Порівняння клінічних ефектів і механізмів дії препаратів для лікування хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера — нейродегенеративне захворювання, що вражає переважно осіб віком від 60 років. Характерними симптомами вказаної патології є агнозія, порушення пам’яті й поведінки, афазія тощо. Загальне старіння населення зумовлює зростання кількості осіб із цим захворюванням і робить актуальним пошук ефективних підходів до лікування. До вашої уваги представлено огляд публікації M.-L. Gao et al. «Clinical effects and mechanisms of risperidone and olanzapine in Alzheimer’s disease» у виданні International Journal of Clinical and Experimental Medicine (2019; 12 (4): 3851–3860). Метою дослід­жен­ня вчених стало вивчення механізмів дії двох препаратів і порівняння клінічних ефектів при лікуванні пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Нині лікування хвороби Альцгеймера (ХА) загалом спрямоване на конт­роль психічних симптомів і поліпшення когнітивного функціону­вання, зокрема за допомогою антипсихотиків, засобів, що підвищують інтенсивність мозкового метаболізму, нейротрансмітерних препаратів тощо (Folch etal., 2016; Loureiro etal., 2016; Reiman etal., 2016). Зі зростанням використання цих лікарських засобів усе більше даних вказують на те, що деякі з них можуть спричиняти вторинне ­порушення когнітивних функцій під час терапії ХА, та можуть призвести до появи екстра­пірамідних симптомів (Gejl etal., 2016; Siemers etal., 2016; O’Bryant etal., 2017). Атипові антипсихотики здатні ефективно конт­ролювати психічні стани і водночас бути безпечні­шими за інші ліки (Nørgaard etal., 2016). Оланзапін і рисперидон — це два представники атипових антипсихотиків, які сьогодні широко застосовують у терапії ХА. У дослідженні М. -L. Gao etal. (2019) ­порівнювали клінічну ефектив­ність оланзапіну та рисперидону при лікуванні пацієн­тів із ХА та оцінювали відмінності їхнього впливу на поведінкові симптоми. Автори аналізували механізми дії цих препаратів для надання точних рекомендацій щодо терапії. Також вивчали активність супер­оксиддисмутази та рівень малонового діальдегіду. За оксидативного стресу згадані показники ­суттєво ­змінюються, тому вони є ­важливими маркерами ­патологічного ­процесу. До того ж їх можливо використовувати для моніторингу ­ступеня тяжкості ХА (Farlow, Shamliyan, 2017).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Характеристики пацієнтів

До проспективного аналізу залучили 172 пацієнти з ХА (94 чоловіки та 78 жінок, середній вік — 71,7 року), госпіталізовані до Другої лікарні Сянья при Центральному півден­ному університеті м. Чанша (Китай) із червня 2016 р. до січня 2018 р. Критерії включення до дослідження: відповідність діаг­ностичним критеріям згідно з рекомендаціями щодо ХА 2015 р. (Dubois etal., 2016); наявність психічних розладів різних стадій; отримання подальшої терапії оланзапіном або рисперидоном після встановлення діагнозу; вік 30–90 років; наявність повної історії захворювання. Не увійшли до дослід­жен­ня пацієнти: з пухлинами, органною недостатністю, гематологічними захворюваннями та імунологічними ­порушеннями; із кількома ­психічними розладами, із фізич­ними вадами чи ­прикуті до ліжка; вагітні жінки; особи, які отримували інші анти­психотики перед початком дослід­жен­ня; пацієнти з ­алергією на ліки чи переведені з інших лікарень.

Групи лікування та клінічна оцінка

Усіх учасників дослід­жен­ня розподілили на дві ­групи, які отримували: 1) оланзапін (n = 89); 2) рисперидон (n = 83). Почат­кова рекомендована доза оланзапіну (10 мг/добу) ­надалі була скоригована з огляду на клінічну відповідь до 5–20 мг на добу. Дозування > 10 мг/добу застосовували лише після ретельного клінічного оцінювання. Початкова доза рисперидону становила 2 мг/добу; за тиждень її поступово збільшували до 4 мг/добу. Дозування можна було коригувати з ­огляду на індивідуальну відповідь пацієнта, але воно не мало перевищувати > 10 мг/добу. Оцінювання стану пацієнтів здійснювали на вихідному рівні, через 2, 4 і 8 тижнів відповідно.

Для конт­ролю некогнітивних поведінкових розладів використовували шкалу оцінювання розладів і поведінки при ХА (BEHAVE-AD) (Reisberg etal., 1996). За допомогою ­шкали позитивних і негативних синдромів (PANSS) аналізували ефективність терапії відповідно до стану пацієнта за принципом: > 75 % — відмінно; 50–75 % — ефективно; 25–50 % — помірно; < 25 % — неефективно (Schmidt, Areberg, 2016). ­Вихідні характеристики учасників були зіставними в обох групах з огляду на вік, стать, вагу, тривалість захворювання, сімейний стан, місце проживання, куріння, вживання алкоголю, фізичну активність, ­оцінку попереднього лікування за BEHAVE-AD та PANSS (усі значення р > 0,050).

Статистичний аналіз

Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою програмного пакета SPSS24.0.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Порівняння результатів за шкалами BEHAVE-AD і PANSS

Ефективність лікування становила 85,39 % у групі застосування оланзапіну та 87,95 % — у групі приймання рисперидону. Суттєвої різниці між показниками двох груп не виявлено (табл. 1). Значущих відмінностей між двома групами на ­початку дослід­ження щодо балів за шкалою BEHAVE-AD не встановлено. На 2-му тижні показник за ­BEHAVE-AD у ­групі оланзапіну дорівнював 19,83 ± 4,25 бала й був значущо нижчим, аніж у групі рисперидону — 25,63 ± 4,51 бала. На 4-му тижні оцінка за BEHAVE-AD при ­лікуванні оланзапіном і рисперидоном сягала 13,28 ± 3,59 та 18,77 ± 4,05 бала відповідно, на 8-му тижні бали для двох груп суттєво не різнилися. Отже, показники за ­BEHAVE-AD в обох групах на 2, 4 та 8-му тижнях були нижчими, ніж на вихідному рівні, особливо на 8-му ­тижні терапії (табл. 2).

Не виявлено суттєвої різниці щодо балів за шкалою PANSS між двома групами на початку дослід­жен­ня. Так, на 2-му тижні показник за PANSS у групі оланзапіну стано­вив 62,33 ± 7,86 бала, тобто був значущо нижчим, аніж у пацієнтів, які ­отримували рисперидон — 76,16 ± 8,04 бала. А на 4-му тижні ­оцінка за PANSS при терапії оланза­піном і рисперидоном становила 44,27 ± 6,24 та 59,14 ± 5,86 бала ­відповідно, на 8-му тижні бальні ­оцінки груп суттєво не ­різнилися. Загалом показники за BEHAVE-AD в обох ­групах на 2, 4 та 8-му тижнях були нижчими, ніж на ­вихідному рівні, особ­ливо на 8-му тижні лікування (табл. 3).

Порівняння показників активності супероксиддисмутази та рівня малонового діальдегіду

Під час оцінювання активності ­супероксиддисмутази та рівня малонового діальдегіду істотних міжгрупових ­відмінностей у показниках на вихідному рівні не виявлено. На 2-му і 4-му тижнях у групі ­застосування оланзапіну зафіксовано значно вищу активність супероксиддисмутази та нижчий рівень малонового діальдегіду, ніж при лікуванні рисперидоном.

Порівняння частоти несприятливих явищ

Загальна частота побічних реакцій становила: у групі приймання оланзапіну 7,86 %: слабкість – 1,12 % (один ­випадок), апатія — 1,12 % (один випадок), погіршення зору — 2,25 % (два випадки), головний біль — 1,12 % (один випадок), пору­шення функції печінки — 2,25 % (два випадки); у групі застосування рисперидону 7,23 %: апатія – 1,20 % (один випадок), безсоння — 1,20 % (один випадок), порушення зору — 1,20 % (два випадки), екстрапірамідні симптоми — 2,41 % (два випадки). ­Істотних відмінностей щодо ­частоти несприятливих явищ між двома групами не виявлено.

Обговорення

вгору

Як зауважують M.­-L. Gao et al., патогенез ХА лишається до ­кінця не зрозумілим. Відомо, що її розвиток тісно пов’язаний із дис­балансом нейромедіаторів, запаленням і порушеннями, зумовленими вільними радикалами (Marsh et al., 2016; Atwood et al., 1999; Tramutola et al., 2017).

Поширеність ХА продовжує зростати, а понад 80 % уражених мають психічні та поведінкові симптоми, контроль яких наразі є так само важливим, як і поліпшення когнітивних функцій (Kamat et al., 2016). Доведено, що ­відкладення ­β-­амілоїду та нейрофібрилярні клубки можуть ­призводити до значного зменшення кількості нейронів у пацієнтів із ХА. У таких пацієнтів може спостерігатися зниження ­рівня ацетил­холіну, який має важливе значення для процесів пам’яті та на­вчання (Gordon et al., 2016; Deutsch et al., 2016).

Автори зазначають, що з урахуванням вищезазначених проблем було розроблено атипові антипсихотичні засоби, як-от оланзапін та рисперидон, терапев­тичний ефект яких при лікуванні ХА переконливо підтверджений. Оланзапін, похідне ­тієнобензодіазепіну, являє собою новий антипсихотик, що зменшує секрецію дофаміну за допомогою блокування рецепторів дофаміну D2- та серотоніну 5-HT2A. Він також має високу спорідненість із гістаміновими та дофаміновими D-рецепторами і пов’язаний із нижчою частотою несприятливих подій (DiDomenico etal., 2017). Рис­перидон, похідне бензоксазолу, є селективним моно­амінергічним антаго­ністом із високою спорідненістю до серотонінових 5-НТ- та дофамінових D-рецеп­торів (Dadey etal., 2018).

На сьогодні оланзапін і рисперидон широко використовують для лікування ХА. M.-L. Gao etal. (2019) порівнювали ефективність цих препаратів, вивчаючи пере­ваги та потенційну шкоду для пацієнтів, для ­надання ­точніших рекомендацій щодо клінічного ­вибору ліків при терапії ХА у майбутньому. Згідно з отриманими результатами, бали за BEHAVE-AD та PANSS у групі оланзапіну були ­значно нижчими, ніж при ­застосуванні риспе­ридону на 2-му та 4-му тижнях. Тобто в разі використання оланза­піну ефект настає ­швидше порівняно з прийманням рисперидону. Можливу причину такого ефекту автори вбачають у тому, що оланзапін є як антагоністом дофамінових D2­- і D3-­ та серотонінових 5­-НТ-2-­рецепторів, які можуть вибірково збільшувати концентрацію ацетилхоліну в ­тканинах мозку пацієнтів (Yatham et al., 2016). Рисперидон же має відносно низьку спорідненість до гістамінових Н1-­ та α2-­адренергічних рецепторів і не має афінності до ацетилхолінових рецепторів, що зумовлює повільніше настання ефекту в пацієнтів із ХА(Kraguljac et al., 2016).

Щодо оцінок за шкалами BEHAVE-AD та PANSS, дві групи суттєво різнилися за показниками на початку ­дослід­жен­ня та 2-му тижні, а також 4-му і 8-му тижнях, але не мали значу­щих відмінностей на 2-му й 4-му тижнях. Як припускають автори, це може бути пов’язано зі швидким терапевтичним ефектом оланзапіну при ХА. Тенден­ція до його зниження на 4-му і 8-му тижнях могла бути наслідком відносно короткого ­періоду напіввиведення препарату.

Порівняння оцінок за BEHAVE-­AD і PANSS продемонструвало, що приймання оланзапіну сприяло видимим ефектам ­через два тижні лікування, а рисперидону — через чотири ­тижні. Препарати були однаково ефективними для лікування ХА, що узгоджується з висновками J. Cummings et al. (2016).

За частотою побічних реакцій між двома групами не було істотних розбіжностей. У групі приймання рисперидону було два випадки екстрапірамідних симптомів, а в групі оланзапіну їх не спостерігали, ймовірно тому, що його вплив на нігростріарний шлях є мінімальним (Larsen et al., 2017).

Інтенсивний печінковий метаболізм оланзапіну може бути причиною підвищення частоти порушень функції печінки (Schoretsanitis etal., 2016). Через відносно тривалий період напіввиведення рисперидону при пероральному ­застосуванні наслідком ­збільшення дозування є зростання сироваткової концентрації препарату, асоційоване з його зв’язуванням із білками плазми крові (Patel etal., 2017).

На думку авторів, для отримання точніших даних щодо несприятливих ефектів, вибірка має бути більшою.

Додатково були проаналізовані зміни активності супер­оксиддисмутази та вмісту малонового діальдегіду. Супер­оксиддисмутаза каталізує дисмутацію супероксидних аніон­радикалів і підтримує нормальне функціонування клітин і тканин (Dinh et al., 2016).

Рівень малонового діальдегіду як показник оксидативного стресу зазвичай значно підвищений при розвитку ХА (Trist et al., 2017).

Тож автори вважають, що ­вищий рівень активності ­супероксиддисмутази і значно нижчий — вмісту ­малонового діальдегіду в групі оланзапіну на 2-­му й 4-­му тижнях свідчить про ефективність препарату для лікування ХА.

Висновки

вгору

Дослідники дійшли висновку, що використання олан­запіну або рисперидону для лікування пацієнтів із ХА ­сприяє клінічно значущим результатам, оскільки обидва препарати здатні суттєво зменшувати ознаки ­психіатричних та поведінкових симптомів і порушень поведінки.

Однак оланзапін має переваги перед рисперидоном, адже для настання сприятливого ефекту за його застосування потрібно дещо менше часу.

Підготувала Олена Коробка