Порівняння клінічних ефектів і механізмів дії препаратів для лікування хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера — нейродегенеративне захворювання, що вражає переважно осіб віком від 60 років. Характерними симптомами вказаної патології є агнозія, порушення пам’яті й поведінки, афазія тощо. Загальне старіння населення зумовлює зростання кількості осіб із цим захворюванням і робить актуальним пошук ефективних підходів до лікування. До вашої уваги представлено огляд публікації M.-L. Gao et al. «Clinical effects and mechanisms of risperidone and olanzapine in Alzheimer’s disease» у виданні International Journal of Clinical and Experimental Medicine (2019; 12 (4): 3851–3860). Метою дослід­жен­ня вчених стало вивчення механізмів дії двох препаратів і порівняння клінічних ефектів при лікуванні пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Нині лікування хвороби Альцгеймера (ХА) загалом спрямоване на конт­роль психічних симптомів і поліпшення когнітивного функціону­вання, зокрема за допомогою антипсихотиків, засобів, що підвищують інтенсивність мозкового метаболізму, нейротрансмітерних препаратів тощо (Folch etal., 2016; Loureiro etal., 2016; Reiman etal., 2016). Зі зростанням використання цих лікарських засобів усе більше даних вказують на те, що деякі з них можуть спричиняти вторинне ­порушення когнітивних функцій під час терапії ХА, та можуть призвести до появи екстра­пірамідних симптомів (Gejl etal., 2016; Siemers etal., 2016; O’Bryant etal., 2017). Атипові антипсихотики здатні ефективно конт­ролювати психічні стани і водночас бути безпечні­шими за інші ліки (Nørgaard etal., 2016). Оланзапін і рисперидон — це два представники атипових антипсихотиків, які сьогодні широко застосовують у терапії ХА. У дослідженні М. -L. Gao etal. (2019) ­порівнювали клінічну ефектив­ність оланзапіну та рисперидону при лікуванні пацієн­тів із ХА та оцінювали відмінності їхнього впливу на поведінкові симптоми. Автори аналізували механізми дії цих препаратів для надання точних рекомендацій щодо терапії. Також вивчали активність супер­оксиддисмутази та рівень малонового діальдегіду. За оксидативного стресу згадані показники ­суттєво ­змінюються, тому вони є ­важливими маркерами ­патологічного ­процесу. До того ж їх можливо використовувати для моніторингу ­ступеня тяжкості ХА (Farlow, Shamliyan, 2017).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Характеристики пацієнтів

До проспективного аналізу залучили 172 пацієнти з ХА (94 чоловіки та 78 жінок, середній вік — 71,7 року), госпіталізовані до Другої лікарні Сянья при Центральному півден­ному університеті м. Чанша (Китай) із червня 2016 р. до січня 2018 р. Критерії включення до дослідження: відповідність діаг­ностичним критеріям згідно з рекомендаціями щодо ХА 2015 р. (Dubois etal., 2016); наявність психічних розладів різних стадій; отримання подальшої терапії оланзапіном або рисперидоном після встановлення діагнозу; вік 30–90 років; наявність повної історії захворювання. Не увійшли до дослід­жен­ня пацієнти: з пухлинами, органною недостатністю, гематологічними захворюваннями та імунологічними ­порушеннями; із кількома ­психічними розладами, із фізич­ними вадами чи ­прикуті до ліжка; вагітні жінки; особи, які отримували інші анти­психотики перед початком дослід­жен­ня; пацієнти з ­алергією на ліки чи переведені з інших лікарень.

Групи лікування та клінічна оцінка

Усіх учасників дослід­жен­ня розподілили на дві ­групи, які отримували: 1) оланзапін (n = 89); 2) рисперидон (n = 83). Почат­кова рекомендована доза оланзапіну (10 мг/добу) ­надалі була скоригована з огляду на клінічну відповідь до 5–20 мг на добу. Дозування > 10 мг/добу застосовували лише після ретельного клінічного оцінювання. Початкова доза рисперидону становила 2 мг/добу; за тиждень її поступово збільшували до 4 мг/добу. Дозування можна було коригувати з ­огляду на індивідуальну відповідь пацієнта, але воно не мало перевищувати > 10 мг/добу. Оцінювання стану пацієнтів здійснювали на вихідному рівні, через 2, 4 і 8 тижнів відповідно.

Для конт­ролю некогнітивних поведінкових розладів використовували шкалу оцінювання розладів і поведінки при ХА (BEHAVE-AD) (Reisberg etal., 1996). За допомогою ­шкали позитивних і негативних синдромів (PANSS) аналізували ефективність терапії відповідно до стану пацієнта за принципом: > 75 % — відмінно; 50–75 % — ефективно; 25–50 % — помірно; < 25 % — неефективно (Schmidt, Areberg, 2016). ­Вихідні характеристики учасників були зіставними в обох групах з огляду на вік, стать, вагу, тривалість захворювання, сімейний стан, місце проживання, куріння, вживання алкоголю, фізичну активність, ­оцінку попереднього лікування за BEHAVE-AD та PANSS (усі значення р > 0,050).

Статистичний аналіз

Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою програмного пакета SPSS24.0.

Результати дослід­жен­ня

Порівняння результатів за шкалами BEHAVE-AD і PANSS

Ефективність лікування становила 85,39 % у групі застосування оланзапіну та 87,95 % — у групі приймання рисперидону. Суттєвої різниці між показниками двох груп не виявлено (табл. 1). Значущих відмінностей між двома групами на ­початку дослід­ження щодо балів за шкалою BEHAVE-AD не встановлено. На 2-му тижні показник за ­BEHAVE-AD у ­групі оланзапіну дорівнював 19,83 ± 4,25 бала й був значущо нижчим, аніж у групі рисперидону — 25,63 ± 4,51 бала. На 4-му тижні оцінка за BEHAVE-AD при ­лікуванні оланзапіном і рисперидоном сягала 13,28 ± 3,59 та 18,77 ± 4,05 бала відповідно, на 8-му тижні бали для двох груп суттєво не різнилися. Отже, показники за ­BEHAVE-AD в обох групах на 2, 4 та 8-му тижнях були нижчими, ніж на вихідному рівні, особливо на 8-му ­тижні терапії (табл. 2).

Таблиця 1. Порівняльна оцінка ефективності лікування оланзапіном та рисперидоном

 

Таблиця 1. Порівняльна оцінка ефективності лікування оланзапіном та рисперидоном

Таблиця 2. Порівняння показників шкали BEHAVE-AD між групами лікування оланзапіном та рисперидоном

 

Таблиця 2. Порівняння показників шкали BEHAVE-AD між групами лікування оланзапіном та рисперидоном

Не виявлено суттєвої різниці щодо балів за шкалою PANSS між двома групами на початку дослід­жен­ня. Так, на 2-му тижні показник за PANSS у групі оланзапіну стано­вив 62,33 ± 7,86 бала, тобто був значущо нижчим, аніж у пацієнтів, які ­отримували рисперидон — 76,16 ± 8,04 бала. А на 4-му тижні ­оцінка за PANSS при терапії оланза­піном і рисперидоном становила 44,27 ± 6,24 та 59,14 ± 5,86 бала ­відповідно, на 8-му тижні бальні ­оцінки груп суттєво не ­різнилися. Загалом показники за BEHAVE-AD в обох ­групах на 2, 4 та 8-му тижнях були нижчими, ніж на ­вихідному рівні, особ­ливо на 8-му тижні лікування (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняння показників шкали PANSS між групами лікування оланзапіном та рисперидоном

 

Таблиця 3. Порівняння показників шкали PANSS між групами лікування оланзапіном та рисперидоном

Порівняння показників активності супероксиддисмутази та рівня малонового діальдегіду

Під час оцінювання активності ­супероксиддисмутази та рівня малонового діальдегіду істотних міжгрупових ­відмінностей у показниках на вихідному рівні не виявлено. На 2-му і 4-му тижнях у групі ­застосування оланзапіну зафіксовано значно вищу активність супероксиддисмутази та нижчий рівень малонового діальдегіду, ніж при лікуванні рисперидоном.

Порівняння частоти несприятливих явищ

Загальна частота побічних реакцій становила: у групі приймання оланзапіну 7,86 %: слабкість – 1,12 % (один ­випадок), апатія — 1,12 % (один випадок), погіршення зору — 2,25 % (два випадки), головний біль — 1,12 % (один випадок), пору­шення функції печінки — 2,25 % (два випадки); у групі застосування рисперидону 7,23 %: апатія – 1,20 % (один випадок), безсоння — 1,20 % (один випадок), порушення зору — 1,20 % (два випадки), екстрапірамідні симптоми — 2,41 % (два випадки). ­Істотних відмінностей щодо ­частоти несприятливих явищ між двома групами не виявлено.

Обговорення

Як зауважують M.­-L. Gao et al., патогенез ХА лишається до ­кінця не зрозумілим. Відомо, що її розвиток тісно пов’язаний із дис­балансом нейромедіаторів, запаленням і порушеннями, зумовленими вільними радикалами (Marsh et al., 2016; Atwood et al., 1999; Tramutola et al., 2017).

Поширеність ХА продовжує зростати, а понад 80 % уражених мають психічні та поведінкові симптоми, контроль яких наразі є так само важливим, як і поліпшення когнітивних функцій (Kamat et al., 2016). Доведено, що ­відкладення ­β-­амілоїду та нейрофібрилярні клубки можуть ­призводити до значного зменшення кількості нейронів у пацієнтів із ХА. У таких пацієнтів може спостерігатися зниження ­рівня ацетил­холіну, який має важливе значення для процесів пам’яті та на­вчання (Gordon et al., 2016; Deutsch et al., 2016).

Автори зазначають, що з урахуванням вищезазначених проблем було розроблено атипові антипсихотичні засоби, як-от оланзапін та рисперидон, терапев­тичний ефект яких при лікуванні ХА переконливо підтверджений. Оланзапін, похідне ­тієнобензодіазепіну, являє собою новий антипсихотик, що зменшує секрецію дофаміну за допомогою блокування рецепторів дофаміну D2- та серотоніну 5-HT2A. Він також має високу спорідненість із гістаміновими та дофаміновими D-рецепторами і пов’язаний із нижчою частотою несприятливих подій (DiDomenico etal., 2017). Рис­перидон, похідне бензоксазолу, є селективним моно­амінергічним антаго­ністом із високою спорідненістю до серотонінових 5-НТ- та дофамінових D-рецеп­торів (Dadey etal., 2018).

На сьогодні оланзапін і рисперидон широко використовують для лікування ХА. M.-L. Gao etal. (2019) порівнювали ефективність цих препаратів, вивчаючи пере­ваги та потенційну шкоду для пацієнтів, для ­надання ­точніших рекомендацій щодо клінічного ­вибору ліків при терапії ХА у майбутньому. Згідно з отриманими результатами, бали за BEHAVE-AD та PANSS у групі оланзапіну були ­значно нижчими, ніж при ­застосуванні риспе­ридону на 2-му та 4-му тижнях. Тобто в разі використання оланза­піну ефект настає ­швидше порівняно з прийманням рисперидону. Можливу причину такого ефекту автори вбачають у тому, що оланзапін є як антагоністом дофамінових D2­- і D3-­ та серотонінових 5­-НТ-2-­рецепторів, які можуть вибірково збільшувати концентрацію ацетилхоліну в ­тканинах мозку пацієнтів (Yatham et al., 2016). Рисперидон же має відносно низьку спорідненість до гістамінових Н1-­ та α2-­адренергічних рецепторів і не має афінності до ацетилхолінових рецепторів, що зумовлює повільніше настання ефекту в пацієнтів із ХА(Kraguljac et al., 2016).

Щодо оцінок за шкалами BEHAVE-AD та PANSS, дві групи суттєво різнилися за показниками на початку ­дослід­жен­ня та 2-му тижні, а також 4-му і 8-му тижнях, але не мали значу­щих відмінностей на 2-му й 4-му тижнях. Як припускають автори, це може бути пов’язано зі швидким терапевтичним ефектом оланзапіну при ХА. Тенден­ція до його зниження на 4-му і 8-му тижнях могла бути наслідком відносно короткого ­періоду напіввиведення препарату.

Порівняння оцінок за BEHAVE-­AD і PANSS продемонструвало, що приймання оланзапіну сприяло видимим ефектам ­через два тижні лікування, а рисперидону — через чотири ­тижні. Препарати були однаково ефективними для лікування ХА, що узгоджується з висновками J. Cummings et al. (2016).

За частотою побічних реакцій між двома групами не було істотних розбіжностей. У групі приймання рисперидону було два випадки екстрапірамідних симптомів, а в групі оланзапіну їх не спостерігали, ймовірно тому, що його вплив на нігростріарний шлях є мінімальним (Larsen et al., 2017).

Інтенсивний печінковий метаболізм оланзапіну може бути причиною підвищення частоти порушень функції печінки (Schoretsanitis etal., 2016). Через відносно тривалий період напіввиведення рисперидону при пероральному ­застосуванні наслідком ­збільшення дозування є зростання сироваткової концентрації препарату, асоційоване з його зв’язуванням із білками плазми крові (Patel etal., 2017).

На думку авторів, для отримання точніших даних щодо несприятливих ефектів, вибірка має бути більшою.

Додатково були проаналізовані зміни активності супер­оксиддисмутази та вмісту малонового діальдегіду. Супер­оксиддисмутаза каталізує дисмутацію супероксидних аніон­радикалів і підтримує нормальне функціонування клітин і тканин (Dinh et al., 2016).

Рівень малонового діальдегіду як показник оксидативного стресу зазвичай значно підвищений при розвитку ХА (Trist et al., 2017).

Тож автори вважають, що ­вищий рівень активності ­супероксиддисмутази і значно нижчий — вмісту ­малонового діальдегіду в групі оланзапіну на 2-­му й 4-­му тижнях свідчить про ефективність препарату для лікування ХА.

Висновки

Дослідники дійшли висновку, що використання олан­запіну або рисперидону для лікування пацієнтів із ХА ­сприяє клінічно значущим результатам, оскільки обидва препарати здатні суттєво зменшувати ознаки ­психіатричних та поведінкових симптомів і порушень поведінки.

Однак оланзапін має переваги перед рисперидоном, адже для настання сприятливого ефекту за його застосування потрібно дещо менше часу.

Підготувала Олена Коробка