скрыть меню

Топирамат в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей

Эпилепсия – наиболее распространенное органическое церебральное расстройство детского возраста. Целью лечения эпилепсии является полное прекращение припадков с купированием нервно-психических и соматических побочных явлений, а также обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациента. До недавнего времени врачи имели относительно ограниченные терапевтические возможности для терапии эпилепсии. Однако за последние 10 лет выбор препаратов существенно расширился, появились антиконвульсанты нового поколения, в частности топирамат. В работе Unalp et al., опубликованной в журнале Neurosciences (2008; Vol. 13 (4): 391-394), сообщается о результатах ретроспективного исследования по изучению эффективности, безопасности и ретенции топирамата у детей в возрасте 2-18 лет.

Топирамат – противоэпилептический препарат, который применяется при различных вариантах эпилептических приступов, обладающий несколькими механизмами действия. Результаты проведенных исследований показали его эффективность в лечении фармакорезистентных фокальных и генерализованных эпилепсий. Учитывая то, что долгосрочная терапия фармакорезистентной эпилепсии является предметом дискуссий, необходимы данные о долговременной эффективности новых противоэпилептических средств. Тем не менее, было проведено лишь небольшое количество клинических исследований в отношении эффективности и безопасности длительного применения топирамата у детей с резистентной эпилепсией.
Во многих испытаниях клинические преимущества препарата лучше всего показал коэффициент ретенции, который отражает сочетание эффективности и безопасности препарата, а также желание продолжать лечение. Целью данного ретроспективного исследования была оценка эффективности, безопасности и коэффициента ретенции при долгосрочной терапии топираматом для лечения фармакорезистентных эпилепсий у детей.

Материалы и методы исследования
В детской больнице имени Уза Бехчета (Измир, Турция) было проведено открытое одноцентровое ретроспективное исследование при участии детей, которые находились под наблюдением врачей на протяжении последних 5 лет после постановки диагноза фармакорезистентной эпилепсии в период с 2003 по 2007 гг. Критерии отбора были следующие: ≥ 2 припадка за прошедшие 3 месяца, резистентные, по крайней мере, к двум основным противосудорожным препаратам первой линии.
Эпилепсию и приступы определяли в соответствии с классификацией Международной противоэпилептичес­кой лиги (ILAE). Из исследования исключали пациентов с прогрессирующими неврологическими заболеваниями и тех, которые недавно начали прием другого противо­судорожного средства. Отмечали возраст и пол детей, тип и этиологию эпилепсии, частоту развития приступов, побочных эффектов, наличие умственной отсталости, начальную дозу препарата, дозировку, при которой достигали контроля припадков, продолжительность терапии и эффективность медикамента. Топирамат применяли дважды в день в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки, с последующим ее увеличением до 1-2 мг/кг еженедельно до достижения минимальной эффективной дозировки. Во время лечения каждые 3-6 месяцев проводили общее клиническое и неврологическое обследование. Во время каждого обследования общее количество приступов за прошедший промежуток времени оценивали с помощью дневника, а нежелательные эффекты – анкетирования. Также проводили развернутый анализ крови, мочи, УЗИ почек, определяли уровень креатинина, АЛТ, АСТ в крови. Ответ на терапию топираматом расценивали как полный (100% контроль приступов), частичный (контроль припадков на 50-98%), отсутствие изменений (снижение частоты припадков менее чем на 50%) и ухудшение (повышение частоты приступов). Ретенцию топирамата определяли как процент детей, которые продолжали принимать препарат, в среднем, после 32-месячного периода наблюдения (диапазон – 20-44 месяца). Недостаточную эффективность топирамата расценивали как возвращение к исходной частоте приступов, начальную – как число детей, которые отвечали на терапию, в среднем, спустя 6-месячный период наблюдения.
В данном исследовании сравнивали две группы: пациентов с начальным ответом на лечение топираматом (1-я группа) и больных, прекративших терапию этим препаратом (2-я группа). Разницу между группами оценивали с помощью коэффициента c2. Значение р < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты исследования и их обсуждение
Выборка включала 43 мальчика (60,6%) и 28 девочек (39,4%) в возрасте от 2 до 18 лет. Средний возраст составил 8,83 года (стандартное отклонение – 3,77), средняя продолжительность болезни – 3,89 года (стандартное отклонение – 1,51). У 41 ребенка (57,7%) отмечали умственную отсталость, 27 детей находились под наблюдением специалистов по поводу фармакорезистентной генерализованной эпилепсии и 44 – фокальной (табл. 1).
На момент начала терапии топираматом 62 ребенка принимали 2 препарата, 8 детей – 3 и один ребенок – 4 (в среднем 2,1 препарата). Средняя доза топирамата, которая обеспечивала контроль приступов, составила 5,26 ± 3,01 (1-15 мг/кг). У 51 ребенка (71,8%) наблюдали хороший ответ (полный и частичный ответ) на начальное лечение. У 24 (33,8%) детей наблюдали полный и у 27 (38%) – частичный ответ. Препарат оказался более эффективным (77,2%) при фокальных приступах по сравнению с генерализованными (62,9%) (р = 0,007). При фармакорезистентной эпилепсии разной этиологии не было отмечено существенных различий в начальной эффективности топирамата (табл. 2).
При оценке после первых 6 месяцев терапии у 17 детей (23,9%) наблюдали неблагоприятные события: у 3 (4,2%) – ухудшение когнитивных функций, у 5 (7%) – отсутствие аппетита, у 1 (1,4%) – анорексию, которая сопровождалась сонливостью, у 1 (1,4%) – уменьшение массы тела с анорексией, у 2 (2,8%) – только потерю веса, у 1 (1,4%) – тошноту, у 1 (1,4%) – нефролитиаз, у 1 (1,4%) – сонливость, у 1 (1,4%) – сыпь и еще у 1 (1,4%) – повышенную возбудимость. Некоторые побочные эффекты регрессировали на фоне более медленного повышения дозы препарата или ее снижения. В связи с побочными явлениями пришлось прекратить терапию топираматом у 6 (8,4%) детей через 3 месяца и у 3 (4,2%) – через 6 месяцев. После среднего периода наблюдения в 32 месяца у 2 детей отмечали ухудшение когнитивных функций, у 1 – изменения настроения и у 17 (из 51) – отсутствие эффективности. Эти пациенты прекратили прием топирамата.
Спустя 32 месяца наблюдения ретенцию отмечали у 31 из 71 ребенка (43,6%), контроль приступов – у 18 (25,3%). Отсутствие эффективности было выявлено у 17 из 51 пациента, у которых изначально эффект был достигнут (33,3%). Недостаточная эффективность имела место преимущественно при генерализованных эпилепсиях. Стойкая эффективность отмечена у детей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией (24/34). Дети были разделены на две группы в зависимости от того, продолжалось ли (1-я группа) или прекращалось (2-я группа) лечение топираматом. Не было существенных различий между группами в отношении возраста, пола, типа эпилептических припадков (парциальных или генерализованных), а также наличия умственного недоразвития (табл. 3).

topiravlecheepiudetej1.png

Данные, полученные в ходе этого ретроспективного исследования, свидетельствуют о том, что при отсутствии эффективности лечения топираматом или развитии побочных действий у некоторых детей в течение длительного наблюдения терапия могла быть прекращена. Количество пациентов, у которых препарат оставался эффективным спустя 32 месяца терапии, составило 43,6%. Отсутствие эффективности наблюдали у 33,3% детей, которые изначально были респондентами. Grosso et al. изучали долгосрочную эффективность лечения топираматом при фармакорезистентной эпилепсии у детей. Они обнаружили, что показатель ретенции спустя, в среднем, 30 месяцев составил 20%, у 3,5% наблюдали контроль приступов (более низкий уровень, чем в данном исследовании). Отсутствие эффективности отмечали у 58% детей, которые первоначально были респондентами; более высокий уровень, чем в рассматриваемом испытании, возможно, связан с большим количеством противоэпилептических препаратов, которые применяли до начала терапии топираматом. В этом исследовании у 33,8% детей был достигнут полный контроль приступов и у 38% – более чем 50% снижение частоты припадков (у которых топирамат был первым назначенным препаратом). Предположительно, более высокий уровень в 61 случае (85,9%) получен вследствие применения топирамата в качестве третьего препарата выбора. То есть, по всей видимости, можно получить лучшие результаты при раннем дополнительном включении топирамата в схему лечения. В исследовании при участии 224 пациентов с фармакорезистентной эпилепсией на фоне терапии топираматом у 78% наблюдали снижение частоты приступов на ≥ 50% и у 25% из них был полный контроль приступов. Топирамат, вероятно, более эффективен при криптогенной (75%) и идиопатической (83,2%) эпилепсиях, чем при симптоматической (67,2%). В более раннем испытании также установлено, что топирамат эффективен в 76,2% случаев криптогенной парциальной эпилепсии и в 58,8% – симптоматической.
В данном исследовании не было отмечено значимых различий в эффективности топирамата при фармакорезистентной эпилепсии различной этиологии. Mohamed et al. сообщали об уровне отмены препарата в 49% (25 детей). Подобным образом, в этом испытании терапия было прекращена у 40 детей (56,3%).
В 28 случаях это было связано с отсутствием эффективности, в 3 – с отсроченными и в 9 – с изначальными нежелательными эффектами. Последние были подтверждены у 20 (28,1%) детей, не угрожали их жизни и были сопоставимы с аналогичными сообщениями в других исследованиях. Наиболее частыми побочными явлениями были анорексия и потеря массы тела у 10 пациентов (14%). Yeung et al. сообщили о результатах ретроспективной оценки применения топирамата для терапии фармакорезистентных эпилепсий у 34 детей. Побочные эффекты отмечали у 9 (26,4%) детей, снижение аппетита – у 5, нарушение поведения – у 3, сонливость – у 2 и снижение концентрации внима ния – у 1 ребенка. Moreland et al., Uldall и Buchholt наблюдали более высокую частоту побочных реакций (38% и 39%). Этот показатель зависит от дозы и уменьшается при более медленном ее повышении. Несмотря на то что чаще всего в исследованиях при участии взрослых больных отмечали ухудшение поведенческих и когнитивных функций, у умственно отсталых детей этот эффект будет трудно определить. Не выявлено офтальмологических и гематологических побочных явлений. Известно, что применение топирамата может привести к метаболическому ацидозу и нефролитиазу вследствие ингибирования карбоангидразы. В данном исследовании у 1 (1,4%) ребенка отмечали нефролитиаз.

Выводы
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что длительное применение топирамата было сопряжено с несколькими нежелательными эффектами, которые в целом были переносимыми. В данном исследовании коэффициент ретенции был выше, чем в других проведенных ранее.

Подготовила Станислава Матюха

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.