свете этих соображений Cruz et al. провели структурированный обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности монотерапии острой депрессии при БПР I и/или II атипичными антипсихотиками, о результатах которого сообщается в International Journal of Neuropsychopharmacology (2010).

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность атипичных антипсихотиков в лечении острой мании при БПР, как в виде монотерапии, так и в комбинации (Bowden et al., 2005; Garcia-Amador et al., 2006; Hirschfeld et al., 2004; Keck et al., 2003; Khanna et al., 2005; Potkin et al., 2005; Sachs et al., 2002, 2004, 2006; Smulevich et al., 2005; Tohen et al., 1999, 2000, 2002, 2008; Vieta et al., 2008; Weisler et al., 2003; Yatham et al., 2003, 2007). Доступные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что комбинации антипсихотиков и стабилизаторов настроения наиболее эффективны в терапии этого состояния (Perlis et al., 2006; Scherk et al., 2007). В руководствах по лечению депрессии, при условии отсутствия психотических симптомов во время депрессивного эпизода, атипичные антипсихотики не рекомендуются в качестве основных средств терапии (APA, 2002; Grunze et al., 2002, 2003; Yatham et al., 2005, 2006). Кроме того, атипичные антипсихотики обычно рассматривают как один класс препаратов, несмотря на значительные различия фармакологических свойств между отдельными представителями (например, сродство к рецепторам D2, 5-HT, H1) (Brugue & Vieta, 2007). Исходя из результатов новых исследований, проведенных относительно биполярной депрессии, считают, что атипичные антипсихотики, применяемые в качестве антиманиакальных средств, не вызывают депрессивные эпизоды, а некоторые обладают антидепрессивным и стабилизирующим эффектами (Yatham et al., 2005; Vieta et al., 2008).

Материалы и методы исследования
Методологические особенности
Поиск исследований в период с 1994 по 2007 гг. проводили в базах данных PubMed/MedLine с использованием таких терминов, как «депрессия» и «плацебо» для каждого отдельного антипсихотического препарата.
Для включения в анализ были отобраны рандомизированные плацебо-контролируемые исследования с использованием антипсихотиков, одобренных для применения в США по любым показаниям. С сентября 2004 г. FDA были лицензированы следующие препараты: арипипразол, азенапин, клозапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, зипразидон, оланзапин; в других странах лицензирован амисульприд. Эти препараты сравнивали с контрольной группой, пациенты которой принимали плацебо. Допускали включение исследований как с применением монотерапии, так и комбинаций препаратов (с антидепрессантами), но только тех, в которых принимали участие пациенты с биполярной депрессией.

Анализ данных
Первичной конечной точкой всех анализируемых исследований было изменение оценки по шкале Монтгомери – Асберг (MADRS) через 8 недель по сравнению с исходным показателем. В данном метаанализе применяли аналогичный критерий. Рассчитывали отличия в оценках для каждого препарата и соответствующей группы плацебо. Иными словами, отмечали, насколько большее изменение наблюдалось в группе активного лечения по сравнению с плацебо. Кроме того, результаты оценивали также по уровню ответа, определявшегося как процент пациентов, состояние которых улучшилось на ≥ 50%, и частоте ремиссий (доля больных, имевших к окончанию исследования баллы по MADRS ≤ 12). Такие определения конечной точки были одинаковыми во всех испытаниях.

Результаты исследования и их обсуждение
В результате поиска в Medline было выявлено 15 исследований. Только три из них соответствовали критериям включения. Сообщения еще о двух исследованиях были найдены в обзорах конференций и посредством консультаций с исследователями. О двух наблюдениях с применением кветиапина и арипипразола сообщалось в одной публикации (Calabrese et al. 2005; Thase et al., 2006). В одном исследовании изучали оланзапин в комбинации с флуоксетином (Tohen et al., 2003). Не было выявлено плацебо-контролируемых исследований по изучению амисульприда, азенапина, клозапина, палиперидона, рисперидона или зипразидона.
Таким образом, всего в метаанализ было включено пять исследований. В целом, исследования эффективности монотерапии характеризовались схожими размерами выборки и дизайном, за исключением такового с применением оланзапина, которое было более крупным. Оценку депрессивных симптомов проводили с помощью шкалы MADRS, которая выступала в качестве основного показателя во всех исследованиях.
Вначале выраженность депрессии (по данным балльной оценки) была схожа во всех исследованиях, которые включали пациентов с умеренной и тяжелой депрессией (диапазон оценок от 28,49 до 32,6). Длительность всех наблюдений составила 8 недель. Анализировали не только изменение основного показателя к окончанию исследования, но также данные на каждой неделе с тем, чтобы оценить скорость наступления эффекта. Из исследований с применением арипипразола исключали лиц с психотическими признаками, а больных БПР II включали только в таковые по изучению кветиапина (32-34%); ни в одном наблюдении не принимали участие пациенты с быстрой цикличностью (Thase et al., 2008).
Во всех исследованиях эффективности кветиапина и оланзапина отмечали значимое превосходство препаратов над плацебо к восьмой неделе терапии.
Все атипичные антипсихотики демонстрировали значительный положительный эффект, начиная с первой до шестой недели терапии, причем по данным всех исследований в этот период была достигнута максимальная эффективность лечения. После шестой недели и до окончания наблюдений превосходство над плацебо сохранялось у пациентов, получавших кветиапин и оланзапин, но не арипипразол. Долю больных, у которых отмечали клинический ответ (снижение на ≥ 50% оценки по шкале MADRS к окончанию исследования по сравнению с исходным уровнем), а также процент достигших ремиссии пациентов (балл по MADRS ≤ 12) указывали во всех наблюдениях.
Так, данный метаанализ является первой работой, в которой изучали эффективность атипичных антипсихотиков в лечении биполярной депрессии. Полученные результаты указывают на то, что некоторые антипсихотики второго поколения (кветиапин и оланзапин) могут выступать в роли дополнительной терапии в лечении депрессии у пациентов, страдающих БПР I и/или II. В настоящее время, несмотря на недостаточное количество плацебо-контролируемых исследований с альтернативными препаратами (литий, ламотриджин, различные комбинации антидепрессантов со стабилизаторами настроения), в руководствах атипичные антипсихотики рассматриваются как средства второй или третьей линии терапии биполярной депрессии (Fountoulakis et al., 2007). Конечно, приоритетным вопросом при выборе лечения является не только эффективность, но также безопасность и переносимость препаратов. Однако, вероятно, в новых редакциях руководств атипичные антипсихотики «поднимутся» выше в алгоритмах лечения биполярной депрессии.
Некоторые атипичные антипсихотики (кветиапин и оланзапин) значительно эффективнее, чем плацебо, при их использовании в качестве монотерапии (Calabrese et al., 2005; Thase et al 2006; Tohen et al., 2003). Об этом свидетельствует большая редукция баллов по шкале MADRS при лечении острой биполярной депрессии, начиная с первой недели терапии. Исключением были исследования с применением арипипразола, в которых отмечали превосходство над плацебо, которое ограничивалось шестью неделями и затем уменьшалось к концу наблюдения (Thase et al., 2008).
Более раннее начало действия всех антипсихотиков при лечении биполярной депрессии, даже при их применении в виде монотерапии, может свидетельствовать об общем механизме действия этих препаратов (независимый моноаминергический механизм).
Доступные в настоящее время данные не позволяют ответить на вопрос о том, является ли начальное комбинированное лечение, включающее стабилизаторы настроения, более эффективным по сравнению с монотерапией атипичными антипсихотиками.
О превосходстве монотерапии кветиапином и оланзапином свидетельствуют более высокий уровень ответа и достижения ремиссии, а также более низкий уровень прекращения лечения в связи с побочными эффектами (за исключением арипипразола). В общем, показатели частоты завершения исследований были сопоставимы и составили около 60% у пациентов, принимавших кветиапин и комбинацию оланзапина с флуоксетином, и несколько меньше в группах монотерапии оланзапином и арипипразолом.
Ремиссию часто рассматривают как наилучший в клиническом отношении показатель эффективности. Ее определяют как полное отсутствие аффективных симптомов, и в данном метаанализе уровень ремиссии представляли в виде доли пациентов, достигших баллов по шкале MADRS < 12. В отношении всех изучаемых препаратов получены данные о значимом и нарастающем превосходстве в первые шесть недель терапии, которое сохранялось к окончанию исследований у больных, принимавших кветиапин и оланзапин.
Как уже было отмечено, включенные исследования имели схожий дизайн и подобные характеристики пациентов (в том числе в отношении исходной тяжести депрессии).
Следует помнить, что арипипразол как средство монотерапии применяли в более высоких дозах по сравнению с теми, которые используют в комбинациях со стабилизаторами настроения. Это может быть потенциальной причиной негативных результатов в исследованиях по изучению арипипразола (возможно, проблемы с переносимостью, особенно акатизия, связаны с дозой). Также препарат обладает высоким сродством к D2-рецепторам и низким – к H1-рецепторам по сравнению с кветиапином и оланзапином.
Исследования отличались по количеству включенных пациентов с быстрой цикличностью или смешанными состояниями, а также соотношением лиц с БПР I или II с психотическими симптомами. Однако проведенные к настоящему времени пробные наблюдения указывают на незначительные различия между этими подгруппами или отсутствие таковых.
В целом, пациенты с БПР II и быстрой цикличностью характеризуются меньшим эффектом при оценке по основному результату, хотя и значимо превосходят плацебо в группах лечения биполярной депрессии. Кроме этого, развитие маниакальных состояний, обусловленных терапией, было низким (от 3,6% для кветиапина в высоких дозах до максимум 5,7% для оланзапина) и значительно не отличалось от плацебо для любого из препаратов.
Кветиапин в целом был безопасным и хорошо переносился в обеих дозах. Побочные эффекты, о которых сообщали наиболее часто (< 30% пациентов), не были тяжелыми и включали, в основном, сонливость и седацию; последние приводили к завершению терапии в первую неделю исследования. Важно отметить, что изменения массы тела наблюдали во всех трех группах; они были незначительными и не приводили к прекращению исследования. Так, сообщали о повышении веса на фоне терапии кветиапином, однако оно было небольшим и зависело от дозы – менее чем у 9% пациентов масса тела увеличилась на < 7% по сравнению с исходными показателями.
Профиль побочных эффектов оланзапина был схож с таковым по данным более ранних исследований, а комбинации оланзапина и флуоксетина – подобен таковому для оланзапина за исключением более высокого уровня тошноты и диареи. Кроме того, наблюдали небольшое, но значимое повышение уровня глюкозы и холестерина. Как и ожидалось, пациенты, принимавшие оланзапин, сообщали о более значительном по сравнению с группой плацебо увеличении массы тела (на 18%). Как бы там ни было, только 9% больных прекратили лечение в связи с побочными эффектами.
Высокий уровень прекращения терапии был связан с приемом арипипразола (в исследовании 1 – 46,8% против 35,1% в группе плацебо, в исследовании 2 – 41,2% против 29,8% соответственно), что было обусловлено непереносимостью побочных реакций, особенно акатизии. О значимых изменениях веса не сообщали.
Говоря о недостатках данного метаанализа, следует отметить небольшое количество исследований, которые соответствовали критериям включения. Кроме этого, вошедшие в метаанализ исследования не обладали достаточной силой, которая позволила бы выявить подгруппу пациентов с биполярной депрессией и провести отдельный анализ для БПР II. Для оценки терапевтического эффекта, связанного с такими клиническими факторами, как хронизация, пол, суицидальные попытки в анамнезе или злоупотребление психоактивными веществами, необходимы дальнейшие исследования. Также следует изучить вопрос об эффективности комбинированного лечения стабилизаторами настроения и в рамках плацебо-контролируемых исследований рассмотреть антидепрессивный эффект атипичных антипсихотиков как средств монотерапии при поддерживающем лечении.

Выводы
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что некоторые атипичные антипсихотики (кветиапин и оланзапин) могут рассматриваться в качестве препаратов первой линии лечения острой депрессии при БПР I и/или II, даже в подгруппе пациентов с плохим ответом, например, у лиц с быстрой цикличностью или психотическими симптомами. Можно дать положительный ответ на вопрос о влиянии препаратов обсуждаемого класса, подчеркнув раннее начало действия, но различную степень и продолжительность эффекта. Эти данные ставят вопрос о современных подходах к лечению, представленных в большинстве руководств, и потенциальных механизмах действия в отношении влияния на депрессию при БПР препаратов, которые традиционно рассматриваются как антипсихотики.

Подготовил Станислав Костюченко

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.