Фармакотерапія депресії у межах надання паліативної допомоги

Основна мета лікування депресії за паліативної допомоги — швидке та безпечне зменшення симптомів пацієнта з невиліковними захворюваннями та підтримка якості життя у його фінальній стадії. Проте через відстрочений початок дії антидепресантів така терапія часто не дає змоги швидко досягти бажаного поліпшення стану. Ще до призначення згаданих препаратів слід ретельно розглянути можливі ризики і користь їх застосування з огляду на індивідуальні характеристики пацієнта з обмеженим прогнозом життя. До вашої уваги представлено огляд статті J. Grabowski та M. Przybylak «Pharmacotherapy of depression in patients with advanced diseases», опублікованої в журналі Palliative Medicine in Practice (2019; 13, 2: 82–89), де автори навели дані аналізу щодо можливості використання препаратів швидкої дії при депресії в межах надання паліативної допомоги.

Смуток, тривога, пригніченість є природними реак­ціями людини, проте, ­сягаючи значної інтенсивності, вони можуть призводити до розвитку ­депресивного епізоду (Signer etal., 2012). Cеред пацієнтів, які отримують ­паліативну допомогу, поширеність депресії у ­середньому стано­вить 15 % із діапазоном 4–58 % (Hotopf etal., 2002; Warmenhoven etal., 2012).

У пацієнтів на останньому етапі життя встановлення діагнозу ­часто ускладнюється через ймо­вірне ­перекриття депресивних симптомів ­ознаками соматичного захворювання або побічними ефектами лікування (Cohen-Cole etal., 1987). ­Особи з обмеженим прог­нозом життя, які потерпа­ють від невиліковних ­прогресуючих захворювань, що ­супроводжуються вираженим больовим синдро­мом, тяжкими розладами життє­діяльності, потребують комплексної медичної допомоги.

На думку ­авторів, використання клінічних шкал та ­опи­тувальників для ­самооцінки таких пацієнтів є дещо обмеженим. ­Оскільки такі засоби містять ­багато запитань про соматичний статус і власне сприйняття ситуації ­самим пацієнтом. Адже через його суб’єктивну оцінку фахівець може ­дійти ­помилкового висновку про розвиток ­депресії.

Якщо діагноз депресії у пацієнта, який потребує паліативної допомоги, підтверджений, нерідко симптоми перенесеної соматичної патології за­гострюються через психічний стан, наприклад зниження больового порогу, швидка втомлюваність, розлади сну, зниження апетиту (Simon etal., 1999). До того ж пацієнти з депресією менш охоче залучаються до ­лікування та контактують із фахівцем, що теж призводить до погіршення загального ­стану здоров’я і прогнозу, а також до підвищення смертності (Cameron etal., 2014). ­

Експерти ­вважають, що адекватна паліативна допомога є найкращою стратегією для забезпечення належних умов функціонування пацієнтів на фінальному етапі життя для профілактики та полегшення симптомів депресії. За даними досліджень, поширеність депресивних симптомів серед пацієнтів, які не отримують паліативну допомогу, сягає 38 % (Temel etal., 2010).

Попри те, що іноді отримати бажані результати за ­такої допомоги буває важко, медикаментозну терапію депресив­них розладів у пацієнтів, життя яких добігає кінця, не слід ігнорувати.

Фармакотерапія депресії

вгору

Як відомо, бажаного відчутного зменшення ознак ­депресії при лікуванні антидепресивними засобами ­можна очікувати як через кілька тижнів, так і через ­кілька міся­ців терапії (Machado-Vieira etal., 2010). Ремісії ­після моно­терапії досягають 25–35 % осіб, тоді як відповідь на лікування (зменшення симптомів принаймні на 50 %) під час першої спроби фармакотерапії демонструє лише третина пацієнтів (Nierenberg, Wright, 1999).

За результатами масштабного систематизованого дослід­жен­ня альтернатив у лікуванні депресії (STAR*D), після року послідовного застосування чотирьох антидепресантів у терапевтичних дозах упродовж 12 тижнів лише у 2/3 паці­єнтів спостерігалася ремісія (Rush etal., 2006). Представлені дані стосуються всіх осіб, які страждають на депресію, зокрема і з коморбідними сома­тичними ­захворюваннями. Тому автори наголошують, що за ­надання пацієнтам паліа­тивної допомоги необхідно зважати на негативні чинники ­ризику, пов’язані з прогнозом та резистентністю до лікування. ­Серед яких — старечий вік, ­несприятлива життєва ситуація, супутні соматичні патології, ­інституціоналізація в разі лікування в ­стаціонарному хоспісі тощо (Vitetta etal., 2001; Volkers etal., 2004).

Відповідно до даних дослід­жен­ня STAR*D, на ремісію можна очікувати у 56 % пацієнтів після двох спроб лікування протягом приблизно 12 тижнів (Rush etal., 2006). Проте з огляду на несприятливий прогноз і той факт, що близько третини пацієнтів припиняють ­терапію антидепресантами впродовж першого місяця ­лікування, очікуваний ­показник ремісії у пацієнтів на останньому ­етапі життя, най­імовірніше, буде ще нижчим (Jarema, 2015).

За статистичними даними, у межах надання ­паліативної допомоги середній час догляду за дорослими у ­хоспісі приблизно становить 29 днів, а в домашніх умовах — 38 днів, тобто в середньому 12 і 18 днів відповідно (Vitetta etal., 2001; Weng etal., 2009). Крім того, є інформація про те, що 76 % пацієнтів ­зазвичай починають лікування анти­депресивними засобами впродовж останніх двох тижнів свого життя (Lloyd-Williams etal., 1999).

На думку дослідників, слід визнати, що здебільшого такі пацієнти не зможуть досягти задовільного поліпшення стану за допомогою найчастіше ­використовуваних анти­депресантів, як-от трициклічні (ТЦА), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), механізми нейрофізіоло­гіч­ної дії яких проявляються переважно через 3–4 ­тижні (Quitkin etal., 1991).

Так, на першій стадії терапії пацієнти можуть не від­чувати ­полегшення, а побічні ефекти, такі як тривога, біль у животі, головний біль, серцебиття та втрата апетиту лише додатково погіршать їхній стан (Ferguson, 2001). Автори наголошують, що користь застосування антидепресантів за надання паліативної допомоги не викликає жодних сумнівів, але ефективність цих препаратів залежить від часу їх використання, оскільки найбільший кое­фіцієнт шансів на відповідь при ­такому лікуванні спосте­рігається через 9–18 тижнів терапії (Rayner etal., 2011). Попри те, що ТЦА мають вищу ефективність, аніж ­СІЗЗС, їх застосування у пацієнтів, які отримують паліативну допомогу, варто обмежувати через численні ­побічні реакції, зокрема з холінолітичними засобами, та затримку ­початку дії (David, Gourion, 2016; Rayner etal., 2010; Beakley etal., 2015).

Ще одне питання, яке, на думку вчених, потребує розв’язання, — це загальна практика призначення бензодіазепінів або так званих Z-препаратів (золпідем, зо­пік­лон, залеплон та їх похідні) пацієнтам із ­симптомами депресії (Andersen, Frydenberg, 2011).

Так, за результатами, отриманими M. Valenstein etal. (2004), до 36 % осіб із депресивним розладом отримують препарати згаданих груп. Проте, окрім здатності викликати звикання, цим лікарським засобам притаманна ­низка побічних ефектів, а саме: порушення архітектоніки сну, ортостатична гіпо­тензія, амнезія, підвищення денної ­сонливості тощо (Hajak etal., 2003; Vgontzas etal., 1995; Wagner etal., 2000).

Незважаючи на те, що бензодіазепіни та Z-­препарати ефективні для зниження тривожності та зменшення ­ознак розладів сну, вони, очевидно, є корисними для надання негайної допомоги, натомість у пацієнтів із ­пізніми стадіями захворюваннями їх використання має бути обме­женим.

Сучасні стандарти для застосування фармакотерапії в межах паліативної допомоги не містять рекомендацій щодо єдиного антидепресанту як препарату першої лінії при лікуванні великого депресивного розладу (ВДР) (Rayner etal., 2010).

З огляду на вищезазначені аргументи, на думку експертів, первинною метою лікування депресії за надання паліативної допомоги має бути швидке та безпечне зменшення проявів симптомів.

Експерти наголошують, що при прийнятті рішення щодо призначення антидепресантів із груп ТЦА, СІЗЗС чи СІЗЗСН потрібно зважати на індивідуальну користь і ймовірний ризик для такого пацієнта, особ­ливо на очікувану тривалість його життя. Крім того, ­фармакотерапія має містити препарати, які здатні швидко полег­шити хоча б деякі симптоми депресії (Uzun, Kozumplik, 2009).

Швидке зменшення симптомів депресії

вгору

Як зазначають автори, міансерин, міртазапін, прега­балін, кветіапін, тразодон та вортіоксетин, асоційовані із швидким поліпшенням психічного стану. Тому вони є діє­вими лікарськими засобами для використання у межах паліативної допомоги.

Міансерин та міртазапін

Попри різну структуру молекул, міансерин та міртазапін мають схожий профіль рецепторів, що зумовлює їхню зіставну ефективність та побічні явища. Для обох препаратів характерна виражена гіпнотична та анксіолітична активність, хоча вона рідко проявляється після ­приймання разової дози (Anttila, Leinonen, 2001).

Відповідно до результатів метааналізу L. Rayner etal. (2011), ефективність міансерину та міртазапіну в ­пацієнтів на останньому етапі життя вища, ніж у ТЦА за аналогічні часові проміжки. Через невелику частку учасників аналізованого дослід­жен­ня значущість цих ­даних дещо знижена. До того ж нейрофізіологічний профіль цих препа­ратів залежить від їх дозування.

Міртазапін має виражену протиблювотну дію, що може поліпшити само­почуття пацієнтів наприкінці життя, ­зокрема за наявності онкологічного захворювання (Kim etal., 2008). Серед пере­ваг препарату — можливість відносно безпечного комбінування із СІЗЗС або СІЗЗСН для ­посилення ефекту або доповнення лікування (Rojo etal., 2005). За надмірної седації при використанні міан­серину чи міртазапіну в низьких дозуваннях їх ­можна підвищити для активації норадренергічного ефекту (Sobańska etal., 2005; Stahl etal., 1997).

На думку дослідників, основним недоліком вище­згаданих препаратів є часті труднощі з досягненням тера­певтичних дозувань через побічні реакції, переважно ­пов’язані із седацією, зростанням апетиту, синдромом неспокійних ніг або, у разі з міансерином, — холінолітичним ефектом чи вірогідним посиленням холінолітичної дії інших лікар­ських засобів, що може призвести навіть до розвитку делі­рію (Stunkard etal., 2003; Khawam etal., 2006; Bahk etal., 2002; Bonne etal., 1995).

Клініцисти, які призначають ці ліки за надання паліативної допомоги, також мають брати до уваги такі можливі ускладнення терапії, як нейтропенія та набряки (Khawam etal., 2006; Stimmel etal., 1997; Lai etal., 2016). Зокрема, артеріальна гіпертензія може ­спостерігатися в разі застосування вищих дозувань унаслідок ­активації нор­адренергічного шляху (Bottlender etal., 1997). Приймання міртазапіну також асоційоване з підвищенням ризику кровотечі та серотонінового синдрому (Naetal., 2018; Hernández etal., 2002).

Як зауважують ­автори, ці антидепресанти не слід ­поєднувати з іншими сно­дійними/­седативними препаратами без чітких показань для такого лікування (Gard­ner etal., 2004).

Прегабалін

Прегабалін — це структурний аналог γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), що діє на кальцієві канали у центральній нервовій системі (ЦНС) (Taylor etal., 2007). Цей препарат, на думку авторів, може не чинити ­прямої анти­депресивної дії, проте його застосування сприяє швидкому поліпшенню сну та зменшенню тривожності у пацієнтів (Montgomery etal., 2009).

До того ж прегабалін нерідко призначають за умов надання паліативної допомоги для підтримання аналгетичного ефекту та зменшення соматичних симптомів ­тривоги (Taylor, 2009). Препарат може тимчасово посилити прояви симптомів депресії та суїцидальних думок, але частіше ефективний для підвищення настрою, якщо ­причиною його зниження була тривожність (Hall etal., 2014). Слід також брати до уваги ризик звикання, який зазвичай ­характерний для лікування пацієнтів у межах паліативної допомоги, особливо, якщо заплановані тривалі тера­певтичні заходи (Martinotti, 2012).

Як зазначають учені, необхідно уникати ­комбінування прегабаліну з бензодіазепінами та іншими засобами, що діють через ГАМК-рецептори, а також оксикодоном. Останнє застереження є особливо важливим через можливий вплив на когнітивні функції та моторні навички (Zacny etal., 2012).

Застосування прегабаліну також слід обмежити для паці­єнтів, у яких домінуючими симптомами є ­тривожність і біль, або ж коли перспектива тривалої терапії є сумнівною. Якщо заплановане довгострокове лікування, ­автори рекомендують розглянути прегабалін як додатковий ­засіб до основної антидепресивної терапії, але не ­застосовувати його як монотерапію (Pae etal., 2009).

Кветіапін

Кветіапін — атиповий антипсихотик із залежним від форми й дозування ефектом (Stahl, 2001). Механізм його дії пов’язаний із численними нейротрансмітерними ­системами у ЦНС: серотонінергічною, ­норадренергічною, адренергічною тощо. Також препарату притаманні антигістамінна, холінолітична активність та блокада D2-­дофамінових рецепторів (DeVane, Nemeroff, 2001).

Експерти зазначають, що в найнижчих дозуваннях ­кветіапін діє лише як снодійний засіб. Із поступовим підвищенням дозування вказаного препарату (понад 400 мг) виявляються й інші його ефекти, а саме: анксіолітична, антидепресивна, антипсихотична дія та поліпшення настрою (Schulz, 2002).

Для лікування тривоги та депресії ­використовують препарат пролонгованого вивільнення (150–300 мг), яке за потреби доповнюють низькими дозами (12,5–50 мг) швидкодіючої форми для поліпшення сну (Bauer etal., 2010; Karsten etal., 2017).

Поліпшення сну може ­статися і після одноразового приймання кветіапіну; зазвичай анксіолітичний ефект проявляється вже ­через ­кілька днів, тоді як антидепресивний вплив потребує тривалішого часу (Rock etal., 2016; Cohrs etal., 2004; Maneeton etal., 2006; Calabrese etal., 2005).

Зважаючи на побічні ефекти кветіапіну, серед яких суттєве зниження артеріального тиску й седація, збільшувати дозування препарату необхідно поступово та повільно (El-Saifi etal., 2016).

Автори додають, що за призначення вказаного препарату пацієнтам у межах паліативної допомоги клініцисти також мають ­звертати ­увагу на ризик подовження інтервалу QTc і можливий вплив на процеси метаболізму, що спричиняє ­погіршення толерантності до глюкози (Melada etal., 2016; Romero etal., 2010).

Попри наявні доказові дані щодо ефективності кветіа­піну в моно- та політерапії ВДР, у США він зареєстрований лише як допоміжний засіб до основного лікування депресії (Komossa etal., 2010; McIntyre etal., 2009).

У разі прийняття рішення щодо лікування кветіапіном осіб із ВДР або тривожними розладами, варто зважати на те, що такі інтервенції є поза затвердженою ­інструкцією (off-label).

Тому автори пропонують застосовувати цей препарат у ­нижчих дозуваннях (до 200 мг) та ставитися з особливою увагою до таких пацієнтів.

Тразодон

Тразодон — антидепресант із дозозалежним ефектом, який прямо корелює з рецепторним профілем (блокує серо­тонінові 5HT2A-, адренергічні та гістамінові рецептори, інгібує зворотне захоплення серотоніну в синаптичній щілині). Як зазначають науковці, у низьких дозуваннях (25–75 мг) препарат чинить снодійну та седативну дію, у середніх — анксіолітичну, а у високих (300 мг і більше) — антидепресивну (Stahl, 2014). Крім того, тразодон сприяє швидкому поліпшенню сну, зменшенню тривоги та дисфорії (Wichniak etal., 2012).

За даними A. Fagiolini etal. (2012), належне викорис­тання двох доступних форм тразодону — контрольова­ного та пролонгованого вивільнення — демонструє ­клінічну ефективність. У разі комбінованого призначення форма конт­ро­льованого вивільнення має більш седативний ефект одразу після застосування та дає ­змогу ­підтримувати стійку концентрацію препарату протягом 24 годин. При такому поєднанні можна досягти анти­депресивного ефекту з формою пролонгованого вивільнення (уникаючи в такий спосіб надмірної седації) та додаткового регулювання сну за допомогою ­форми конт­рольованого вивільнення у малих дозуваннях (Jacobsen, 1990).

Сонливість, пов’язана з тразодоном, має ­фізіологічні особливості (Montgomery etal., 1983). Відповідно, продемонстровано переваги препарату над бензодіазепі­нами або Z-препаратами. До того ж використання ­тразодону не асоційоване з ризиком звикання або порушення статевої функції (Bossini etal., 2012; Werneke etal., 2006).

Основним недоліком тразадону, на думку авторів, є підвищена ранкова седація, яка іноді може виникати ­внаслідок приймання препарату надто пізно ввечері, менш ніж за дві години до сну (Khawam etal., 2006).

Крім того, слід звернути прицільну увагу на супутні серцево-­судинні захворювання через високий ризик пору­шення ­серцевої провідності та ритму (James, Men­delson, 2004).

Вортіоксетин

Вортіоксетин — один із нещодавно зареєстрованих анти­депресантів, який модулює нейротрансмісію у ЦНС безпосередньо через серотонінові рецептори та опосередковано іншими шляхами (Stahl, 2015). На думку дослідників, це один із найбільш швидкодіючих ­препаратів, ефект якого можна помітити вже через два тижні ­терапії (Sowa-Kućma etal., 2017).

Застосування вортіоксетину на початковій стадії лікування іноді супроводжується порушенням сну або анксіо­літичним ефектом препарату, а поліпшення симптомів ­пацієнт відчуває лише після активації ­антидепресивної дії (Pae etal., 2015; Wichniak etal., 2017). Як ­припускають автори, доцільним може ­виявитися поєднання вортіоксетину з одним із вищезгаданих препаратів, які мають дещо вираженіший ­седативний ефект.

Також дослідники зазначають сприятливий ефект ­вортіоксетину на когнітивне функціо­нування та те, що він не спричиняє статевої дисфункції (McIntyre etal., 2014; Jacobsen etal., 2015). Вортіоксетин добре переноситься, а за даними метааналізу A. Cipriani etal. (2018), він є лікарським засобом із найкращим співвідношенням ефективності та безпеки.

Кетамін і S-кетамін

Кетамін, що є антагоністом N-метил-D-­аспарагінової кислоти, раніше застосовували як знеболювальний засіб зі специфічним ефектом дисоціативної анестезії (Hirota, Lambert, 1996). Нині науковці ретельно вивчають ефективність і безпеку кетаміну та S-­енантіомера кетаміну при лікуванні депресії, зважаючи на перспективні початкові результати (Abdallah etal., 2016; Lapidus etal., 2014).

Як зазначають автори, обидва препарати також є діє­вими при резистентній депресії, зумовлюючи швидке ­поліпшення стану, особливо за внутрішньовенного введення (Murrough etal., 2013). Цей ефект проявляється вже через чотири години після використання і триває принаймні тиждень (Aan Het Rot etal., 2012).

Подальші дози препаратів сприяють стабілізації анти­депресивної дії в середньому до 18 днів (Murrough etal., 2013). Хоча зафіксовано чимало і серйозних побічних реакцій, асоційованих із цими лікарськими засобами, зокрема серцево-судинних, неврологічних, урологічних та психіатричних (Andrade, 2017).

До того ж застосування внутрішньовенних ­інфузій ­кетаміну з очікуваними сприятливими, але досить короткочасними ефектами потребує постійного нагляду за пацієнтами, тому є можливим в умовах стаціонарних хоспісів. Крім того, сьогодні вивчають перспективи застосування S-кетаміну у формі назального спрея для ­щоденного використання, що може значно полегшити послуговування цим препаратом у разі його затверд­ження Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA).

Висновки

вгору

Підсумовуючи, автори наголошують, що попри наявні рекомендації щодо застосування ­антидепресантів у ­межах надання паліативної допомоги, оцінка такої ­терапії є неоднозначною через брак доказових даних і низьку обізнаність про потреби пацієнтів на ­останньому ­етапі життя.

Оскільки приймання бензодіазепінів та Z-­препаратів має бути обмеженим, експерти вважають, що для зменшення симптомів депресії у таких ­пацієнтів ­можна також застосовувати препарати швидкої дії. Проте важливо не уникати стандартного лікування, яке слід починати з низьких дозувань антидепресивних засобів для мінімізації ризиків.

У разі призначення препаратів поза інструкцією, ­зокрема у високих дозуваннях, необхідно ретельно пильнувати за станом таких пацієнтів. На ­думку ­вчених, ­потрібні додаткові дослід­жен­ня щодо ефективності та безпеки лікарських засобів, що здатні швидко зменшити хоча б деякі симптоми депресії у пацієнтів, які потребують паліа­тивної допомоги.

Підготувала Олена Коробка