Тернистий шлях застосування бензодіазепінів: від величі до забуття та можливого відро­дження

Бензодіазепіни (БДЗ), які з’явилися на фармацев­тичному ринку наприкінці 1950-х рр., за відносно короткий час пройшли шлях від стрімкого зростання популярності до суттєвого зниження довіри до них. Причому про терапевтичну успішність зас­тосування БДЗ, яку стали ­широко популяризувати всуспільстві, було відомо не лише професійній медичній спільноті, що знайшло ­відображення ­навіть у різних культурно-історичних подіях.

Особливість БДЗ поля­гає в тому, що, попри їх потужну та швидку фармако­терапев­тичну дію, препарати можуть спричиняти певні ­побічні ефекти. Це стало основою для значної кількості «негативних» пуб­лі­кацій упродовж 1980-2000-х рр., а також регуляторних обмежень їх відпуску. Крім того, серед лікарів виникли ­певні розбіжності з одного й того самого питання. Причиною цього, на мою думку, є брак даних належних клінічних дослі­джень щодо побічної дії БДЗ. У більшості з них використовували ­методи тривалих амбулаторних дослі­джень, які не давали достовірних результатів. Значна ­час­тина пуб­лікацій свідчить про те, що настав час поверну­тися до дока­зів ефективності БДЗ і концепту­альної строгості щодо їх ­тлумачення. Вказані сполуки ­зацікавили мене ще 1973 р., коли я був учасником ­створення низки БДЗ (феназепаму, гіда­зепаму, левани) у СРСР, і цей інтерес зберігся протягом багатьох років поспіль [1]. ­Сьогодні у згаданій серії ­доступний широ­кий спектр препаратів, про які є вичерпні ­знання щодо меха­нізмів їхньої дії.

У статті представлено ретроспективний аналіз основ­них положень, що стосуються згаданої проблеми, визначено ключові чинники, завдяки яким за відносно ­короткий період БДЗ «пережили» як зліт популярності, так і падіння, а також спрогнозовано майбутні орієнтири для них.

Історія відкриття та перший успіх застосування бензодіазепінів

вгору

У 1950-х рр. відбулася так звана психофармакологічна революція з упрова­дженням до клінічної практики препаратів трьох основних груп, які ­сьогодні використовують для лікування осіб із ­психічними розладами. На той час це забезпечило нові можливості для поліпшення якості життя таких пацієнтів. Серед згаданих лікарських засобів анксіолітики застосовували останніми, а саме після антипсихотиків та антидепресантів [2]. З-поміж анксіолітиків ­чільне місце посіли БДЗ, нейро­тропні властивості яких ­уперше випадково відкрив Лео Штернбах у 1950-х рр. Так, спо­чатку це були хлордіа­зе­поксид і діазепам, ­пізніше — флунітра­зепам та клона­зепам. На той час пріоритет у ліку­ванні психіч­них захворювань надавали барбітуратам та мілтауну (мепробамату), що викликало занепокоєння у клініцистів через їх значні побічні ­ефекти. Закономірно їхнє ­місце посіли БДЗ, які аж до 1977 р. були найчастіше призначуваними ліками в усьому ­світі. Їх ціну­вали не лише завдяки анксіолітичним властивостям, а й за користь для ліку­вання безсоння, збу­дження, судом, м’язових спазмів, синд­рому відміни за зловживання алко­голем і хірур­гічної премедикації, що було доведено даними відповідних ­клініч­них досліджень 1960-1990-х рр. [3].

Упродовж 15 ­років із моменту появи БДЗ було синтезо­вано ­тисячі різних представників цього класу, а їхню фармако­логію — детально вивчено [4, 5]. Нині у світі доступними є близько 50 таких інноваційних препаратів і безліч гене­риків, ­деякі пере­бувають на пізній стадії розробки. Попу­лярність застосування БДЗ у клінічній практиці ­стрімко зростала, і вже на початку 1970-х рр. вони стали одними з найуживаніших у світі. БДЗ протягом ­10 років ­становили понад 90 % фармринку і ­стали ­найчастіше призначуваними, що дало підстави фахівцям назвати цей період початком «саги про ­бензодіазепіни» [6].

Попри ­такий приголом­шливий терапевтичний успіх БДЗ, не ­обійшлося і без критики. Зокрема, висловлювалися ­побоювання щодо масштабів ­застосування БДЗ, їхніх негативних ­наслідків і соці­альних ­аспектів прий­мання ­здоровими людьми. Саме у 1980-ті рр. ­ставлення до БДЗ розділило лікарів на два ­протилежні табори, які ­існують і дотепер. Одні вважають ­препарати цієї ­групи нарко­тичними та пропагують максимальне ­обмеження щодо їх викорис­тання із внесенням до відповідної ­номенклатури. Інші ж визнають необхідність ­вивчення побічної дії БДЗ не ­ізольовано, а з огляду на їх ефективність і наявність ­альтернатив, схиля­ючись до ­думки, що на викорис­тання цих препаратів не має ­накладатися обмеження. Тожсуспільне ­сприйняття ­застосування БДЗ змінилося, таїх почали вважати не ­такими ­безпечними, як раніше.

У ­середині 1980-х рр. при веденні пацієнтів із депре­сією та тривожними розладами багато клініцистів стали відмовлятися від призначення БДЗ на користь антидепресантів.

Аргументи за і проти застосування бензодіазепінів

вгору

Небагато ліків, що відпускають за рецептом, ­зазнавали ­такого глибокого переламу в ставленні до них, як БДЗ. Стигма­тизація БДЗ пов’язана з кількома ключовими ­чинниками, які мали вплив на їхнє сприйняття у медичних колах і суспільстві зокрема. Ініціаторами поширення неправдивої або спотвореної інформації про застосування БДЗ можна вважати представників медіа, фармацев­тичних компа­ній і деяких зацікавлених сторін, але першо­причиною — недостатнє ­розуміння всіх аспектів їх викорис­тання. Втім, особливу роль у популяризації й дискредитації БДЗ відіграла громадськість США. Валіум (діа­зепам) ­пропонували як «таблетки щастя» для тих, хто був неспроможний досягти цього стану самостійно [7]. ­

Застосування БДЗ ­стало популярним серед знаменитостей. Кінозірка Елізабет ­Тейлор зізнавалася, що дотримувалася «суворої ­дієти з ­валіу­мом», а теле­ведуча Теммі Фей Беккер ­публічно визнала прихильність до «коктейлю з валіумом і назальним ­спреєм». Колишній радник Рональда Рейгана Майкл ­Дівер, який потрапив у халепу за брехню федеральному вели­кому журі, пояснив ­своє ­лжесвідчення «валіумним туманом». Оскільки розмови про валіум ставали ­дедалі частішими, а нові препарати — все більш ­потужними та поширеними, чимало американців почали нега­тивно ставитися до них. Таке ­ставлення пси­хіатр ­Джеральд Клерман 1970 р. назвав «­фарма­ко­логічним кальвінізмом», що описує загальну недовіру до вживання психотропних препаратів для відновлення або ­досягнення задоволення (чи стану щастя) і наголошує, що єдиним їх «законним» використанням є лікування хвороб [8]. ­Колишній чудо-­препарат почали звинувачувати у хроніч­ному ­нездужанні або хамській поведінці людини. Професор Малькольм ­Лейдер, психофармаколог і загально­визнаний авторитет у ­галузі застосування транк­вілізаторів, 1978 р. зробив ­попередження про залежність від БДЗ у ­статті під назвою «Бензодіа­зепіни — опіум мас?» [9].

У Британському національному формулярі (який багато хто вважає «­Біблією лікаря») 1984 р. зазначалося, що терапія БДЗ має бути ­обмежена короткими курсами через імовірність розвитку залежності та синдрому відміни. З часом уявлення про ці препарати поступово змінилося — від «таблеток щастя» до ліків, що потребують дуже обережного застосування.

Серед чинників, які лягли в основу ­недовіри до БДЗ, були:

1. Ймовірність розвитку фізичної та психологічної залеж­ності у разі тривалого використання, особливо за ­умови приймання без належного нагляду лікаря, а із часом — толерантності, що потребуватиме збільшення дози для досягнення того самого ефекту.
2. Наявність симптомів синдрому відміни (як-от тривога, безсоння, дратівливість тощо).
3. Можливе виникнення побічних ефектів через седативні властивості, як-от сонливість, порушення пам’яті та ­координації, особливо в літніх осіб, що підвищує ризик падінь і ­переломів.
4. Поява альтернативних засобів для лікування тривожних розладів (нових антидепресантів) [10].

Із появою у клінічній практиці селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) виникла спершу непомітна, а потім значна конкуренція з БДЗ, у якій ­останні зазнали поразки. Це призвело до ­зниження популярності БДЗ і закріпило уявлення про них як про застарілі та потенційно небезпечні препарати, навіть ­попри ефективність у багатьох клінічних випадках.

Не залишились осторонь і засоби масової інформації, в яких часто акцентували саме на ризиках ­зловживання БДЗ, що посилювало їхню негативну репутацію. ­Задля проти­дії цьому було створено потужну організацію — «Коа­ліцію інфор­мування щодо бензодіазепінів», яка ­займається підвищенням рівня обізнаності про без­печне викорис­тання БДЗ та їхні потенційні ризики. ­Основні напрями діяль­ності коаліції: створювати ­ресурси для пацієн­тів і медич­них працівників, що допомагатимуть зрозуміти, як мінімізу­вати ­ризики на тлі їх тривалого зас­тосування; надавати психологічну та практичну підтримку пацієнтам для ефективного припинення ­приймання БДЗ; ­сприяти усвідомленню небезпеки ­тривалого використання БДЗ; лобіювати політичні зміни, спрямовані на забезпечення кра­щого контролю за ­використанням БДЗ і підтримку заходів для зменшення їх вживання.

Знана британська лікарка Хізер Ештон створила Керівни­цтво із застосування бензодіазепінів (Dr. Heather Ashton’s Benzodiazepine Guide), відоме також як посібник Ashton’s Manual. Він надає важливу інформацію про ­шляхи безпечного припинення використання БДЗ і зниження ризи­ків ­залежності та синдрому відміни, а також реко­мендації щодо альтернативних методів лікування (застосування ­СІЗЗС або когнітивно-поведінкової терапії [КПТ]).

На додаток до цих дій 11 липня 2016 р. було запро­ваджене спеціальне свято — Всесвітній день поінформованості про застосування БДЗ, метою проведення якого є закликати людей до усвідомлення небезпеки, пов’язаної з їхнім прийманням. Не залишилися осторонь і діячі мистецтва. Так, у своїй пісні Mother’s Little Helper (1966) гурт Rolling Stones оспівували домогосподарок, які ­приймали «маленьку жовту таблетку», щоб пережити день. Зокрема, у тексті ­йшлося про можливе ­передозування та смерть. Доповнювали картину щодо негативного став­лення до БДЗ такі ­кінофільми, як Strong Medicine («Сильно­діючі ліки», 1978, виробництво Великої ­Брита­­­нії та США, за однойменною книгою Артура Хейлі) та «Лекар­ство ­против ­страха», знятий 1978 року в СРСР.

Деякі популярні кримінальні драми допомагали людям ­дізнатися про БДЗ та їхній потенціал дії. Так, в американському теле­шоу Special Victims Unit («Закон і порядок») були епізоди про приймання флунітразепаму, який нібито використовували для зґвалтування на ­побаченні. Його таємно підмішували до алкогольних напоїв, що спри­чиняло сонливість, міорелаксацію та антероградну амнезію. ­Жертва зґвалтування не усвідомлювала, що зазнала ­насильства. Виробникові препарату довелося ­навіть змінити лікар­ську форму (зменшити здатність таблетки розчинятися і додати барвник, який робить колір напою синім). Хоча ­експерти вважали, що занепокоєння через флунітразепам є перебільшеним, а найпоширеніший «препарат», використовуваний для зґвалтування на побаченні, — алкоголь.

«Темна сторона» валі­уму знайшла своє відображення і в художній літературі. Наприклад, Жаклін Сюзанн у блокбастері Valley ofthe Dolls («Долина ляльок», 1966) описала, як амбітні дівчата-­кар’єристки займалися само­лікуванням валіумом, щоб впоратися із «жорсто­кістю міста». Біографія Барбари Гордон і фільм «I’m Dancing asFast as ICan» («Я танцюю так швидко, як можу», 1982) ­задокументували напади ­тривоги, що паралізу­ють її поведінку, і ­формування залежності від діазепаму.

Роль рекомендацій у стигматизації бензодіазепінів у медичній спільноті

вгору

Настанови щодо застосування лікарських засобів розроб­люють з метою мінімізації ризиків для пацієнтів, гармонізації стандартів, урегулювання між­урядових питань, підвищення якості наукових та клінічних дослі­джень, поліпшення доступу до ліків та обізнаності щодо ризиків і переваг їх застосування.

Прикладом ­таких настанов є документи Міжнародних конференцій для гармонізації вимог до лікарських засобів (ICH), які створюють єдині стандарти для розробки та реєст­рації препаратів, а також рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо безпеки застосування ліків. Уміжнародних настановах порівнювали ­використання БДЗ і антидепресантів в осіб із різними психічними захворюваннями, як-от тривожні розлади, депресія, панічні атаки тощо. Мета цих реко­мендацій — допомогти лікарям узгоджувати ­рішення щодо терапії на підставі доказових даних з ­огляду на реалії клінічної практики, зокрема доступності та вартості препаратів і вподобань ­пацієнтів. Настанови Американської психі­атричної асоціації (APA), Британської асоціації психофармакології (BAP), Коро­лівської колегії психіатрів Австралії та Нової Зеландії (RANZCP), а також Канадські рекомендації з клінічної практики є одностайними, коли йдеться про фармакотерапію тривожних розладів. У них йдеться про доцільність ­застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН) і СІЗЗС як препаратів першої та навіть ­другої ­лінії в лікуванні пацієнтів із панічним, гене­ралізованим тривожним розладами і розладом соці­альної тривоги. Препаратам, які є похідними БДЗ, ­відводиться друго­рядна роль, оскільки в більшості рекомендацій ­зазначено, що вони є ефективними, але чинять ­значну ­побічну дію (седа­тивний ефект, вплив на психомоторні функції, ­підвищення ризику падіння в осіб похилого віку, негативна дія на когнітивне функціонування). Згадуються ­також проб­леми розвитку залежності, толерантності та ­зло­вживання. ­Власне, у настановах містяться обмежувальні рекомендації щодо ролі БДЗ у лікуванні пацієнтів із тривожними розладами.

S. L. Dubovsky та D. Marshall (2022) виконали поглиб­лений аналіз цих рекомендацій і дійшли висновку, що вони не підтвер­джені наявними доказами [11]. Вчені ­навели ­низку даних, які свідчать про протилежне. L. Simoni-Wastila etal. (2004) наголошували, що застосування БДЗ ­пов’язане з меншою кількістю побічних ефектів і нижчою частотою синдрому ­відміни, і що вони краще переносяться, ніж ­антидепресанти, призначувані для ліку­вання осіб із ­тривожними розладами [12].

Слід зауважити, що ознаки синдрому відміни після припинення ­приймання антидепресантів подібні до таких для БДЗ [13]. Інші занепокоєння щодо призначення БДЗ ­відповідно до настанов ­також можна поставити під сумнів. ­Тобто якщо в ­анамнезі пацієнта немає ­зловживання психоактивними речовинами, є вагомі докази, що толе­рантність до анксіо­літичних або протипанічних ефектів БДЗ за тривалого лікування осіб із патологічною тривожністю зазвичай не виникає, а тера­певтична користь ­зберігається без ­збільшення дози [14].

Зрештою, результати певних дослі­джень не ­підтвердили, що тривале застосування БДЗ пацієнтами із ­тривожними ­розладами є проблематич­ним [15]. Більшість рекоменда­цій щодо ліку­вання не ґрунтуються на дока­зах, а тому вважа­ються ­без­доказовими, тож не дивно, що існує розбіжність між наведеними в них твер­дженнями й тим, що відбувається у клінічній практиці. У цьому контексті показово те, що БДЗ лиша­ються широко використовуваними в усьому світі [16].

Такі дані часто інтерпретуються в ­панікерському ключі як індикатор того, що лікарі не ­дотримуються рекомендацій і призначають «небезпечні» ліки ­безпідставно. Це свідчить і про те, що у сфері використання БДЗ рекомендації можуть бути неактуальними в реальних клінічних умовах. Ймовірно, клінічна практика може випере­джати настанови щодо лікування в цій ­сфері, тому останні можуть слідувати за нею, а не навпаки [17].

Розбіжності між настановами, доказами дослі­джень і клінічною практикою застосування бензодіазепінів

Більшість заходів із маркетингу СІЗЗС і СІЗЗСН припали на 1990-ті та початок 2000-х рр. За певними даними, на той час фармацев­тична промисловість організувала та ­спонсорувала багато ­заходів для просування цих препаратів, що мали вплив на лікарів, які їх призначали, заклади охорони здоров’я та професійні орга­нізації [18]. Антидепресанти рекламували як такі, що мають переваги ­перед БДЗ для лікування паці­єнтів із тривожними розладами, ­зважаючи на їх передбачувану вищу ефективність і ­безпеку, а ­головне — на те, що вони не призводять до розвитку залежності [19].

На мою думку, в ­такий спосіб фармацев­тична промисловість безпосередньо сприяла формуванню уявлення про те, що ­ефект застосування антидепресантів пере­вершує БДЗ у ­лікуванні осіб із тривожними розладами. ­Згодом це було ­додано до відповідних рекомендацій [20].

Імовірно, ці заяви було зроб­лено без відповідних дослі­джень, які б могли ­продемонструвати такі пере­ваги. Нині тенденція надавати перевагу антидепресантам ­перед БДЗ зберігається. Відмова від БДЗ, можливо, стала набутою звичкою для багатьох ліка­рів, і вони не мають ­бажання змінювати свою думку. Як на мене, десяти­літтями студентів-­медиків привчали ставитися до БДЗ із певною підозрою, і ­після закінчення на­вчання, най­імовірніше, це лиша­лося «правильним» ставленням. Стосовно будь-яких нових ­даних про застосування БДЗ, ­швидко виникає упере­дженість підтвер­дження, і увага приділяється вибірково інформації, що підтвер­джує негативну думку про них. Своєю ­чергою дані, які свідчать про ­протилежне, зазви­чай відкидаються як основані на методо­логічних чи інших недоліках. До того ж у подібний спосіб деякі лікарі ­схильні надмірно акцентувати на недоліках БДЗ і применшувати їхні потенційні переваги, недооцінюючи труднощі, ­пов’язані із застосуванням антидепресантів. Наприклад, седація, спричинена застосуванням БДЗ, вважається потен­ційно небезпечною, а швидкий початок ­їхньої дії — неважливим або пов’язаним зі схильністю до неправильного вико­ристання. Проте збу­дження та під­вищена тривога на початку лікування антидепресантами відкида­ються як «тривіальні» та «­минущі».

Так само симптоми ­синдрому відміни БДЗ зображуються пацієнтам як потенційно небезпечні, але після припинення приймання антидепресантів вони вважаються лег­кими або незначними. Лікарів «году­вали» цими нарати­вами достатньо довго, щоб вони стали аксіомою. Можливо, унікальним є те, що БДЗ також стигматизу­ються через уявлення, що вони зумовлюють звикання, тому їх застосу­вання слід уникати [21].

Деякі лікарі відмовляються призначати БДЗ, інші соромляться визнавати, що дійсно рекомендують їх або ж взагалі можуть приховувати таку практику. Замість того, щоб сприяти виваженому підходу до застосування БДЗ, «­творці громадської думки» та укладачі рекомендацій, здається, ­зайняли негативну, а іноді й моралізаторську позицію. Ця позиція перешкоджає об’єктивному оцінюванню ролі, яку ­можуть відігравати БДЗ у клінічній практиці. Тривала боротьба ­проти БДЗ виглядає особливо показовою нині, коли багато препаратів із психо­делічним ефектом (як-от кетамін) знову починають досліджувати — ­наприклад, із залученням резистент­них до ­лікування хворих на психічні, ­­зокрема тривожні, розлади [22]. На мою думку, це ще один доказ на користь того, що ­ анти­патія до БДЗ є значною мірою ірраціональною.

Клінічні настанови розробляють за допомогою певної методології. Вони мають бути об’єктивними, а їхні автори — неупередженими та незалежними від впливу власних упере­джень. Однак я вважаю, що ці ­основні принципи порушено в рекомендаціях стосовно лікування осіб із тривожними розладами, оскільки в них репрезентовано вибіркові дані щодо застосування БДЗ і ­антидепресантів. Не ­дивно, що фахівці, які призначають зазначені ліки, ­часто ігно­рують рекомендації, ­оскільки БДЗ ­принаймні так само ефективні для лікування пацієнтів із тривожними розладами, як ­СІЗЗС і СІЗЗСН, а за даними деяких дослі­джень ­— можуть бути навіть дієвішими [23].

На сьогодні бракує даних на підтвердження того, що зас­тосування БДЗ є менш безпечним, ніж антидепресантів, як за коротко-, так і довгострокового лікування, і що останнє загрожує неприйнятним рівнем ризику. Тобто жодна причина, на мій погляд, не ­виправдовує ­відмову від позиціо­нування БДЗ як засобу першої лінії тривалої фармако­терапії пацієнтів із тривожними розладами з належ­ним визнанням того, що вони підходять не всім. Якщо автори настанов із лікування осіб із ­тривожними розладами відмовляться повністю брати до уваги як дока­зові дані, на яких вони мають ­ґрунтуватися, так і реальну інфор­мацію з клінічної практики, цілком імовірно, що ці настанови ­надовго втратять актуальність. Основні принципи використання БДЗ у міжнародних і націо­нальних настановах можуть бути схожими, але ­останні часто мають конкретніший контекст, що відповідає місце­вим умовам і потребам.

Міжнародні настанови мають глобальний характер і націлені на загальні стратегії щодо обмеження використання цих препаратів через їхній потен­ціал до зловживання та розвиток залежності. Аналогічні рекомендації, видані в ­Україні, як на мене, справляють ­доволі дивне враження, оскільки є просто перекладом англо­мовного ­джерела ­[24]. У них практично відтворено ­основні ­принципи застосування БДЗ у міжнародних інструк­ціях, без національних особливостей. Хоча варто зазначити, що в Україні були розроб­лені такі ліки, як феназепам, гіда­зепам і ­левана (похідні БДЗ), які взагалі не згадуються в рекомендаціях. Водночас останні два препарати можуть бути ефективними за окремих патологій та широко використовуються у ­вітчизняній практиці.

Належність бензодіазепінів до Списку IV Конвенції ООН про психотропні речовини

вгору

Список IV Конвенції ООН містить перелік речовин, що мають найвищий ризик для здоров’я і суспільства, із міні­мальною терапевтичною цінністю або без неї. Такі ліки підлягають найсуворішим заходам ­контролю відповідно до положень Конвенції. Це трактування ­вчергове нагадує про «особливу небезпеку» БДЗ, ­оскільки 1988 р. до даного пере­ліку потрапили 33 препарати. Згодом, 1990 р., до ­нього додали міда­золам, 1995 р. — бротизолам, 2016 р. — фена­зепам, а 2021 р. — клоназолам, диклазепам і флубромазолам [10]. Стосовно застосування феназепаму — це взагалі ­незрозуміла історія, ­оскільки в ­Україні (­власне, як і на теренах колиш­нього СРСР) не було офіційної інфор­мації щодо зловживання цим препаратом. Тож неясно, чому цей засіб потрапив до зазначеного переліку, хіба що прос­то тому, що він є БДЗ.

Не менш дивує і той факт, що до цього списку додали ­також його метаболіт (3-оксифеназепам), чого не ­зроблено для інших препаратів. Для досягнення гармонізації з міжнародними ­правилами Постановою Кабінету Міністрів Ук­раїни від 6 травня 2000 р. № 770 «Про затвер­дження переліку наркотичних засобів, психотропних речо­вин і прекурсорів» до Списку № 2 «Психотропні ­речовини, обіг яких обмежено і стосовно яких ­допускаються виклю­чення деяких заходів контролю», було віднесено всі ­зазначені БДЗ.

Ба більше, була спроба включити й гідазепам. ­Тож ­­громадськості ­країни довелося докласти чималих зусиль, щоб цього не допустити, особливо в такий складний час. Водно­час наса­джується жорстка система конт­ролю, яка вміщує ­низку наказів та інструкцій, тому лікарі намагаються якомога рідше призначати БДЗ, щоб не мати зайвих проблем зі звітністю за спеціальними ­рецептами. Аптечним установам також треба дотримуватися всіляких приписів щодо контролю за психотропними ­препаратами, тому більшість із них не ­займаються їх реалізацією. Це мотивується турботою про здоров’я громадян та уникнення загрози розвитку залежності від БДЗ.

В Україні зареєстровано низку препаратів — похід­них бензодіазепіну (як-от діазепам, нітразепам, клоназепам, фена­зепам, алпразолам, лоразепам), доступ до яких нині обме­жений, і це тоді, коли стресогенні чиники у країні ­мають надвисокий рівень. Однак від цього страждають категорії паці­єн­тів із невротичними розладами сомато­генного типу — ­тобто ті, хто зазнає наслідків хронічного стресу, а також ті, кому своє­часне ­призначення даних препаратів могло б допомогти зберегти здоров’я. Якщо уважно придивитися до ­основних наративів таких дій, то можна при­пустити, що їх основне завдання було спрямоване не на підвищення обізнаності про ­ризики ­вживання БДЗ, а на необхідність їх заміни на анти­депресанти.

Чи є надія на можливе ­відродження застосування бензодіазепінів?

вгору

Попри всі труднощі, інтерес до застосування БДЗ у клінічній практиці не зник. Останнім часом дослідники все частіше їх вивчають, щоб ­знайти нові методи зниження ризику залежності та побічних ефектів. Так, виникли нові стратегії для їх призначення у мінімальних дозах і короткостроковими ­курсами, щоб уникнути тривалих наслідків. Окрім того, фахівці намагаються ретельніше відбирати паці­єнтів, для яких БДЗ можуть бути корисними, та засто­совувати інші стратегії для мінімізації ризиків.

Сучасна наукова думка щодо механізмів дії БДЗ допомогла краще зрозуміти, як вони діють на нейротрансмісію в головному мозку, зокрема на рецептори γ-аміномасляної кислоти, що може сприяти створенню нових препаратів із мінімальними побічними ефектами. До того ж останнім часом з’являється дедалі більше публікацій, які підкреслюють необхідність об’єктивного та науково обґрунтованого ­підходу — якщо не для повернення БДЗ до попереднього рівня викорис­тання, то принаймні для початку обговорення даної ­проблеми. Для ­цього було створено Міжнародну цільову групу із проб­лем застосування БДЗ (International Task Force onBenzo­diaze­pines), до складу якої входять незалежні ­вчені, ­клінічні дослідники та клінічні психофармакологи [25].

Обставини, які спонукали до перегляду думки про призначення бензодіазепінів

Нині триває дискусія щодо ­лікування пацієнтів із тривожними розладами, особливо ­з посттравматичним стре­совим ­розладом, який є актуальною проблемою для ­України (­зокрема, ­через активні бойові дії, масове переселення людей тощо). ­Значна частка ліка­рів наполягають, що за таких умов взагалі слід уникати застосування БДЗ або робити це лише коротко­часно. Водно­час опитування психіатрів-практиків, а також дані досліджень свідчать про ­їх успішне ­тривале викорис­тання у різних країнах [12].

Ці розбіжності щодо поглядів пояснюються ­наявністю відмінних точок зору в лікарів різного фаху. Наприклад, нарко­логи дотримуються «жорсткої» позиції щодо тривалого використання БДЗ і легко сприймають термін «звикання», оскільки їх пацієнти зловживають ­різними наркотичними засобами. Своєю чергою клініцисти, які працю­ють пере­важно із паці­єнтами, що є незалежними від наркотичних препаратів, але мають ознаки патологічної тривож­ності в анамнезі, пов’язані з тривожними розладами, вбачають позитивну дію застосування цих препаратів. Підтримують таке твер­дження і ті лікарі, які усвідомили, що альтернативи БДЗ (наприклад, антидепресанти) не мали очікуваного ефекту. Тому чимало медичних працівників наголошують на необхідності повторних перевірок науко­вих і дискусійних статей і коментарів, а також перегляді думки щодо призначення БДЗ або ­переоцінювання деяких положень про них. Більшість подібних закликів пов’язані з лікуванням пацієнтів із тривожними роз­ладами, інші — з обговоренням ролі застосу­вання БДЗ більш узагальнено.

Одним із пояснень усе ще широ­кого застосування БДЗ є те, що лікарі-практики часто віддають перевагу власним інтерналізованим (набутим досві­дом) уподобанням, а не офіційним настановам. Тож, на мій погляд, маємо ­справу із певним конфліктом між рутинною практикою, що ґрунтується на ­досвіді, та реко­мендаціями, які ­базуються на доказах. Якщо так, критично важливо з’ясу­вати, чи «поми­ля­ються» клініцисти, чи ­автори настанов занадто віддалені від реальності клініч­ної практики. Останні наголошують на ефективності БДЗ у ліку­ванні осіб із тривожними розладами, ствер­джуючи, що вони мають пере­ваги за відповідального використання. До речі, останнє стосується практично всіх лікарських засобів.

Автори настанов також розвіюють кілька поширених міфів:

1. БДЗ чинять короткотривалий заспокійливий або седа­тивний ефект, що може зробити їх привабливими для осіб, які зловживають хімічними речовинами. Як відомо, попри такі можливі ризики, як порушення когнітивних і психомоторних функцій та абстинентний синдром за тривалого ­застосування БДЗ, немає підтвер­дження того, що вони є «основ­ними наркотичними засобами» або приз­водять до зловживання іншими психо­активними речовинами. Цебуло доведено ще в 1980-х і 1990-х рр. у серії великих ­оглядів, здійснених за ініціативи APA й опублікованих під її егідою. Зага­лом вони містять понад 2 тис. посилань, присвячених як дослі­дженням на тваринах, так і клінічним випробуванням, у ­межах яких ­зловживали чи ­неправильно приймали БДЗ [26]. Автори зазначають, що зазначені препарати не є наркотич­ними та «не підсилюють суттєво» зловживання психо­активними речовинами. У більшості випадків це трапля­ється серед осіб, які зловжи­вають алкоголем, опіа­тами чи іншими ­седативними або снодійними засобами.
2. Попри поширену уяву про те, що пацієнти, яким призначають БДЗ, мають тенденцію до поступового підвищення доз у зв’язку з розвитком толерантності до їхніх анксіолітичних ефектів, результати сучасних досліджень свідчать про протилежне. Численні публікації, представлені в оглядових статтях, демонструють, що тривале застосування БДЗ зазвичай супроводжується збереженням терапевтичної ефективності без необхідності збільшення дози [24-27]. Водночас наголошується, що з часом у більшості пацієнтів формується толерантність переважно до седативної та психомоторної дії цих препаратів, тоді як їхній анксіолітичний потенціал залишається відносно стабільним.
3. БДЗ небезпечні в разі передозування, це при тому, що вони є одними з найбезпечніших психотропних препаратів, оскільки оцінки середньої летальної дози (LD50) для більшості перебувають у діапазоні тисяч мг/кг. Навіть алпразолам, який може бути більш токсичним, має орієнтовний діапазон LD50 300-2000 мг/кг. Те, що БДЗ безпечні для пере­важної більшості пацієнтів із тривожними розладами, яким їх призначають, приховується за ­такими загально­вживаними фразами, як «смерть, пов’язана з БДЗ»; при ­цьому основну смертельну дію комбінації опіо­їдів і БДЗ приписують останнім.

Значна частка медичних ­працівників закликає переглянути ставлення до БДЗ, щоб забезпечити доступ до ефективного лікування для тих, кому це необхідно, на підставі фактичних доказів, а не стерео­типів і страхів. Вони нагадують, що основним аргументом стосовно призначення лікар­ського засобу є показник «ризик/користь», який базується на ­даних аналізу співвідношення потенційних переваг і негативних наслідків його застосування, наголо­шуючи на необхідності визначення їх оптимального взаємозв’язку для ­конкретного пацієнта. Усі відповідні доклінічні та ­клінічні дослі­дження перших ­препаратів групи БДЗ було виконано на ­належному рівні, а їхні результати не викликали ­сумніву. Така ситуація тривала впродовж 1960-1985 рр. ­Безперечно, час від часу з’явля­лися попере­дження про побічні ефекти БДЗ, але більшість із них не відрізнялися від подібних застережень щодо інших психофармакологічних засо­бів (як-от сонливість або безсоння, ­порушення координації та концентрації ­уваги, ­загальна слабкість, підвищена втомлюваність, тремор тощо).

Висновки

вгору

Попри очевидні переваги застосування та популярність серед лікарів, нині проти БДЗ ведеться ­досить негативна кампанія, у ­межах якої ­часто акцентують на зловживанні ними. При цьому відповідальність за подібне зас­тосування зазвичай низька, а якщо й має місце, то відбувається в контексті надмірного вживання інших психо­активних речо­вин. Така ­пропаганда ­посилилася ­після ­появи ­на фарма­цевтичному ринку антидепресантів, які спочатку було ­схвалено для лікування депресії, а наразі застосовують як терапію першої ­лінії. ­

Науковий світ ­поступово ­заполонили публікації про «негативні» влас­тивості БДЗ, більшість із яких не мали відповідної ­наукової бази або були упередже­ними. Попри це, вони ­легко ­досягли ­своєї мети, яка ­часто притаманна негативній пропаганді. Такі матеріали ­породили підозри щодо БДЗ, наголошуючи на труднощах їхнього ­застосування, попри численні пере­ваги.

У підсумку виник ефект «ілюзії правди»: ­часто повторювана негативна інформація або ­напівправда посту­пово сприймалися як достовірний ­факт. ­БДЗ ­отримали «погану» репутацію, особ­ливо в окремих наукових колах, а ­їх призначення ­стало складнішою та громіздкою процедурою.

Власне, у багатьох публікаціях, використаних для напи­сання цієї ­статті, наголошується, що для відновлення ­довіри до застосування БДЗ потрі­бен комплексний підхід:

1. Поліпшення обізнаності про застосування БДЗ серед медичної спільноти. Проведення навчальних програм для лікарів, фармацевтів та інших фахівців щодо ­правильного призначення БДЗ, їх дозування, тривалості приймання та ризиків. Наго­лошення на важливості індивідуального підходу до такої терапії, зважаючи на анамнез пацієнта.
2. Просвіта пацієнтів. Надання детальної інфор­мації про користь та ризики в разі застосування БДЗ, зокрема щодо ймовірності розвитку звикання. Розробка інформаційних матеріалів із поясненням, як безпечно використовувати ці препарати та уникати довготривалого прий­мання без потреби.
3. Розроблення чітких клінічних протоколів. Оновлення національних і міжнародних рекомендацій із ­призначення БДЗ. Визначення тривалості лікування за ­гострих випадків із відповідним моніторингом стану паці­єнта.
4. Розроблення препаратів із меншою ймовірністю побіч­ної дії, зокрема седативної. Виконання ­нових дослі­джень для оцінювання безпеки й ефектив­ності застосування БДЗ у різних групах пацієнтів.
5. Контроль за неправильним використанням. Ство­рення систем моніторингу для виявлення зловживань БДЗ та надмірного їх призначення.
6. Підвищення довіри через прозорість інформації. Пуб­лікація даних клінічних дослі­джень (як позитивних, так і негативних). Залучення незалежних експертів для оцінювання безпеки приймання БДЗ.
7. Відновлення репутації БДЗ у медіапросторі. Робота з ­медіаресурсами для подання збалансованої інформації про застосування БДЗ, з акцентом на їх користі за ­правильного приймання. Популяризація історій ус­пішного лікування для боротьби зі стигматизацією.

На мою думку, такий комплексний підхід допоможе ­раціонально оцінювати клінічні випадки, в яких БДЗ справді можуть бути корисними, забезпечить їх ефек­тивне застосування у реальних умовах з мінімальними ризиками для пацієнтів і водночас розширить доступність психо­тропних ­засобів, роблячи їх невід’ємним елементом ­надання якісної допо­моги особам із психічними захворюваннями. За належного ­призначення БДЗ лиша­тимуться ­цінними препаратами протягом бага­тьох років. БДЗ — ­один із небагатьох класів психотропних сполук, механізми дії яких ­є чітко ­зрозумілими, що робить їх викорис­тання у клінічній практиці більш точним і перед­бачуваним. Ці препарати належать до терапевтич­ного арсе­налу досвідчених лікарів.

Література

1. Bogatsky A.V., Andronati S.A., Golovenko N.Ya. Tranquilizers (1.4-benzodiazepines and related structures). Kyiv: Nauk. Dumka, 1980. 280 p.

2. Lieberman J. et al. Drugs of the Psychopharmacological Revolution in Clinical Psychiatry. Psychiatric services. 2000. Vol. 51. № 10. Р. 7-21.

3. Sternbach L. H. The benzodiazepine story. J Med Chem. 1979. Vol. 22, № 1. Р. 1-7. DOI: 10.1021/jm00187a001.

4. Головенко М. Я. Бензодіазепіни: камо грядеши? Журнал НАМН України. 2023. т. 29. № 1-2. С. 100-113. DOI: 10.37621/JNAMSU-2023-1-2-8.

5. Lуpez-Muсoz F. Alamo C., Garcнa P. The discovery of chlordiaze­poxide and the clinical introduction of benzodiazepines: half a century of anxiolytic drugs. J Anxiety Disord. 2011. Vol. 25. № 4. Р. 554-562. DOI: 10.1016/j.janxdis.2011.01.002.

6. Sternbach L. The Benzodiazepine story. In: Priest R.G., Filho U.V., Amrein R., Skreta M. (eds). Benzodiazepines. Dordrecht: Springer; 1980. 254 p. DOI: 10.1007/978-94-011-7238-7_3. 3.

7. Drug-facilitated date rape. CMAJ. 2001. Jul 10. Vol. 165. № 1. Р. 80.

8. Herzberg D. Chapter 10. Pills. Rethinking Therapeutic ­Culture. 2015. P. 132-142.

9. Lader M. Benzodiazepines-the opium of the masses? Neuroscience. 1978. Vol. 3, № 2. Р. 159-165.

10. American Psychiatric Assocation. Diagnostic and ­statistical manual of mental disorders. 3rd ed. Washington, DC: American Psychi­atric Press, Inc. 1980. 507 p.

11. Dubovsky S.L., Marshall D. Benzodiazepines remain important therapeutic options in psychiatric practice. Psychother Psychosom. 2022. Vol. 91. P. 1-28.

12. Simoni-Wastila L. et al. A retrospective data analysis of the ­impact of the New York triplicate prescription program on benzo­diazepine use in medicaid patients with chronic psychiatric and neurologic disorders. Clin Ther. 2004. Vol. 26, № 2. Р. 322-361

13. Huerta C. et al. Exposure to benzodiazepines (anxiolytics, hypno­tics and related drugs) in seven European electronic healthcare data­bases: a crossnational descriptive study from the PROTECT-EU ­Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016. Vol. 25, № 1. P. 56-65.

Повний список літератури, який уміщує 26 джерел, знаходиться в редакції