Порівняння ефективності та безпеки антидепресантів пролонгованого вивільнення для лікування пацієнтів із великим депресивним розладом


Успішне лікування депресії, яка є величезним тягарем для суспільства та однією з головних причин інвалідизації у світі, неможливе без належної прихильності до терапії. Лікарські форми антидепресантів для застосування раз на добу істотно поліпшують комплаєнс і підвищують ефективність терапії. До вашої уваги представлено огляд статті A. Fagiolini et al. «A randomized, double-blind study comparing the efficacy and safety of trazodone once-a-day and venlafaxine extended release for the treatment of patients with major depressive disorder», опублікованої у виданні International Clinical Psychopharmacology (2020; 35: 137–146), що присвячена аналізу дії та безпеки двох антидепресантів із пролонгованим вивільненням.

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), на великий депресивний розлад (ВДР) у світі страждають близько 350 млн осіб (Marcus etal., 2012). Утім, згідно з прогнозами ВДР разом із ВІЛ/СНІД та ішемічною хворобою серця до 2030 р. стане одним із трьох основних інвалідизуючих станів (Mathers and Loncar, 2006). Відповідно до чинних настанов успішне лікування пацієнтів із ВДР включає досягнення симпто­матичної ремісії та функціонального відновлення (David­son, 2010).

Ефективність антидепресантів, за даними проведених досліджень і клінічної практики, є субоптимальною. Так, лише до 30–40 % пацієнтів досягають повної ремісії ­після одного курсу лікування. Ще у 30 % осіб, які хоча й отримують клінічно значущу відповідь, демонструють залишкові симптоми й підвищений ризик рецидиву хвороби, що негативно позначаються на їхньому соціальному ­функціонуванні (Katona and Katona, 2014). Проте за умови належного комплаєнсу антидепресанти все ще відіграють вирішальну роль у ­лікуванні ВДР. Нині низька прихильність до терапії визнана однією з основних причин її неефективності та пов’язана з підвищеним ризиком рецидивів і загострень захворювання (Hoet al., 2016). ­Адже, згідно з даними клінічних досліджень, рівень прихильності до лікування у пацієнтів із ВДР, як правило, низький, у деяких випадках — до 50 % (Melartin etal., 2005; Cantrell etal., 2006; Akincigil etal., 2007; Alekhya etal., 2015a; Alekhya etal., 2015b).

Це зумовлено тим, що розлади настрою погіршують когнітивні функції, знижують енергійність та мотивацію, готовність і здатність пацієнтів підтримувати терапію (DiMatteo etal., 2000). Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, ­як-от збільшення маси тіла, сексуальна дисфункція, нудота, голов­ний біль і порушення сну, також чинять вплив на прихильність до лікування. У цьому контексті спрощений режим приймання препарату має клінічну пере­вагу і дає змогу підвищити успішність лікування депресії (Yildiz etal., 2004). Тобто діє правило: чим менше добових дозувань, тим кращий комплаєнс (Claxton etal., 2001). Зокрема, у настановах Американської психіатричної асоціації (APA) щодо лікування пацієнтів із ВДР зазначено, що більшість клініцистів віддають перевагу препаратам із дозуванням один раз на добу, терапія якими рідше пов’язана із синдромом скасування (Gelenberg etal., 2010).

Передчасне припинення застосування медикаментів зазвичай корелює з гіршим результатом лікування розладів настрою. Іншими словами, проста схема лікування здебільшого асоціюється з прихильністю та ­ефективністю (Delas Cuevas etal., 2014).

Тразодону гідрохлорид, похідне ­триазолопіридину, анти­депресант, що діє на 5-НТ-рецептори та інгібує транспортер 5-НТ, є першим представником класу анта­гоністів та інгібіторів зворотного захоплення ­серотоніну (SARI) (Stahl, 2009). До того ж тразадон має мульти­модальну дію (Bortolotto etal., 2017).

Із високою спорідненістю зв’язується з 5-HT2A-рецепторами серотоніну, діючи як їхній антагоніст, і має по­мір­ну спорідненість до транспортера 5-HT; активний до рецепторів 5-HT1A і 5-HT2C як агоніст та анта­гоніст ­відповідно (Stahl, 2009; Ghanbari etal., 2010).

Завдяки дозозалежній фармакологічній дії ­тразодон належить до «багатофункціональних» препаратів:

• за низького дозування має гіпнотичну дію, ­блокуючи серотонінові рецептори 5НТ2А та адренергічні рецептори α1;
• за вищого дозування антидепресивний ефект зумовлений його високою спорідненістю до 5-НТ-рецепто­рів і блокуванням транспортера серотоніну (SERT) (Stahl, 2009).

Крім того, дані порівняння тразодону з антидепресантами інших груп підтвердили його ефективність і ­хорошу переносимість (Fagiolini etal., 2012).

Нову лікарську форму тразодону з конт­рольованим вивільненням, що дає змогу приймати препарат раз на добу завдяки технології Contramid (із використанням полімерної напівпроникної мембрани), розроблено для підви­щення комплаєнсу лікування, зменшення пікової концентрації в плазмі та частоти дозування.

Фармакокінетичний профіль тразодону для застосування раз на добу характеризується повільним підвищенням рівня в плазмі з одним низьким і відстроченим ­піком та подальшим повільним зниженням концентрації. ­

Такий ефект є перевагою нової лікарської форми препарату, оскільки високі пікові рівні тразодону в ­плазмі можуть бути пов’язані з появою таких побічних реакцій, як сонливість або гіпотонія, особливо протягом перших тижнів лікування, що може обмежити переносимість і прихильність до лікування (Fagiolini etal., 2012).

За результатами дослід­жен­ня, які наводять ­автори, протягом шеститижневого періоду лікування ВДР тразодоном раз на добу (в середньому 310 мг/добу) було ­значуще ефективнішим, ніж плацебо, за показником 17-­пунктової шкали Гамільтона для оцінювання депресії (HAM-D-17) (Sheehan etal., 2009b).

A. Fagiolini etal. наголосили, що під час дослі­д­жен­­ня порівнювали ефективність та безпеку тразодону для засто­сування раз на добу з дією венлафаксину XR (про­лон­го­ваного вивільнення).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Пацієнти

Представлене дослід­жен­ня було рандомізованим подвійним сліпим з активним конт­ролем, його проводили в паралельних групах із грудня 2012 р. до квітня 2014 р. у 31 центрі країн Європи.

Загалом було заплановано 10 візитів: один на етапі підготовки до лікування та дев’ять у фазі подвійного ­сліпого лікування. Ефективність і безпеку оцінювали під час другого (базовий рівень), третього (7 днів після ­рандомізації; Д7), четвертого (Д21), шостого (Д35) і дев’ятого (Д56) візитів відповідно.

На етапі підготовки до лікування потенційні ­кандидати припиняли приймання антидепресантів або заборонених препаратів протягом періоду вимивання (п’ять періо­дів напіввиведення), після чого їх рандомізували для застосування тразодону (300 мг/добу) — протягом ­тижня дозування зменшували до 150 мг/добу, або венлафак­сину XR (75 мг/добу) упродовж восьми тижнів.

Після третього та п’ятого тижнів лікування пацієнтам, які не відповідали на терапію, збільшували дозування: вен­лафаксину XR — до 225 мг надобу (із кроком 75 мг/добу) та тразодону раз на добу — до 450 мг/добу.

Критерії включення

Як зазначають автори, у дослід­жен­ні брали участь ­амбулаторні пацієнти ­віком 18–75 років, які відповідали критеріям для ВДР Діагностичного і статистичного ­посібника з психіч­них розладів 4-го видання (DSM-IV) та мали оцінку за HAM-D-17 ≥ 18 під час скринінгу.

Основні критерії виключення

Серед основних критеріїв виключення:

• будь-яке експериментальне лікування психотропними препаратами або засобами, що діють на цент­ральну нервову систему (ЦНС), упродовж ­останніх 60 днів;
• гіперчутливість до препаратів або допоміжних ­речовин;
• використання венлафаксину або тразодону ­протягом попередніх шести місяців;
• гострі, хронічні або рекурентні стани, які можуть мати вплив на результати дослід­жен­ня;
• виражені захворювання печінки або нирок;
• інфаркт міокарда протягом шести місяців від початку подвійного сліпого лікування;
• чинники ризику піруетної шлуночкової тахікардії в анамнезі;
• клінічно значущі лабораторні ­показники електро­літів поза межами норми;
• супутнє лікування діуретиками або препаратами, які подовжують інтервал QT чи призводять до гіпо­каліємії.

Оцінка ефективності та безпеки

Основною кінцевою точкою щодо клінічної ефективності лікування вважали середню зміну показника за HAM-D від вихідного рівня до останнього візиту ­пацієнта.

Вторинні кінцеві точки: середня зміна від вихідного рівня до останнього візиту показника за шкалою Монтго­мері–Асберг для оцінювання депресії (MADRS); показники за шкалами загального клінічного враження щодо тяжкості захворювання (CGI-S) та щодо поліпшення ­стану (CGI-I) на момент дев’ятого візиту; частота тих, хто відповів на лікування (із зниженням на 50 % ­відносно базового рівня показника за HAM-D під час останнього візиту); частота ­пацієнтів, які досягли ремісії (з оцінкою за HAM-D ≤ 7 на момент заключного візиту); безпека та переносимість тразодону для застосування раз на добу порівняно з венлафаксином XR.

Статистичний аналіз

Для статистичного аналізу було визначено три досліджувані популяції:

1. рандомізовані для аналізу (ІТТ-популяція);
2. які закінчили лікування згідно з протоколом (РР- популяція);
3. для оцінювання безпеки (пацієнти, які ­приймали принаймні одну дозу досліджуваного препарату).

Первинну кінцеву точку ефективності — демонстрацію не меншої дії тразодону для приймання раз на добу, ніж венлафаксину XR, — оцінювали як ­зміну ­показника за HAM-D-17 від вихідного рівня до дев’ятого візиту методом коваріаційного аналізу (ANCOVA).

Зміни загального бала від базового до кожного візиту та показників за окремими пунктами HAM-D (­тривога/соматизація, когнітивні порушення, загальмованість, ­порушення сну), а також загального бала за MADRS ­аналізували за тією самою моделлю ANCOVA.

Бали за CGI-S і CGI-G порівнювали між ­гр­упами, ви­корис­товуючи тест Кокрана—Мантеля—Хензеля (CMH-метод).

Частоту несприятливих явищ (у вигляді ­абсолютної кількості або відсотків) порівнювали за допомогою ­критерію Хі-квад­рат або точного критерію Фішера.

Результати дослід­жен­ня

Вихідні характеристики

Дослід­жен­ня охоплювало пацієнтів із депресією від ­помірної тяжкості до тяжкої. На початковому рівні між групами лікування не було клінічно або статистично значущих відмінностей щодо демографічних або клінічних характеристик.

У популяції для оцінювання безпеки 99,1 % осіб були європеоїдної раси; 67,5 % не мали ­раніше епізодів депресії, що потребували госпіталізації; 97,5 % не страждали у минулому на інші психічні хвороби.

Середні показники тяжкості захворювання на вихідно­му рівні (загальний бал за HAM-D-17) становили:

1. ІТТ-популяція — тразодон раз на добу 23,7 ± 3,42 бала, венлафаксин XR 23,8 ± 3,93 бала;
2. PP-популяція — тразодон раз на добу 23,9 ± 3,41 бала, венлафаксин XR 24,1 ± 4,02 бала.

Так, за MADRS початковий середній бал збігався із загальним балом за HAM-D-17. Приблизно для половини паці­єнтів (52,2 %) оцінка за CGI-S відповідала щонайменше середній тяжкості психічного захворювання.

Досліджувані препарати

Загалом було рандомізовано 324 пацієнти (166 застосовували тразодон раз на добу, 158 — венлафаксин XR); 321 отримав принаймні одну дозу призначеного ­лікування (165 у групі тразодону та 156 у групі венлафаксину). ­Наприкінці лікування 77,6 % пацієнтів групи тразодону отри­мували препарат у дозуванні 300 мг, а 90,4 % групи вен­лафаксину — у дозу­ванні 75 мг.

ІТТ-популяція налічувала 314 пацієнтів (162групи тразодону та 152 венлафаксину), які приймали ­принаймні одну дозу досліджуваного препарату та мали вихідну і хоча б одну після вихідного рівня загальну ­оцінку за HAM-D-17.

РР-популяція — 249 пацієнтів (122 групи тразодону та 127 венлафаксину), які завершили період дослід­жен­ня та отримали оцінку за HAM-D-17 під час останнього візиту без серйозних порушень протоколу.

Ефективність лікування

Первинна кінцева точка

Обидва способи лікування демонстрували хорошу ефективність щодо зменшення середнього значення ± стандартне відхилення за HAM-D-17 під час останнього візиту порівняно з вихідним рівнем:

1. ITT-популяція — тразодон -12,9 ± 6,82 бала, венлафаксин -14,7 ± 6,56 бала;
2. PP-популяція — тразодон -15,4 ± 5,32 бала, венлафаксин -16,4 ± 5,39 бала (рисунок).

Рисунок. Динаміка загального бала за HAM-D‑17 у ITT-популяції (А) та PP-популяції (Б)

 

Рисунок. Динаміка загального бала за HAM-D‑17 у ITT-популяції (А) та PP-популяції (Б)

Різниця між лікуваннями в середньому становила:

• 1,6 бала для ITT-популяції — 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,4–2,9; р = 0,010;
• 1,1 бала для PP-популяції — 95 % ДІ -0,0–2,2; р = 0,056.

Статистично значущу різницю на користь венлафаксину XR встановлено в ІТТ-популяції через 8 тижнів, тоді як у РР-популяції (із вищим рівнем відповідності процедурі дослід­жен­ня) такої різниці не виявлено.

Тяжкість депресії в обох групах зменшилася від се­редньої до легкої, виходячи із середнього загального бала за HAM-D-17 під час останнього візиту:

• ІТТ-популяція — група тразодону 10,8 ± 6,49 бала, група венлафаксину 9,1 ± 6,00 бала;
• PP-популяція — група тразодону 8,5 ± 4,97 бала, ­група венлафаксину 7,7 ± 5,07 бала.

Щодо результативності для РР-популяції в обох ­групах були найкращі показники.

Вторинні кінцеві точки ефективності

Застосування тразодону раз на добу демонструвало ранній початок дії порівняно з венлафаксином XR: ­значущо більше зниження середнього бала за HAM-D-17 спостерігали у групі приймання тразодону вже після семи днів лікування (як для ITT-популяції, так і для РР-попу­ля­ції; р < 0,05).

Отже, зважаючи на середній загальний бал за MADRS під час останнього візиту, тяжкість захворювання зменшилася в обох групах від середньої до легкої:

1. ІТТ-популяція — група тразодону 12,7 ± 8,58 бала, група венлафаксину 10,2 ± 7,02 бала; р = 0,003;
2. PP-популяція — група тразодону 9,7 ± 6,37 бала, ­група венлафаксину 8,6 ± 5,40 бала.

Використання тразодону статистично значуще поліпшувало показники сну за HAM-D-17 у пацієнтів із його порушеннями порівняно з вихідним рівнем на всіх візитах (дані для РР-популяції).

Безпека та переносимість

Найчастіші несприятливі явища:

• запаморочення (11,18 %) та сонливість (8,70 %) у групі, де отримували тразодон;
• нудота (14,29 %) та головний біль (11,80 %) у групі застосування венлафаксину.

Загалом тяжкість несприятливих реакцій під час застосу­вання обох методів лікування була переважно ­легкою та середньою.

Обговорення

Мета представленого дослід­жен­ня — підтвердити отримані раніше дані щодо ефективності та безпеки ­тразодону для застосу­вання раз на добу при лікуванні ВДР середнього та тяжкого ступенів (Cunningham etal., 1994; Flor­kowski etal., 2005).

Власне, в обох групах лікування було продемонстровано суттєве зменшення симп­томів депресії за ­загальними показниками HAM-D-17 і MADRS під час ­останнього ­візиту. ­Так, згідно з настановами Європейського ­агентства з лікарських ­засобів щодо депресії, крім статистично значу­щих ­результатів, аналіз частоти пацієнтів, які відповіли на лікування, та тих, хто досяг ремісії, дали ­змогу адек­ватно оцінити клінічну значущість отриманих ефектів (EMA/CHMP, 2013).

У дослід­жен­ні A. Fagiolini etal. для обох способів ліку­вання продемонстровано високі показники відповіді на терапію та ремісії, тобто отримані результати є надійними та клінічно важливими відповідно до європейських рекомендацій. Для обох препаратів кращі дані ефек­тивності спостерігали у РР-популяції із вищим рівнем ­відповідності протоколу. Як відомо, в обох групах показник за HAM-D-17 під час останнього візиту становив 7–17 балів, що свідчило про незначну тяжкість депресії (Cusin etal., 2010).

Отримані результати також підтвердили ранній початок дії тразодону — вже через сім днів лікування, який уже раніше спостерігали в дослід­жен­нях (Sheehan etal., 2009b; Češkovб etal., 2018).

Автори припускають, що швидка реакція на тразодон зумовлена інгібуванням SERT і частковим агонізмом щодо рецептора 5-HT1A (Montalbano etal., 2019).

Ранній початок дії антидепресантів, на думку авторів, є клінічно важливим, оскільки поліпшення стану пацієн­тів із ВДР протягом декількох днів, яке зберігається із часом, має позитивний вплив на стан їхнього здоров’я та зберігає життя, натомість затримка початку дії може призвести до тривалої втрати працездатності та підви­щеного ризику суїцидальної поведінки (Machado-Vieira etal., 2008; Tylee and Walters, 2007). Крім того, було дове­дено вплив комплаєнсу на ­частоту рецидивів депресії (Cheng etal., 2016).

Дані дослід­жен­ня засвідчили ще одну специфічну ­характеристику тразодону — поліпшення показників сну в пацієнтів із ВДР і вторинним безсонням (Kasper etal., 2005; Munizza etal., 2006).

На відміну від антидепресантів, які не впливають на ­показники сну (або навпаки, погіршують їх), тразодон здатний поліпшити якість життя таких пацієнтів, оскільки якість сну сильно корелює з імовірністю рецидиву ВДР (Nutt etal., 2008). Зареєстровані несприятливі ­явища, як правило, мали нетяжкий характер і на момент останнього візиту зникали на 90 %.

Висновки

Підсумовуючи, автори зазначають, що як тразодон для застосування раз на добу, так і венлафаксин XR виявились ефективними антидепресантами для лікування паці­єнтів із ВДР середньої тяжкості та тяжким.

За результатами проведеного дослід­жен­ня, тразодон для ­приймання раз на добу забезпечив ранню відповідь та високу ефективність щодо параметрів сну. Хоча венлафаксин XR був дієвішим з погляду частоти пацієнтів, які відповіли на лікування та досягли ремісії. До того ж дані літератури ­підтверджують, що в разі тяжкої ­депресії тразодон (раз на добу) може перевершувати дію традиційних анти­депресантів.

Підготувала Наталія Купко