скрыть меню
Разделы: Обзор

Роль церебролизина в лечении болезни Альцгеймера: обзор доказательных исследований

Е.А. Поддубный 1, 2, Е.В. Елисеева 1, Ю.В. Феоктистова 1, 2, И.Н. Дубняк 1, 3
В настоящее время помимо «эпидемии» инсульта перед системой здравоохранения стоит не менее серьезная проблема – проблема деменции. Согласно оценкам, распространенность этого недуга во всем мире в 2001 г. составила более 24 млн человек, из них 5 млн – в Европейском союзе, 3,4 млн – в Северной Америке (2,9 млн – в США) [17, 29]. Кроме того, ежегодно в мире регистрируется 4,6 млн новых случаев.
В соответствии с глобальными прогнозами, к 2020 г. во всем мире будут жить более 42 млн человек, страдающих деменцией [17, 29]. В Российской Федерации распространенность когнитивных нарушений также велика – до 25% пожилых лиц, приходящих на амбулаторный прием к неврологу, имеют деменцию. Однако на практике данный диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее тяжелыми формами старческого слабоумия [1].
Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В большинстве экономически развитых стран на долю БА среди других причин приобретенного слабоумия приходится от 50 до 70% [5, 13]. Оценки исследований, проведенные в 2009 г., показали, что в США БА страдают 5,3 млн человек [12]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН, распространенность БА среди московского населения пожилого и старческого возраста составляет 4,5%, а общая численность лиц с БА в России приближается к 1,9 млн человек [2].
По результатам популяционного моделирования, проведенного Белоусовым и соавт., на территории РФ в 2004 г. проживали 1 851 432 человека с деменцией, из них 1 127 934 – с мягкой, 723 498 – с умеренной и тяжелой [1]. Среди всех больных, страдающих деменцией, мужчин было 646 449, женщин – 1 204 983. Столь значительная разница (в 1,9 раза) в распределении по половому признаку, по-видимому, обусловлена тем, что свыше 90% лиц с приобретенным слабоумием находились в возрастной группе старше 70 лет.
Современные принципы лечения БА базируются на усилении холинергической нейропередачи. В настоящее время единственными лекарственными средствами, которые утверждены Food & Drug Administration (США), а также органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. К ним относятся донепезил, ривастигмин и галантамин при легкой и умеренной степени тяжести заболевания [16, 21, 22, 40, 43]. Более новые препараты класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил и ривастигмин, имеют менее выраженные побочные действия. Также нашли свою нишу антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) при умеренной и выраженной тяжести патологии [31].
Препараты указанных групп широко применяются для лечения БА, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни. Несмотря на то что в клинических исследованиях эти медикаменты оказывают статистически достоверное влияние на когнитивные функции и глобальные показатели при деменции, с клинической точки зрения их эффективность оценивается как умеренная [30, 39]. Однако, невзирая на умеренное симптоматическое действие, препараты ни одной из указанных групп не в состоянии в достаточной степени остановить прогрессирующее течение болезни [2, 16, 21, 27, 32, 38, 40, 43]. Также нет данных о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин способны проявлять болезньмодифицирующие свойства [16, 22, 26, 30-32, 38, 39, 43].
Именно поэтому внимание исследователей привлекают те препараты, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические средства способны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации [21].
На сегодняшний день использование нейротрофических факторов является одним из перспективных направлений в поиске препаратов для терапии деменции. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторных эффектов. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [24, 29].
Открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению их воздействий на патогенез дегенеративных повреждений головного мозга [6, 25]. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например фактор роста нервов (NGF), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также непереносимым побочным действием [21].
Кроме того, при проведении целого ряда исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [7, 15, 23, 37, 41]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает таковое NGF [7, 18, 19, 37].

Обзор исследований
Церебролизин – препарат природного происхождения, действующий подобно эндогенным нейротрофическим факторам. Помимо традиционного применения церебролизина в лечении цереброваскулярных заболеваний, в последнее десятилетие были проведены клинические исследования по использованию церебролизина в лечении деменции, что позволило накопить обширную доказательную базу в отношении способности церебролизина замедлять нейродегенерацию при деменциях.
Данные о клинической эффективности церебролизина при БА были изучены в нескольких рандомизированных двойных слепых открытых контролируемых плацебо исследованиях и разных по дизайну сравнительных наблюдениях с применением донепезила, ривастигмина [4, 8-11, 14, 26, 28, 33-36, 42]. Одно из контролируемых плацебо исследований было направлено на поиск оптимальной дозы церебролизина [10]. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении от 2 до 6 месяцев после завершения терапии.
Критерии включения и исключения были сопоставимы в различных исследованиях. Пациентов включали в исследование при наличии у них БА на основании критериев Национального института неврологических, коммуникативных расстройств и инсульта совместно с Ассоциацией болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS – ADRDA), реже – критериев справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV или более ранние версии). Обычно больные (возраст ≥ 50 лет) набирали менее 5 баллов по модифицированной шкале ишемии Хачин­ски и около 12-24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).
Важно, что во всех исследованиях использовались сходные критерии исключения, позволявшие отобрать только тех больных, у которых деменция была вызвана именно БА. В соответствии с ними в наблюдение не могли быть включены лица с такими психическими расстройствами, как шизофрения или большая депрессия, и цереброваскулярными заболеваниями (исключение проводилось с помощью КТ и МРТ).
В ходе контролируемых плацебо исследований первичные конечные точки обычно оценивали с помощью шкалы оценки болезни Альцгеймера, подраздела оценки когнитивного статуса (ADAS-cog), расширенного варианта оценки когнитивного статуса (ADAS-cog-plus), а также шкалы оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентом (CIBIC-plus), или шкалы общего клинического впечатления о тяжести или изменении болезни (CGIS/C) сразу после окончания лечения или спустя несколько недель [10, 11, 14, 28, 33, 34].
Результаты проведенных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований эффективности церебролизина, в которых оценивали вышеупомянутые первичные конечные точки, свидетельствуют о сопоставимом, статистически достоверном улучшении общих оценок по шкалам CIBIC-plus или CGIS/C у лиц с легким/умеренным течением БА (4 испытания) и у пациентов со значительными когнитивными нарушениями в исходных условиях (2 подгрупповых анализа) [10, 11, 14, 28, 33, 34]. Более того, эти эффекты наблюдались в том случае, если первичные конечные точки оценивали сразу после окончания лечения, а также если подобную оценку выполняли через несколько недель после приема последней дозы препарата [10, 11, 14, 28, 33].
В многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, проведенном Bae et al. в 2000 г., изучалось применение церебролизина у 53 пациентов с БА. Испытуемой группе (n = 34) назначали церебролизин в дозе 30 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно один раз в сутки 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) в течение 4 недель. Контрольная группа (n = 19) получала плацебо. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкалы ADAS-cog и CGIS/C. В качестве вторичных переменных применяли MMSE, шкалу оценки старческой депрессии (GDS), индекс Катца (ADL), шкалу Лоутона (IADL). После 4 недель лечения группа церебролизина демонстрировала значительные улучшения по шкалам ADAS-cog (p = 0,02), CGIS/C (p = 0,01) и MMSE (p = 0,04) в сравнении с контролем. В группе церебролизина 82, 62 и 44% пациентов показали улучшения по ADAS-cog, CGIS/C и MMSE по сравнению с 31,6, 22 и 17% в контрольной группе соответственно. Тем не менее, значительного улучшения в испытуемой группе в сравнении с контрольной по шкалам GDS, ADL, IADL не отмечалось. Исследование показало, что церебролизин – безопасный препарат, улучшающий умственную недостаточность и общую функциональность у пациентов со слабыми или среднетяжелыми проявлениями БА [14].
В указанных исследованиях улучшение по шкалам ADAS-cog или ADAS-cog-plus при оценке конечных точек по сравнению с исходным уровнем обычно не превышало 3 баллов. Однако межгрупповая разница при оценке конечных точек часто была 4 балла и более, что является клинически значимым.
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного группой российских ученых. С.Н. Гав рилова и соавт. изучили возможность связи между генотипом ApoE4 у лиц с мягкой и умеренной стадией БА и эффективностью нейротрофической (на модели церебролизина) и холинергической терапии (на модели ривастигмина). Исследование проводилось в параллельных группах больных, сформированных по методу парного контроля; 60 больных – по 30 в каждой группе. Пациенты 1-й группы прошли по два стандартных курса лечения церебролизином, каждый из которых состоял из 20 внутривенных капельных инфузий по 30,0 мл церебролизина и 100 мл физиологического раствора с перерывом в 8 недель. Пациенты 2-й группы получали ривастигмин в индивидуально переносимых максимальных суточных дозах. Общая продолжительность терапии в обеих группах составила 16 недель. Исследование начиналось с периода скрининга длительностью 4 недели. Через 8 недель после окончания курса терапии (24 недели от начала лечения) у больных обеих групп проводили оценку эффективности 4-месячного курса приема церебролизина и ривастигмина (в индивидуально переносимых дозах) в равнозначных по численности и сопоставимых по клиническим параметрам группах больных с мягкой и умеренной стадией БА. Согласно результатам, оба вида лечения сразу по завершении продемонстрировали достоверный клинический эффект как в отношении когнитивного функционирования (шкалы MMSE и ADAS-cog), так и по оценке функциональной активности (шкала IADL). При отсроченной (катамнестической) оценке состояния больных через 8 недель после окончания лечения установлены отчетливые межгрупповые различия в выраженности расстройств когнитивного и повседневного функционирования пациентов (по ADAS-cog и IADL соответственно) в пользу церебролизина, которые не зависели от тяжести деменции. Среди леченных церебролизином больных число респондентов (с улучшением оценки по ADAS-cog ≥ 4 балла и оценкой по CGI как «умеренное и значительное улучшение») в 1,7 раза превышало таковое среди пациентов, применявших ривастигмин. Исследование также выявило связь между АроЕ4 и терапевтическим ответом. Было обнаружено, что среди больных с АроЕ4(+)-генотипом доля респондентов в группах, леченых церебролизином и ривастигмином, практически одинакова. Среди пациентов с АроЕ4(–)-генотипом доля респондентов в группе церебролизина в три раза превышала таковую среди больных группы ривастигмина. Следовательно, больные с АроЕ4(–)-генотипом достоверно лучше реагируют на сдвоенные курсы церебролизина, чем на 4-месячную терапию ривастигмином. Отсроченные эффекты церебролизина в отношении когнитивных функций (оценка по ADAS-cog) у больных с АроЕ4(–)-генотипом также оказались в 6,5 раза выше по сравнению с ривастигмином. У больных с АроЕ4(+)-генотипом отсроченные эффекты церебролизина достоверно не отличались от эффектов ривастигмина. У лиц с АроЕ4(–)-генотипом отсроченное терапевтическое дейс­- твие при лечении церебролизином оказалось в 13 раз лучше, чем у пациентов с АроЕ4(+)-генотипом [4].
Исследование Alvarez et al. было направлено на уточнение оптимальной дозы церебролизина [10]. Лицам с легкой и умеренной формами БА препарат вводили в дозах 10, 30 и 60 мл/сут (5 дней в неделю в течение 4 недель, затем 2 дня в неделю на протяжении 8 недель). Все группы церебролизина продемонстрировали признаки лечебной пользы спустя 4 недели лечения, тогда как подобный эффект не наблюдался в группе плацебо. Несмотря на то что в группе пациентов, получавших 10 мл церебролизина, улучшение продолжалось до 12-й недели, в группах 30 и 60 мл такого результата не наблюдалось. В ходе исследования состояние пациентов группы плацебо ухудшилось приблизительно на 2 балла по ADAS-cog, тогда как в группе церебролизина состояние больных стало лучше относительно исходного. Наилучший результат отмечен в группе 10 мл церебролизина. В данной группе больные достигали максимального результата к 12-й неделе, к концу активной терапии. Лечебный эффект в основном сохранялся в течение 3 месяцев после окончания активной терапии с улучшением почти на 2 пункта относительно исходного состояния. Вероятностное отношение для клинического ответа по ADAS-cog было статистически значимым в группе 10 мл церебролизина (отношение шансов [ОШ] 2,24; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02-4,95; p < 0,05), группы 30 и 60 мл не смогли достичь уровня значимости. Особый интерес представляет выявление обратной зависимости между дозой церебролизина и его влиянием на когнитивные функции: только при введении препарата в дозе 10 мл/сут улучшение по шкале ADAS-cog-plus к 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем было статистически достоверно выше, чем в группе плацебо (снижение на фоне лечения церебролизином составило 4,099 балла; 95% ДИ 8,016-0,182; р = 0,038). Однако наибольший положительный эффект в отношении поведенческих нарушений согласно нейропсихиатрическому опроснику (NPI) был характерен для самой высокой дозы церебролизина (p = 0,041 по сравнению с плацебо для параметра «лечебный эффект к 24-й неделе»). В рамках данного исследования этот анализ был проведен еще раз в подгруппе пациентов, которые в исходных условиях имели значительные когнитивные нарушения. В целом полученные результаты во многом подобны тем, которые наблюдались в целой когорте [11].
В рамках исследования Ruether et al. также был выполнен подгрупповой анализ у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями в исходных условиях (MMSE < 20 баллов). Обнаружено, что церебролизин достоверно эффективнее, чем плацебо, оказывает позитивное влияние на первичные конечные точки исследования (шкалы ADAS-cog и CGI) [33].
В целом результаты, полученные в рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, подтверждаются данными контролируемых плацебо испытаний, включавших пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести (n = 60-157), которые, однако, выполнялись как открытые или в ходе их проведения оценивались другие первичные конечные точки [26, 35, 36, 42]. В одном из открытых наблюдений (Muresanu et al.) лечение церебролизином оказывало положительное влияние на активность пациентов в повседневной жизни при БА. Больные получали инфузию 30 мл церебролизина или плацебо 5 дней в неделю на протяжении 6 последовательных недель. После окончания терапии было выявлено значительное улучшение по ADAS-cog, CIBIC-plus и шкале оценки инвалидизации при болезни Альцгеймера (DAD). Интересно, что в соответствии с данными, полученными в более ранних исследованиях, эффект от лечения церебролизином сохранялся до 18 недель после прекращения приема [26].
В другом исследовании, проведенном в 1994 г. Ruther et al., также обнаружено, что церебролизин в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) был эффективнее плацебо по трем первичным конечным точкам – SCAG, CGIS/C и ZVT-G, отражающим состояние когнитивных функций. В этом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали эффективность церебролизина у 120 пациентов с БА средней степени тяжести. Две группы больных получали препарат или плацебо один раз в день (30 мл церебролизина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) с понедельника по пятницу в течение 4 недель, в качес­тве плацебо использовалось 130 мл изотонического раствора натрия хлорида. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Шкала самооценки настроения (Bf-S) и активность дневной жизни были использованы как вторичные переменные. Побочные реакции и нежелательные эффекты препарата оценивались по международным стандартизированным процедурам DOTES и TWIS. В данном исследовании была продемонстрирована эффективность терапии церебролизином. В группе церебролизина наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля по шкалам CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Статистическая возможность ошибки (p) была менее 0,0001, а улучшение вторичных переменных – аналогично улучшению первичных. Уровень эффективности в группе церебролизина составил 61,7%, то есть большинство пациентов ответили на терапию с клинически значимыми улучшениями. Таким образом, можно сделать вывод, что лечение церебролизином привело к быстрому и значимому улучшению клинической симптоматики у пациентов с БА [35]. Следует отметить, что результаты, полученные по шкале SCAG, были достоверно лучше в группе церебролизина также в отдаленный период времени – на 28-й неделе (то есть спустя 6 месяцев после окончания лечения) [36].
Еще в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании (Xiao et al.) выявлено достоверно более значимое влияние церебролизина в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) на первичные конечные точки – значения по шкалам MMSE и CGIS/C – по сравнению с плацебо у пациентов с БА слабой и средней тяжести. В исследование были включены 157 пациентов в возрасте от 55 до 85 лет для лечения церебролизином в дозе 30 мл или плацебо в виде инфузий 1 раз/сут с понедельника по пятницу в течение 4 неделю. Результаты оценивались по шкалам MMSE, SCAG, HDS, NAI, активности дневной жизни, ZVT. Пациенты, получавшие церебролизин, демонстрировали статистически значимое (p < 0,05 или p < 0,01) улучшение по шкалам MMSE, SCAG и NAI и ZVT. Показатели по MMSE были выше в среднем на 2,5 балла у пациентов группы церебролизина в сравнении с базовой оценкой MMSE. Доля побочных реакций в группе церебролизина (8%) была очень низкой и сравнима с контрольной группой (2%). Согласно полученным результатам, церебролизин демонстрирует клинически значимые улучшения когнитивной функции, некогнитивных психических расстройств и активности дневной жизни у пациентов с БА [42].
Результаты сравнительного исследования эффективности 3-летней курсовой терапии церебролизином и винпоцетином (С.И. Гаврилова и соавт.), проводившейся дважды в год в группах пожилых лиц с синдромом мягких когнитивных расстройств, которые исходно не различались по численности, полу, возрасту и распределению пациентов в зависимости от ApoE4(+)- или ApoE4(–)-генотипа, свидетельствуют о несомненных преимуществах лечения церебролизином по сравнению с винпоцетином. Так, церебролизин замедлял прогрессирование когнитивного дефицита и отодвигал срок или предотвращал его переход в диагностическую категорию БА. Особенность действия церебролизина – его более высокая эффективность по сравнению с винпоцетином у пациентов с синдромом мягких когнитивных расстройств, имеющих генетический фактор риска по БА – генотип ApoE4(+), то есть у пожилых лиц из категории высокого риска по БА [2].
Многоцентровое (с участием 14 клинических центров) двойное слепое контролируемое плацебо исследование с параллельными группами, проведенное в Канаде [21], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения заболевания у пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести. Для этого клиническую оценку проводили до начала лечения, затем через 1, 3 и 6 месяцев. Всего в наблюдение было включено 192 пациента с БА. Диагностику проводили на основе критериев NINCDS – ADRDA, оценка по шкале MMSE составила от 14 до 26 баллов. Больные получали терапию в течение 4 последовательных недель, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (всего по 20). В группе церебролизина доза составила 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физраствора (0,9% NaCl). Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-plus и ADAS-cоg. Вторичные переменные эффективности включали MMSE, Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалы сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций и активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первичный анализ по состоянию на 3-й месяц показал отсутствие статистически значимых различий между группами церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cоg, однако было обнаружено значимое различие по CIBIC-plus.
В группе церебролизина выявлено 76% положительных реакций, в группе плацебо – 57%. Таким образом, установлено существенное различие (p < 0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между обеими группами в среднем изменении рейтинга являлось также статистически значимым в группе ITT (intent to treat); оно было значительно более выраженным в популяции PPP (per protocol population). Положительный ответ демонстрировали 80% больных в группе церебролизина и только 55% – плацебо. Различие в 25%, так же как и различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-plus были статистически значимыми. В связи с тем, что в группах церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, вторичный (post hoc) анализ провели только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, выполненный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-plus. Было выявлено также значимое различие по шкале DAD.
Проведенное исследование показало, что после курса терапии в состоянии больных отмечается улучшение, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование БА, поскольку даже после прекращения терапии состояние больных имело тенденцию к улучшению.
В целом, несмотря на то что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cоg, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-plus в популяции PPP у 80% больных, получавших церебролизин, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований эффективности церебролизина. Кроме того, важно подчеркнуть, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией.

Выводы
Применение церебролизина способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния больных, страдающих БА. Достигнутый терапевтический эффект длительно сохраняется после окончания лечения. Согласно результатам проведенных исследований, церебролизин может замедлять прогрессирование БА. Терапия церебролизином обычно хорошо переносится, и возникающие побочные реакции крайне редко приводят к отмене лечения. Помимо этого церебролизин может использоваться в комбинации с традиционными лекарственными средствами, применяемыми в лечении БА, для достижения более выраженного терапевтического эффекта.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России // Качественная клин. практика. –2009. – С. 28; www.clinvest.ru.
2. Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Густов А.В. и др. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии Церебролизином и Винпоцетином у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения // Журн. неврологии и психиатрии. – 2010. – 110 (1). – С. 62-69.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера // Психотерапия. – 2008. – 4. – С. 7-12.
4. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. и др. АроЕ-генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера // Журн. неврологии и психиатрии. – 2005. – 105 (4). – С. 27-33.
5. Селезнева Н.Д. Терапия деменции при болезни Альцгеймера. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2002; www.psychiatry.ru.
6. Чуканова Е.И. Патогенетические и клинические моменты применения Церебролизина // Трудный пациент. – 2009. – С. 6-7; www.t-pacient.ru.
7. Дамулин И.В. Применение Церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера; www.medlinks.ru
8. Alvarez A., Cacabelos R., Aleixandre M. et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, double-blind, multicenter trial to compare safety and effiacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease. – Vienna: Intern Confer on Alzheimer’s Disease, 2009.
9. Alvarez X.A., Cacabelos R. Integrated clinical study report (EBE0 31010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. – Unterach. Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.
10. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur J Neurol. – 2006. – 13 (1). – Р. 43-54.
11. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sanpedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. – Unterach, Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2009.
12. Alzheimer’s Association (2009). Alheimer’s disease facts and figures; www.alz.org.
13. Alzheimer’s Disease: Early Warning Signs and Diagnostic Resources. Used with the permission of The Junior League of NYC, Inc., 1988.
14. Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K. et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. – 2000. – 48 (12). – Р. 1566-1571.
15. Boado R.J. In vivo upregulation of the bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter by brainderived peptides // Eur J Neurol. – 1999. – 6 (Suppl. 3). – Р. 37.
16. Dooley M., Lamb H.M. Donepezil: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs Aging. – 2000. – 16 (3). – Р. 199-226.
17. Ferri C.P., Prince M., Brayne C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study // Lancet. – 2005. – 366. – Р. 2112-2117.
18. Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbriafornix transection: shortterm study // Neurosci Lett. – 1996. – 202. – Р. 193-196.
19. Francis Turner L., Valouskova V., Morky J. Longterm effect of NGF, bFGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbriafornix lesion in rats // J Neural Trasm. – 1996. – 47. – Р. 277.
20. Gauthier S. Results of a 6 month randomized placebo controlled study with Cerebrolysin in Alzheimers disease // Eur J Neurol. – 1999. – 6 (Suppl 3). – Р. 28.
21. Gauthier S.G., Boado R.J., Windisch M. Церебролизин – эффективность при лечении болезни Альцгеймера (результаты 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого испы-тания эффективности Церебролизина при болезни Альцгеймера) // Сons Med. – 2000. – 2 (3); http://old.consilium-medicum.com.
22. Goldsmith D.R., Scott L.J. Donepezil: in vascular dementia // Drugs Aging. – 2003. – 20 (15). – Р. 1127-1236.
23. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J Neural Transm. – 2001. – 108. – Р. 459-473.
24. Jоnhagen M.E. Nerve growth factor treatment in dementia // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 2000. – 14 (Suppl 1). – Р. 31-38.
25. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity. A holistic approach and future perspectives // J Neurological Sciences. – 2007. – 257. – Р. 38-43.
26. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J Neural Transm. – 2002. – 62. – Р. 277-285.
27. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. National institutes of Health. Dementia: hope through research; www.ninds.nih.gov.
28. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo controlled trial with a neurotrophic agent // J Neural Transm. – 2002. – 109 (7-8). – Р. 1089-1104.

Оригинальный текст документа, включая полный список литературы, читайте на сайте www.consilium-medicum.com

* * *

1 Владивостокский государственный медицинский университет;
2 Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства), г. Владивосток;
3 Городская клиническая больница № 2, г. Владивосток.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 6-2, 2012

Содержание выпуска 2-1, 2012

Содержание выпуска 10 (45), 2012

Содержание выпуска 8 (43), 2012

Содержание выпуска 7 (42), 2012

Содержание выпуска 6 (41), 2012

Содержание выпуска 5 (40), 2012

Содержание выпуска 4 (39), 2012

Содержание выпуска 3 (38), 2012

  1. М. Мартинес

Содержание выпуска 2 (37), 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.