Можливості та перспективи застосування фармакотерапії у пацієнтів із розладами аутистичного спектра

Розлади аутистичного спектра (РАС) — це порушення нейророзвитку різного ступеня вираже­ності та фенотипової експресії, основними особ­ли­­востями яких, згідно з Дослідницькими діаг­ностичними критеріями Міжнародної класифікації хвороб 10-го пере­гляду (МКХ-10), є якісні порушення реципрокної со­ціаль­ної взаємодії та спілкування, а також обмежені, ­повторювані, стереотипні поведінка та інтереси.

Поширеність і соціальний тягар розладів аутистичного спектра

Нині у світі частота РАС як найпоширеніших ­загальних порушень розвитку становить приблизно 1 % (Schindzier­lorz etal., 2018). Діагноз РАС ґрунтується на ­симптомах дефіциту соціальної комунікації та обмеженій і повторюваній поведінці. У таких пацієнтів часто спостерігають численні супутні захворювання, як-от порушення чутливості та моторики, епілепсія, розлади з дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ), розлади настрою і ­за­тримка розумового розвитку.

Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), в однієї із 160 дітей є ознаки РАС (Mayada etal., 2012). Переважно вони дебютують у дитинстві і, як правило, зберігаються в підлітковому та дорослому віці. Деякі особи з РАС можуть жити самостійно, інші ж мають серйозні вади і потребують довічного догляду та відповідної підтримки. Психосоціальні втручання на підставі доказових даних, такі як поведінкова терапія та ­програми навчання батьків, можуть зменшити труднощі у спілкуванні та соціальній поведінці пацієнтів із РАС, ­позитивно позначатись на добробуті та якості їх життя та їхніх догля­дальників. Хоча у світі пацієнти з РАС нерідко зазнають стигми, дискримінації та порушень прав людини.

Медикаментозне лікування пацієнтів із розладами аутистичного спектра

Питання щодо доцільності застосування психофармако­терапії у пацієнтів із РАС залишається наразі відкритим. Відомо, що 35–50 % дітей із РАС у США і Канаді отриму­ють щонайменше один психотропний препарат, а 50–70 % — різні біоактивні добавки, вдаючись також до альтернативних методів лікування (Anagnostou and Hansen, 2011). У 74 % дітей із РАС застосовують не схвалені Управлінням із конт­ролю якості харчових продуктів і лікар­ських засобів США (FDA) препарати і засоби (Robb, 2010). Дані дослід­жен­ня у Великій Британії продемонстрували, що антипсихотики частіше призначають за діагнозу РАС, аніж за інших форм патології з інтелекту­альною недостатністю (Gralton etal., 1998). ­Скандинавські автори вважають, що найдоцільніше ­призначати антипсихотики дітям шкільного віку (Janusonis, 2008).

Більшість дослідників наголошують, що сьогодні бракує фармакологічних можливостей для лікування основ­них (ядерних) симптомів РАС (порушень комунікації та соціальної взаємодії, дефектів мовлення), які краще піддаються впливу поведінковими та освітніми ­заходами. Водночас є схвалені FDA методи лікування вторинних симптомів РАС, таких як агресивність, гіперактивність, стереотипії, дратівливість, які можуть стати причиною серйозної дезадаптації (Kaplan and McCracken, 2012; Modi and Young, 2012).

На думку багатьох учених, деякі психотропні ­препарати через відповідні нейрохімічні процеси можуть чинити вплив і на ядерні симптоми РАС. Як зазначають дослідники, до таких препаратів належать ті, що діють на обмін дофаміну (зокрема, нейролептики галоперидол і рисперидон) та серотоніну (деякі антидепресанти), опіати (Baghdadli etal., 2002).

Арипіпразол і рисперидон — препарати, затверд­жені FDA, для застосування за показаннями, ­специфічно пов’язаними з РАС. Однак дія цих медикаментозних засобів спрямована лише на дратівливість, пов’язану з розладами аутистичного спектра. Лікування вказаними препаратами може бути асоційоване з побічними ефектами різних ступенів тяжкості, як-от сонливість, збільшення маси тіла, дискінезії та пролактинемія (McPheeterrs etal., 2011). Жоден фармакологічний засіб не затверджений нині для лікування основних симптомів РАС.

D. J. Posey etal. зазначають, що у згаданому аспекті ­потрібні ретельні дослід­жен­ня інгібіторів холінестерази та препаратів, які діють на глутаматну систему — антагоністів рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) — підтипу глутаматних рецепторів. До них належить препарат мемантин — неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів, який використовують і при хворобі Альцгеймера. Як відомо, вказаний препарат сприяв поліпшенню мовлення у 70 % випадків, у 71 % — поліпшував соціальну поведінку пацієнтів і зменшував частоту аутостимуляцій (Posey etal., 2008).

Механізм дії мемантину

Власне, на молекулярному рівні механізм ефекту мемантину поки що до кінця не з’ясований. Хоча в експериментах на тваринній моделі було підтверджено, що застосування мемантину сприяє дозріванню дендритів, формуванню й відновленню збуджувальних синапсів (Wei etal., 2012).

Сильна блокада NMDA-рецепторів, як правило, асоційована з порушенням пам’яті та когнітивних функцій, вона перешкоджає довгостроковій потенціації та процесам нейропластичності, зумовлюючи загибель нейронів ­через нестачу стимуляції. Чи можливе ­зниження надлишкової активації NMDA-рецепторів без ­порушення нормальних фізіологічних процесів їх активації, що лежать в основі процесів пам’яті, синаптичної ­пластичності, регуляції активності нейроглії?

Прикладом такої дії є фармакологічні властивості мемантину–потенціалзалежного помірно афінного неконку­рентного антагоніста NMDA-рецепторів, який ­зазвичай використовують для лікування когнітивного дефіциту, пов’язаного з деменцією Альцгеймера. Зокрема, представники цієї групи препаратів діють на шлях NMDA-глутамату, знижуючи збуд­жен­ня нейронів, спричинене глутаматом, яке, на думку вчених, спричиняє неврологічну патологію в разі захворювань, пов’язаних із деменцією (Chez etal., 2007). До речі, схожий механізм ексайтотоксичності глутамату теоретично визначається як ­такий, що призводить до РАС (Evers and Hollander, 2008).

Мемантин є слабким і неконкурентним ­антагоніс­том NMDA-рецепторів зі швидкою кінетикою блокади і звільнен­ня рецептора. Він зв’язується не з основним (глутаматним) або гліциновим сайтом рецептора, а з його магні­є­вим сайтом, на якому іони Mg2+ у нормі забез­пе­чують «фізіологічний спокій» NMDA-­рецептора, запобігаючи його надлишковій активації. Крім того, застосування мемантину запобігає надлишковій і постійній активації NMDA-рецепторів, не перешкод­жа­ючи їх «­нор­мальній» періодичній фізіологічній активації (так звана блокада, залежна від використання рецептора).

Зв’язуван­ня мемантину з рецепто­ром залежить від електричного потенціалу мембрани: він ­зв’язується найперше з ­рецепторами активованих, перезбуджених клітин. Сукуп­ність фармакологічних властивостей мемантину зумовлює його унікальні антидементні й проти­запальні властивості (Stahl etal., 2013). Тобто ­можна стверджу­вати, що мемантин для NMDA-рецепторів є синте­тичним аналогом іонів Mg2+, якому притаманний довший час утримання на рецепторі та вища афінність, що визначає його більшу клінічну ефективність у терапії дементних станів порівняно з препаратами магнію у високих дозу­ваннях (Беккер и Быков, 2016).

Як зауважують учені, етіо­логія РАС має багатофакторну природу, яка ще недостатньо вивчена. Результати низки дослід­жень підтверджують, що ексайтотоксичність глутамату може віді­гравати важливу роль у патогенезі РАС. Отже, мемантин як антагоніст рецепторів NMDA, може потенційно мати вплив на основні симптоми РАС, діючи на характерні для них патофізіологічні механізми.

Ефективність мемантину в лікуванні розладів аутистичного спектра

Накопичені дані досліджень дають підстави припус­тити, що терапію мемантином можливо ­використовувати для зменшення таких ознак когнітивного дефіциту, як уникання контакту поглядом і порушення ­спілкування. Результати ретроспективного дослід­жен­ня, проведеного

C. A. Erickson etal. (2007), ­продемонстрували, що роз­сіяна увага та брак соціальної взаємодії можуть найбільш значущо піддаватися впливу препарату. Це було ­виявлено у 61 % із 18 пацієнтів у дослід­женні ­тривалістю майже 20 тижнів.

Підтверджено також перспективність застосування ­мемантину для поліпшення уваги, функцій руху та мовлення, зменшення проявів поведінки самостимулю­вання (Chez etal., 2004). Окрім того, в іншому відкритому до­слід­жен­ні у 82,7 % пацієнтів із РАС терапія мемантином (2,5–30 мг) сприяла поліпшенню сприйняття мови та мовлення (Chez etal., 2007).

У 8-тижневому дослід­жен­ні ефективності мемантину в дозуванні 5–20 мг не виявили збільшення рівня експре­сії чи сприйняття мови, проте поліпшилися результати тестування пам’яті (Owley etal., 2006).

Дані дослід­жен­ня M. Aman etal. (2015) підтвердили помірне поліпшення навичок спілкування впродовж 48-тижневого вивчення впливу мемантину. Власне, для встановлення ефективності та довгострокової безпеки ­лікування мемантином пролонгованого вивільнення (ЕR) у дітей із РАС були проведено три дослід­жен­ня II фази.

У відкритому випробуванні тривалістю 50 тижнів MEM-MD-91 виявлені пацієнти, які відповіли на ­терапію мемантином ЕR і надалі взяли участь у MEM-MD-68, 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні. MEM-MD-69 — відкрите розширене дослід­ження, у межах якого ­учасники MEM-MD-68, MEM-MD-91 і відкритого ­випробування MEM-MD-67 упродовж 48 тижнів отримували терапію мемантином ЕR. За даними дослід­жен­ня MEM-MD-91, 517 (59,6 %) учасників на 12-му тижні відповіли на терапію згідно із середньою бальною оцінкою за Шкалою виміру соціальної відповідальності (SRS). Як відомо, вона поліпшилася вдвічі-втричі (мінімальна клінічно ­важлива різниця становила 10 балів).

Попередній аналіз результатів MEM-MD-69 засвідчив поліпшення середнього стандартного відхилення для загальної бальної оцінки за SRS (32,4 ± 26,4) ­проти ­базового рівня першого дослід­жен­ня. Жодних нових проб­лем щодо безпеки терапії мемантином не виявлено. Хоча апріорної демонстрації ефективності в ­подвійному ­сліпому дослід­жен­ні не досягнуто, значні ­зрушення серед­ніх показників за шкалами SRS порівняно з базовими у відкритих випробуваннях були визнані клінічно важли­вими (Hardan etal., 2019).

Згідно з отриманими результатами подвійне сліпе контрольоване дослід­жен­ня (MEM-MD-68), відкрите дослід­жен­ня (MEM-MD-91) та довготривале відкрите дослід­жен­ня безпеки (MEM-MD-69) визнані ­успішними. Одним із досягнень цих випробувань II фази стало залучення дуже широкої та різноманітної досліджуваної популяції, однак така варіабельність вихідних умов, ­можливо, спричинила неоднозначність їх результатів (Benedetti etal., 2016). В учасників ­початкового відкритого дослід­жен­ня спостерігали значущу зміну середніх показ­ників SRS проти базової лінії, яку брали за клінічно важливе поліпшення.

Відповідно до систематичного огляду застосування «антидементних» препаратів при РАС доказова база щодо мемантину — дев’ять досліджень (зокрема, одне масштаб­не рандомізоване конт­рольоване), де вісім із дев’яти ­досліджень мали позитивні результати. Це дає підстави впевнено рекомендувати препарат для лікування пацієнтів зі згаданою патологією (Rossignol and Frye, 2014).

Слід також додати, що діапазон дозування мемантину здебільшого становив від 2,5 до 30 мг на добу, а тривалість терапії — від 8 до 50 тижнів.

Клінічний випадок

A. Schindzierlorz etal. (2018) описали клінічний випадок хлопчика віком 11 років, який страждав на РАС.

У жовтні 2012 р. його оглянули у психіатричній ­клініці. Мати описала історію тяжкого дефіциту реципрокної соціальної взаємодії та спілкування, а також затримки навичок вербальної та невербальної комунікації. Пацієнт майже не підтримував зв’язків за межами родини, ­ніколи не брав участі в іграх з іншими дітьми, не виявляв ін­тересу до дружніх взаємин, що відповідали б віку. Також мати повідомила, що попередня симптоматика охоплювала епізоди збуд­жен­ня та фізичної агресії, порушення сну та гіперкінетичну рухову поведінку.

Фармакотерапія поєднувала декстроамфетамін із пролонгованим вивільненням (10 мг перорально) для зменшення проявів РДУГ; клонідин (0,1 мг) для ­допоміжного лікування РДУГ; мелатонін і міртазапін (6 мг і 7,5 мг відповідно) для поліпшення сну; оланзапін (5 мг) за ­потреби зменшення збуд­жен­ня та дратівливості. Для зменшення ознак агресивної поведінки з листопада 2012 р. до ­травня 2013 р. пацієнт проходив пробні курси лікування ари­піп­разолом, потім зипразидоном, а після цього ­гуанфацином, перш ніж почав отримувати мемантин. Але ці ­прояви на тлі лікування лише підсилилися, тому таку терапію припинили. Клонідин призначили після того, як не було отримано позитивної реакції на гуанфацин.

Окрім того, пацієнт отримував поведінкову терапію в домашніх умовах раз на тиждень, а також трудотерапію — двічі на тиждень. Із ним працював логопед по 30 хвилин на тиждень. Щодо змін фармакотерапевтичних втручань: скасовано декстроамфетамін (у серпні 2013 р.) та оланзапін (у лютому 2014 р.), оскільки припинилися прояви симптомів, для усунення яких призначали ці препарати. Станом на квітень 2014 року дозування мелатоніну було підвищено до 9 мг.

Черговий огляд пацієнта відбувся у червні 2013 року. Його батьки повідомили, що дитина друга сім’ї брала участь у клінічному дослідженні (у якому оцінювали застосування мемантину для посилення ознак соціалізації у пацієнтів із РАС), та зацікавились лікуванням мемантину із цією метою. Після ­обговорення ризиків і пере­ваг приймання препарату, а також роз’яснення застосування поза показаннями батьки висловили розуміння та бажання продовжувати таке лікування. Терапію мемантином розпочали з приймання 2,5 мг раз на добу протягом семи днів, потім збільшили дозування до 5 мг щодня і продовжували таке лікування. Ця доза була найближчим комерційно доступним еквівалентом до 3 або 6 мг — саме їх використовували під час клінічних досліджень.

Подальші візити після початку терапії мемантином здійснювали приблизно що 1–3 місяці впродовж двох ­років. До початку терапії мемантином у пацієнта спостерігали помірне зниження збуд­жен­ня та симптомів ­агресії. У нього не було виявлено поліпшення здатності сприйняття й передачі мовної інформації. Але після першого місяця терапії батьки пацієнта повідомили про ­посилення вербальної експресії, а також про використання у мовлен­нєвій практиці сина нових слів. Хоча під час подальших відвідувань рівень вербального вираження пацієнта дещо коливався. Наприклад, якщо зменшувалося словесне мовлення, ­виявлялися нові невербальні способи вираження із застосуванням знаків. Упродовж чотирьох місяців після початку терапії мемантином пацієнт навчився використовувати рудиментарну мову жестів для спілкування та висловлювання основних потреб. Через тринадцять місяців лікування успіхи пацієнта щодо мовного спілкування підтримувалися, він регулярно спілкувався, використовуючи як окремі слова, так і знаки. Батьки зафіксували, що хлопчик опанував загалом 30 нових слів.

Крім поліпшення навичок спілкування, ­батьки ­пацієнтів повідомили про нормалізацію сну, настрою та зниження агресії. Приблизно за півтора року пацієнт продемонстрував під­вищену сприйнятливість до вер­бальної пере­адресації, ­поліпшення координації дрібної моторики з ­помітними досягненнями в рукописанні та успіхами в ма­тематиці (навчився рахувати пальці на обох руках). Спостереження проводили як батьки, так і вчителі. ­Зокрема, після призначення мемантину не було додано нових лікарських препаратів. Терапію декстроам­фетаміном припинили в серпні 2013 року. Лікування оланзапіном пацієнт також більше не потребував.

Отже, застосування мемантину сприяло поліпшенню в багатьох сферах функціонування пацієнта. Батьки та педагоги повідомляли про поліпшення соціальної та комунікативної поведінки, зменшення ознак агресії. Найпомітнішими були результати щодо використання як словесної, так і невербальної експресії. Як вважають дослідники, успішність терапії підтримав тривалий курс приймання мемантину.

Висновки

Результати численних досліджень свідчать, що лікування мемантином сприяє поліпшенню соціальних і комунікативних навичок у пацієнтів із РАС, зменшенню ознак гіперактивності та дратівливості, а також поліпшенню пам’яті. Вказаний препарат добре переноситься, не викликає серйозних побічних реакцій. Ефективність мемантину при терапії осіб із РАС потребує подальших досліджень для встановлення його оптимального дозування та тривалості курсу лікування.

Один із препаратів мемантину, що представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєстрований під торговельною назвою Денігма (ТОВ «КУСУМ ФАРМ») у формі таблеток, вкритих оболонкою (5 мг), а також розчину для орального застосування (2 мг/мл).

Підготувала Наталія Купко