Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання
страницы: 26-39
Зміст статті:
- Класифікація та клінічні особливості нейропсихічних ускладнень після інсульту
- Механізми, що лежать в основі постінсультних ускладнень
- Терапевтичні втручання
- Висновки
Інсульт є однією з основних причин інвалідизації та смерті в усьому світі. Часто після інсульту виникають несприятливі наслідки, що супроводжуються вторинними ускладненнями (порушення когнітивної функції та деменція, больовий синдром, тривожні розлади, депресія, надмірна втомлюваність, апатія й епілепсія), що підвищують ризик рецидиву й летальних випадків. До вашої уваги представлено огляд статті J. Zhou et al. «Post-Stroke Neuropsychiatric Complications: Types, Pathogenesis, and Therapeutic Intervention» у виданні Aging and Disease (2023; 14 (6): 2127–2152), у якому проаналізовано сучасні докази постінсультних ускладнень, а також наведено уточнення щодо їх визначення, чинників ризику, рівня поширеності, потенційних механізмів і терапевтичних втручань.
Узначної частки пацієнтів, які перенесли інсульт, спостерігаються обмеження фізичних можливостей та нейропсихічні розлади. З останніми пов’язані численні чинники ризику, як-от вік, стать, спосіб життя, тип інсульту й локалізація ураження, супутні захворювання та фармакотерапія. У нещодавніх дослідженнях було виявлено низку критичних механізмів, що є вельми складними і лежать в основі нейропсихічних ускладнень після інсульту (НУПІ) (Fornaro etal., 2017).
Серед них нейрозапалення, дизрегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, холінергічна та мітохондріальна дисфункції, зниження рівня серотоніну (5-гідрокситриптаміну — 5-HT) та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність (Chamorro etal., 2016).
Хоча глутамінергічна, холінергічна та серотонінергічна дисфункції були запропоновані як ключові детермінанти НУПІ, автори зазначають, що НУПІ, подібно до інших психічних розладів, є наслідком функціональних порушень нейрометаболізму головного мозку. Дофамін як найкраще досліджений нейромедіатор, що бере участь у регулюванні емоційного стану й настрою, відіграє певну роль у коморбідності серцево-судинних захворювань із розладами настрою, тож роль дофаміну в розвитку НУПІ, безперечно, заслуговує на подальше вивчення (Tomasetti etal., 2017).
Профілактика та лікування пацієнтів із постінсультними вторинними симптомами залишаються складними завданнями, що частково пояснюється численними факторами ризику, різними типами та характеристиками інсульту (O’Sullivan etal., 2022; Gu etal., 2022).
Належна обізнаність та обговорення можливих вторинних гострих і довгострокових НУПІ допомагає лікарям здійснювати відповідну профілактику й терапію у межах як невідкладної допомоги, так і реабілітації пацієнтів (Esenwa and Gutierrez, 2015).
Крім того, розроблені натепер фармацевтичні стратегії, як-от застосування протизапальних ліків, інгібіторів ацетилхолінестерази (АХЕ) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), а також різноманітні методи реабілітації допомагають пацієнтам відновитися як фізично, так і психічно. Однак необхідні подальші дослідження для винайдення та оцінювання ефективних методів лікування пацієнтів із НУПІ.
Класифікація та клінічні особливості нейропсихічних ускладнень після інсульту
вгоруНУПІ розподіляють на неврологічні захворювання, як-от больовий синдром, епілепсія і деменція, психічні розлади, як-от депресія, тривожні розлади, апатія та підвищена втомлюваність. J. Zhou etal. (2023) розглянули поширеність, особливості розвитку, чинники ризику та прогресування різних НУПІ (рис. 1).

Неврологічні захворювання
Постінсультні порушення когнітивної функції та деменція. Довгострокові функціональні порушення виникають у більшості осіб, які перенесли інсульт, що призводить до хронічної інвалідності. Когнітивні розлади та деменція після інсульту (КРДПІ) є досить поширеними. Деменція визначається як помірне або тяжке когнітивне порушення, що виникає протягом трьох місяців після інсульту. Когнітивна дисфункція часто являє собою предиктор або наслідок інсульту (Gottesman and Hillis, 2010). Близько 50 % пацієнтів, які перенесли інсульт, мають когнітивні порушення різного ступеня (Sibolt etal., 2021).
При цьому частота деменції, уперше виявленої після первинного інсульту, становить 10 %, і в понад третини пацієнтів вона виникає після повторного нападу (Pendlebury and Rothwell, 2009).
У жінок ризик постінсультної деменції вищий, ніж у чоловіків, особливо в ранньому періоді після епізоду інсульту. Також є припущення, що вплив гострого інсульту на когнітивні функції не пов’язаний із расовими відмінностями серед літніх осіб. До чинників ризику КРДПІ належать: старший вік; генетична схильність; низький рівень освіти; соціально-економічні диспропорції; супутні серцево-судинні захворювання; психічні розлади. Похилий вік є провідним чинником ризику КРДПІ, що узгоджується з високою захворюваністю на деменцію, пов’язану з інсультом, серед літніх осіб (Allan etal., 2011). Зокрема, пацієнти похилого віку, які мають будь-яку супутню патологію із судинними чинниками ризику, як-от цукровий діабет (ЦД) і фібриляція передсердь, мають вищий ризик розвитку КРДПІ.
Артеріальна гіпертензія (АГ), високий рівень холестерину, куріння та вживання алкоголю, які значною мірою призводять до розвитку інсульту, не чинять прямого впливу на підвищення ризику КРДПІ, однак терапевтичні втручання, спрямовані на контроль цих чинників, запобігають повторному інсульту (Dros and Klimkowicz-Mrowiec, 2021). Тривале підвищення обізнаності населення щодо перенесеного інсульту асоційоване з нижчою частотою КРДПІ, що забезпечує довгострокове виживання таких пацієнтів (Pendlebury and Rothwell, 2009; Levine etal., 2021).
Нині широко визнано, що КРДПІ корелюють із психічними розладами. За даними дослідження, епізод делірію у гострій фазі інсульту асоційований із суттєвішими когнітивними порушеннями, а КРДПІ часто співіснує із розладами настрою та апатією (Dros etal., 2020).
Деменція тісно пов’язана з погіршенням пам’яті. Так, дані дослідження підтвердили, що особи, які перенесли інсульт, зазнали швидшого погіршення пам’яті порівняно з популяцією без інсульту (Wang etal., 2012).
Хоча КРДПІ є досить поширеними, часто вони лишаються поза увагою клініцистів, коли перетинаються з іншими подібними симптомами. Критично важливо виконувати спеціальне оцінювання КРДПІ під час подальшого спостереження таких пацієнтів, щоб зменшити ймовірність госпіталізації та подовжити виживання (Sibolt etal., 2021).
Постінсультний біль центрального походження. Практично на всіх стадіях інсульту невід’ємною складовою є біль. На постінсультний больовий синдром (ПІБС) страждають до 50 % пацієнтів, які перенесли інсульт (Harrison and Field, 2015). Зазвичай ведення осіб після інсульту зосереджене на зниженні ризику рецидиву та відновленні моторних і неврологічних функцій, а також на лікуванні афазії, деменції або синдрому неглекту (однобічного просторового ігнорування), що є прямим наслідком недостатньої діагностики та лікування ПІБС. Поширеність і щорічну захворюваність на ПІБС важко точно визначити, враховуючи різні типи, інтенсивність, постінсультні фази та періоди спостереження за пацієнтами. Дані деяких досліджень демонструють, що майже половина хворих мають біль різного ступеня і типу в різні постінсультні періоди, причому найбільша частота постінсультного болю центрального походження (ЦПІБ) припадає на підгостру фазу після інсульту (Choi et al., 2021; Atalan et al., 2021). Умовно ПІБС поділяють на ЦПІБ, регіональні больові синдроми, біль у суглобах, больовий синдром, пов’язаний зі спазмом м’язів паретичних кінцівок, головний (ГБ) і м’язово-скелетний біль (найчастіше — геміплегічний біль у плечі), які негативно позначаються на щоденних функціональних можливостях осіб, які перенесли інсульт (Delpont et al., 2018). Серед цих типів ЦПІБ є найпоширенішим і нестерпнішим. Це динамічний стан, що проявляється постійними або періодичними симптомами нейропатичного болю, які супроводжуються сенсорною гіпочутливістю, такою як температурна дизестезія (Klit еt al., 2011). Оскільки біль, зумовлений ішемічним ураженням центральної нервової системи (ЦНС), буває важко чітко охарактеризувати або класифікувати, пацієнти можуть описувати больові відчуття, які мають невизначену локалізацію або змінюються із часом. За результатами низки досліджень, ГБ виникає переважно у гострій стадії після ішемічного інсульту; первинний ГБ подвоює ризик ішемічного інсульту (Paolucci et al., 2016). Хоча геміплегічний біль у плечі зазвичай є відстроченим ускладненням, що виникає через 2–3 місяці після інсульту, часто є незначним у гострій фазі, а потім помітно посилюється у підгострій фазі (Huang et al., 2017). Літній вік і жіноча стать є загальновизнаними демографічними характеристиками, асоційованими з будь-яким больовим синдромом після інсульту (Harrison and Field, 2015). Молодші пацієнти мають вищий ризик розвитку ЦПІБ (Pollak et al., 2017). Незалежними чинниками ризику посилення ПІБС у пацієнтів до перенесеного інсульту є: зловживання алкоголем; приймання статинів; депресія; захворювання периферичних судин (Plecash et al., 2019).
Клінічно ПІБС супроводжується підвищенням тонусу м’язів, порушенням чутливості та паралічем верхніх кінцівок. Локалізація та механізм розвитку інсульту також відіграють важливу роль в ініціації та появі ПІБС (Delpont etal., 2018). Відповідно, біль може призвести до виникнення низки супутніх проявів, як-от депресія, підвищена втомлюваність, порушення сну, а у тяжких випадках — навіть до суїцидальних намірів (Naess etal., 2012; Ma etal., 2021). Для поліпшення віддалених результатів і якості життя пацієнтів, які перенесли інсульт, активне вивчення клініцистами спонтанних скарг хворих щодо больових відчуттів сприятиме ранньому виявленню ПІБС та запровадженню своєчасної терапії.
Постінсультна епілепсія. Інсульт є основною причиною епілепсії серед осіб похилого віку: на нього припадає майже половина всіх випадків епілепсії. Постінсультна епілепсія (ПІЕ) тісно пов’язана з підвищенням захворюваності та смертності серед таких пацієнтів (Lin et al., 2021). За визначенням Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), ранні (гострі) симптоматичні епілептичні напади — це ті, що виникають протягом семи днів після інсульту, тоді як пізні (віддалені) — через сім днів після епізоду (Fisher et al., 2014). Зазвичай лише пізні епілептичні напади вважаються ПІЕ, оскільки, на відміну від ранніх, пов’язані з високою частотою рецидивів (приблизно 70 %), що є важливою основою для діагностики ПІЕ (Pitkanen et al., 2016).
Частота захворюваності на ПІЕ коливається від 3 до 30 %, без істотної різниці серед чоловіків і жінок (Lekoubou et al., 2020). Пацієнти більшою мірою схильні до розвитку епілепсії після перенесення геморагічного інсульту, ніж ішемічного: із частотою приблизно 10 і 6 % відповідно (Zou et al., 2015). Загальновизнаними чинниками ризику ПІЕ є: тяжкість інсульту; ступінь і великий об’єм неврологічного ураження (особливо кори головного мозку); крововилив; молодший вік (Brondani et al., 2019).
Ішемічний інсульт трапляється в значної частки осіб молодшого віку, які мають більшу схильність до епілептогенезу та віддалених несприятливих функціональних наслідків (Billinghurst etal., 2017). Зв’язок між реперфузійною терапією та ризиком постінсультних епілептичних нападів є суперечливим. У більш ранньому дослідженні було продемонстровано, що судомні напади можуть бути маркером успішної реперфузії (Rodan etal., 2006). Недостатньо доказів на підтвердження того, що реперфузійна терапія за допомогою внутрішньовенного тромболізису рекомбінантним активатором плазміногену тканинного типу або механічної тромбектомії безпосередньо підвищує ризик епілептичних нападів, хоча ймовірність їх розвитку може збільшитися на тлі геморагічної трансформації (Thevathasan etal., 2018).
Комбіноване лікування із застосуванням цих стратегій не підвищувало додатково ризик виникнення епілептичних нападів. Вплив реперфузійної терапії на розвиток ПІЕ потребує подальшого вивчення. Остаточно не встановлено, чи впливають безпосередньо на розвиток ПІЕ захворювання, пов’язані з інсультом, такі як АГ, ЦД і дисліпідемія. Депресія та деменція асоційовані з ПІЕ, а пацієнти із депресією або порушенням когнітивних функцій, які перенесли інсульт, мають підвищений ризик виникнення ПІЕ (Pitkanen etal., 2016; Tsirka etal., 1995).
Психічні розлади
Через частий руйнівний вплив інсульту на фізичні можливості пацієнтів лікарі можуть не надавати належної уваги впливу інсульту на психічне здоров’я. Це може призвести до розвитку та стабілізації психічних порушень, а також затримання діагностування й лікування.
Постінсультна депресія. Депресія є найпоширенішим психічним розладом після інсульту із частотою від 18 до 33 %. Пацієнти, які страждають на постінсультну депресію (ПІД), більш схильні до розвитку когнітивних порушень, суїцидальних намірів і тривалої втрати працездатності, що зрештою призводить до зниження якості життя та підвищення рівня смертності. Крім того, було встановлено, що захворюваність на ПІД є більшою протягом першого року після епізоду інсульту та становить приблизно 33 %, зменшуючись через рік до 25 % (Medeiros etal., 2020; Guo etal., 2022). На сьогодні отримано чимало результатів досліджень, присвячених оцінюванню чинників ризику ПІД, які допомагають клініцистам виявляти симптоми ПІД та запобігати їх розвитку. Жінки більш схильні до депресії після інсульту, але рідше отримують відповідне лікування, ніж чоловіки (Ayerbe etal., 2011). Однак питання, чи залежить частота ПІД від статі, досі залишається доволі суперечливим (DeRyck etal., 2014).
Тяжкість інсульту, зокрема з різними типами ураження, об’ємом, локалізацією та латеральністю, вважається найбільш надійним чинником, що корелює із ПІД (Zhang, Liao, 2020). Пацієнти із великим об’ємом інфаркту, ураженням лівої півкулі та передньої / лобової частки й базальних ганглій мозку мають вищий ризик розвитку ПІД (Medeiros etal., 2020). Між геморагічним та ішемічним інсультом немає різниці щодо частоти й механізмів розвитку ПІД. Як індивідуальний, так і сімейний анамнез психічних захворювань, а також відсутність соціальної підтримки під час інсульту можуть підвищити ймовірність виникнення ПІД (Shi etal., 2017).
Постінсультна апатія. Пацієнти з депресією, які перенесли інсульт, часто страждають на апатію — поширений нейропсихіатричний симптом, що спостерігається приблизно в третини осіб з інсультом. Апатія являє собою зменшення цілеспрямованої активності у когнітивній, поведінковій, емоційній або соціальній сферах життя пацієнта через зниження мотивації (Tay etal., 2020). Часто в клінічній практиці постінсультну апатію (ПІА) помилково діагностують як депресію. Незважаючи на деякі спільні симптоматичні прояви, ПІА і депресія вирізняються за поширеністю, патогенезом, супутніми захворюваннями та наслідками. Емоційний дистрес є ключовим чинником для розрізнення апатії та депресії: у пацієнтів із ПІД зазвичай відзначаються песимізм і відчуття безнадійності, тоді як на тлі ПІА — байдужість та пасивна поведінка. Крім того, за результатами нейровізуалізації, при ПІА здебільшого уражається підкіркова зона правої півкулі, тоді як ПІД пов’язана з ушкодженням передньої частини лівої півкулі мозку (Douven etal., 2020). В осіб з апатією виявлено суттєве зменшення щільності білої речовини мозку (Saleh etal., 2021). Для клініцистів та осіб, які доглядають таких хворих, надзвичайно важливо відрізняти ПІА від депресії, щоб пацієнти могли отримати відповідне лікування. За винятком добре відомих чинників ризику, як-от літній вік, низький рівень освіти та когнітивний дефіцит, ПІА не залежить від тяжкості поточного чи попереднього епізоду інсульту. Саме апатія, а не депресія, може бути продромальним симптомом деменції при інсульті, що є допоміжним чинником у розпізнаванні пацієнтів із ризиком легких когнітивних порушень (Tay etal., 2020). ПІА пов’язана з іншими несприятливими наслідками інсульту, як-от функціональні порушення, делірій та підвищена втомлюваність, а особливо — труднощі з концентрацією уваги та знижена швидкість обробки інформації (Kos etal., 2016).
Постінсультна тривожність. Наслідком порушеної моторної функції є постінсультна тривожність (ПІТ) — поширений психічний розлад, який негативно впливає на реабілітацію і якість життя пацієнтів. За даними попередніх досліджень, ПІТ розвивається у 18–34 % осіб протягом першого року після інсульту, при цьому стан лишається стабільним упродовж п’яти років після цього епізоду (Chun et al., 2018; Yao et al., 2021). ПІТ є серйозною психологічною та фізіологічною проблемою, якій нині приділяють замало уваги порівняно з іншими постінсультними ускладненнями.
Зазвичай ПІТ проявляється як надмірна стурбованість особистим прогнозом, зокрема з рецидивом інсульту, поверненням до роботи, падіннями та здатністю зберігати незалежність, що нерідко вважається нормальною реакцією на інсульт і ускладнює діагностику ПІТ (Wang etal., 2021). Так, за наявними нині даними, пацієнти, які перенесли геморагічний інсульт, мали вищий ризик розвитку ПІТ, при цьому мозковий крововилив був основним предиктором тривожності в перший рік після нападу. Однак зв’язку між локалізацією або стороною ураження та ПІТ не простежувалося (Ojagbemi etal., 2020).
Клініцистам слід приділяти пильну увагу проявам тривожності в осіб із геморагічним інсультом. Подібно до ПІД, дані стосовно кореляції між статтю та ПІТ є суперечливими. У деяких дослідженнях було виявлено, що ймовірність розвитку ПІТ після інсульту була вищою для жінок. Можливо, це пов’язано з тим, що жінки більш уразливі до соціального тиску та інших психологічних чинників. Своєю чергою інші дослідники вважають, що чоловіки частіше страждають на ПІТ, ніж жінки (Chun etal., 2018; Yao etal., 2021). ПІТ зазвичай співіснує з іншими загрозливими станами, такими як когнітивні порушення, депресія та безсоння, формуючи хронічний взаємозв’язок з інсультом. ПІТ може посилювати депресію та когнітивну дисфункцію, а також погіршувати прогноз хворих, що, ймовірно, пояснюється зниженням соціальної активності та підвищенням функціональної залежності в повсякденній діяльності (Raju etal., 2010). Результати багатьох досліджень демонструють, що вік не є чинником ризику розвитку ПІТ (Wang etal., 2021). Доступні докази, що абдомінальне ожиріння незалежно пов’язане з ПІТ, але не з ПІД (DeJesus etal., 2016). Крім того, було виявлено, що ЦД, АГ, вживання алкоголю та інвалідність збільшують імовірність ПІТ, а вищий рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові асоційований зі зниженням ризику ПІТ (Wang etal., 2021).
Дефіцит вітаміну D і рівні маркерів оксидативного стресу (малонового діальдегіду, супероксиддисмутази, каталази), оцінювані під час госпіталізації з приводу інсульту, можуть бути предикторами ПІТ через місяць після нападу. У сукупності зазначені кореляції можуть слугувати орієнтиром при виявленні й діагностуванні ПІТ.
Постінсультна втомлюваність. Утомлюваність є одним із найпоширеніших і найстійкіших наслідків після інсульту. З огляду на значну неоднорідність доступних досліджень, поширеність постінсультної втомлюваності (ПІВ) оцінюється приблизно в 19–79 % (Zhang etal., 2021; Vitturi etal., 2021). Донедавна ПІВ лишалася поза увагою клініцистів, оскільки її важко оцінювати. ПІВ притаманне раннє виснаженням і суб’єктивна нестача енергії, що спричиняє значне зниження фізичної активності, когнітивні порушення та емоційний дистрес; стан такого пацієнта зазвичай не поліпшується за оптимізації режиму відпочинку (Acciarresi etal., 2014).
Крім того, ПІВ чинить негативний вплив на функціональні результати пацієнтів, що призводить до: погіршення якості життя; небажання брати участь у житті суспільства; зменшення ймовірності повернення до роботи; підвищення рівня смертності (Gurkova etal., 2023).
ПІВ не лише спричиняє розвиток депресії та безсоння, але й викликає саркопенію (Suetal., 2021). До чинників ризику розвитку ПІВ належать вік, стать, депресія, локалізація вогнища інсульту, порушення сну та ЦД (Pedersen etal., 2022). Хронічна ПІВ може призвести до розвитку супутніх захворювань, як-от депресія (Wei etal., 2016).За більш ранніми даними, депресія і тривожні розлади можуть прискорити виникнення стану втомлюваності протягом пів року після інсульту, а іноді вони є наслідком втомлюваності, а не чинниками, що ведуть до розвитку згаданого захворювання (Raju etal., 2010; Gurkova etal., 2023).
Хоча вік є найбільш вивченим чинником, дані щодо зв’язку із ПІВ є суперечливими. Більшість доказів свідчить, що особи похилого віку частіше страждають на ПІВ (Barbour, Mead, 2012). У молодших пацієнтів, які перенесли інсульт, відзначалася вища частота ПІВ (Parks etal., 2012; Snaphaan etal., 2011). Жінки мають підвищену сприйнятливість до ПІВ (Zhang etal., 2021; Pedersen etal., 2022). Натепер дані досліджень про те, чи пов’язана локалізація вогнища інсульту із ПІВ, є непереконливими, хоча ураження базальних гангліїв, стовбура мозку або таламуса частіше спостерігали в пацієнтів із ПІВ (Wei etal., 2016; Tang etal., 2010). Більша частка пацієнтів із повторним інсультом має ПІВ порівняно з тими, хто переніс перший епізод (Glader etal., 2002). Через серйозний тягар ПІВ та її негативний вплив на виживання таких осіб, краще розуміння її етіології та патогенезу є важливим для розробки нових стратегій профілактики й лікування.
Механізми, що лежать в основі постінсультних ускладнень
вгоруПопри різноманітність симптомів НУПІ, їм притаманні певні спільні механізми розвитку. Це нейрозапалення, дизрегуляція ГГН-осі, холінергічна й мітохондріальна дисфункції, зниження рівня 5-HT та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність. У гострій фазі інсульт як стресор ініціює активацію ГГН-системи і одночасно стимулює секрецію імунними клітинами прозапальних цитокінів, як-от фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін (IЛ)-1 та IЛ-6. Спалах системного запалення після інсульту послаблює гальмівну зворотну дію глюкокортикоїдів на гіпоталамус і таким чином подовжує активацію осі ГГН. Каскадні патологічні реакції на тлі інсульту чинять вплив на різні нейротрансмітерні шляхи, призводячи до зниження рівня 5-HT і холінергічної дисфункції.
Інсульт спричиняє порушення вивільнення та зворотного захоплення глутамату, а також перевантаження внутрішньоклітинним Са2+, що зумовлює швидке підвищення рівня глутамату в спинномозковій рідині. Активація глутаматних рецепторів, чутливих до N-метил-D-аспартату (NMDA) й α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти (AMPA) додатково викликає токсичність глутамату. Надлишок активних форм кисню (АФК) і накопичення Ca2+ спричиняє мітохондріальну дисфункцію, що призводить до оксидативного стресу та перекисного окиснення ліпідів. Далі відбувається відкривання мітохондріальних пор транзієнтної проникності (MPTP), після чого цитохром С вивільняється із мітохондрій у цитоплазму. Ці порушення призводять до розвитку НУПІ, наприклад, когнітивних порушень, больового синдрому, епілепсії, депресії, апатії та тривоги. Однак, які саме ділянки мозку відповідають за серотонінергічну та холінергічну дисфункцію, усе ще залишається не до кінця зрозумілим. Довгий час вважалося, що опосередковане мікроглією нейрозапалення відіграє важливу роль у розвитку інсульту, але зміни мікроглії (як-от поляризація, прунінг [«обрізання»] і видалення синапсів) не спостерігалися в динаміці invivo в контексті НУПІ. Взаємодія цих патологічних явищ потребує подальшого вивчення (рис. 2).

Нейрозапалення
Збільшення рівня маркерів запалення може бути предиктором таких ускладнень, як КРДПІ, ПІД або ПІБС (Kim etal., 2022). Результати клінічних та експериментальних досліджень на тваринних моделях продемонстрували, що оксидативний стрес, спричинений запальною реакцією, призводить до загибелі нейронів і розвитку епілептичних нападів (Pitkanen etal., 2011). Пацієнти з ПІД мають вищі концентрації прозапальних цитокінів у крові, зокрема з ФНП-α, IЛ-1β, IЛ-6 та іншими білками, як-от С-реактивний білок під час гострої фази (Levada and Troyan, 2018). Довгострокове нейрозапалення здатне спричиняти значне пошкодження сірої та білої речовин, що призводить до тривалих сенсомоторних та когнітивних порушень (Liu etal., 2016). Біль може бути зумовлений нейрозапаленням через сенсибілізацію на периферії або у ЦНС. Запалення та імунна відповідь є дуже важливими чинниками, які слід брати до уваги під час реабілітації пацієнтів із НУПІ (Shi etal., 2019).
Як основні імунокомпетентні клітини до нейрозапальних процесів залучені мікроглія (яка становить 10–15 % усіх клітин мозку) та астроцити (найбільші за розміром зірчасті клітини глії, що виконують трофічну, опорну, бар’єрну (розмежувальну), транспортну, регуляторну функції). Аномальна нейропластичність може спостерігатися на тлі таких НУПІ, як депресія та тривожні розлади, нейропатичний біль і когнітивні порушення (Wardlaw etal., 2019; Juruena etal., 2020). Мікроглія регулює нейропластичність різними способами. Після ішемічного інсульту мікроглія активується протягом декількох хвилин і швидко реагує на сигнали ураження мозку, вивільняючи прозапальні цитокіни. Вивільнені прозапальні цитокіни, такі як IЛ-1β і ФНП-α, можуть бути причиною гіперзбудливості в нейронних мережах, що лежать в основі ПІЕ (Wang etal., 2020). Своєю чергою, активація мікроглії пригнічує нейрогенез у гіпокампі, — це спричиняє погіршення когнітивної дисфункції в пацієнтів після інсульту (Zhao etal., 2017). Однак наявні дані щодо сприятливого впливу мікроглії на НУПІ є доволі суперечливими. Активована мікроглія може послаблювати нейрональний апоптоз і посилювати нейрогенез шляхом поглинання клітинного детриту та секреції цитокінів IЛ-10 і ФНП-β (Chamorro etal., 2016). Поляризація клітин мікроглії може пояснити наявні суперечливі відомості, але прямих доказів наразі бракує. Астроцити також активуються та проліферують після інсульту, що призводить до гіпертрофії та ремоделювання іонних каналів, імовірно, спричиняючи розвиток вторинного неврологічного захворювання — епілепсії.
На ранній стадії інсульту астроцити здатні виробляти надлишкову кількість запальних цитокінів, як-от IЛ-1β, або вивільняти глутамат і металопротеїназу-2, що зумовлює деградацію матричного білка та подальше порушення гематоенцефалічного бар’єра. Як наслідок, це призводить до зниження життєздатності нейронів і набряк мозку (Zhao and Rempe, 2010). До формування гліального рубця залучений процес астрогліозу, який спричиняє порушення регенерації нейронів, що тісно пов’язано з нейрозапаленням (Lima etal., 2016).
ЦНС взаємодіє з периферією за допомогою різних механізмів. Інсульт стимулює клітини периферичних органів імунної системи до секреції прозапальних цитокінів ФНП-α, IЛ-1β та IЛ-6, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр і додатково активувати мікроглію та астроцити в ЦНС для виділення більшої кількості прозапальних цитокінів. Це призводить до поширення нейрозапалення, розвиток нейродегенеративних розладів, як-от деменція та епілепсія (Wardlaw etal., 2019; Kalaria etal., 2016).
Дизрегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі
Вісь ГГН є важливою ланкою нейроендокринної системи, яка задіяна в контролі реакцій на стрес і регуляції багатьох фізіологічних процесів — метаболічних, серцево-судинних, імунних та поведінкових (Juruena etal., 2020). Підтверджено зв’язок між підвищеною активністю осі ГГН і прогнозом після ішемічного інсульту. Гіперактивація осі ГГН асоційована із низкою негативних наслідків для функціонального стану організму і є ймовірним предиктором гіршого функціонального прогнозу в пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (Olsson, 1990). Гіперактивація осі ГГН може мати вирішальне значення для формування патофізіологічних реакцій на ішемію, корелює з розвитком таких психічних захворювань, як: панічний розлад; депресія; тривожно-фобічні розлади (Gulyaeva etal., 2021).
Вона чинить пасивний вплив на структуру та функцію скроневої частки мозку, яка часто є локалізацією епілептогенного вогнища (Basu etal., 2021). Епілептичні напади, спричинені інсультом, уражають структури скроневої частки мозку, що може ще більше порушити вісь ГГН, активувати порочне коло ушкодження нейронів і спричинити подальші судомні напади та супутні психічні розлади (Maguire etal., 2013).
У гострій фазі інсульт ініціює гіперактивну послідовність осі ГГН: гіпофізіотропні нейрони секретують більше кортикотропін-рилізинг-гормону, гіпофіз виділяє більше адренокортикотропного гормону, який потім спонукає кору надниркових залоз синтезувати та секретувати більше глюкокортикоїдів (ГК), зокрема з кортизолом (рис. 2).
Як клінічні дані, так і результати досліджень на моделі ішемії демонструють, що ГК можуть потенційно посилювати пошкодження мозку при інсульті шляхом активації рецепторів ГК, а також підвищувати вразливість нейронів (Gulyaeva etal., 2021). Активація вказаних гормонів після ішемічного інсульту може безпосередньо призвести до нейрогормональної дисфункції та пошкодження нейронів і клітин, що асоційоване з поганим довгостроковим прогнозом (Radak etal., 2014).
У пацієнтів із гострим ішемічним інсультом підвищений вміст кортизолу в плазмі крові негативно корелює з рівнем нейротрофічного фактора мозку (BDNF), когнітивною функцією, неврологічним та емоційним статусом, функціональними реакціями, що вказує на зв’язок між погіпшенням показників загального та біохімічного аналізів крові та підвищенням концентрації стрес-індукованого кортизолу (Casas etal., 2017). За даними деяких досліджень, пацієнти із депресією мали нижчий рівень BDNF у крові та гіпокампі (Pang etal., 2015).
Каскади патологічних реакцій на тлі інсульту пов’язані з надмірним вивільненням глутамату, а спричинена глутаматом ексайтотоксичність відіграє значну роль за низки неврологічних та психічних розладів. Деякі дослідники припускають, що глутамат здатний впливати на такі ділянки мозку, як гіпоталамус, гіпокамп і скронева кора, до того ж глутамат може безпосередньо активувати вісь ГГН. Прогресування нейрозапалення, викликане дисфункцією осі ГГН, стимулює експресію прозапальних цитокінів, як-от ФНП-α, IЛ-1β та IЛ-6, що може додатково активувати вісь ГГН та зумовити підвищення рівня кортикостерону (Kim etal., 2022). Отже, взаємовплив запалення, нейротрансмітерів та осі ГГН після інсульту призводить до широкого спектра ускладнень.
Холінергічна дисфункція
Холінергічна система у ЦНС людини відіграє ключову роль у функціях навчання та пам’яті. Проте вона може бути залучена до різних патологічних процесів, як-от епілепсія, депресія та тривожні розлади (Martinowich etal., 2012). Широкий вплив холінергічної системи може бути зумовлений її потужною регуляторною роллю в запальних імунних реакціях (Conner etal., 2005). Є вагомі докази того, що центральна холінергічна недостатність чинить негативний вплив на патогенез судинної деменції (O’Sullivan etal., 2022). У попередніх дослідженнях виявлено холінергічний дефіцит на тлі інсульту, про що свідчить зниження рівня холінергічних маркерів. Активність димерів АХЕ знижується з віком. Також це є додатковим доказом того, що літні пацієнти частіше страждають на постінсультну деменцію (Saldanha, 2017).
До каскаду патологічних реакцій, які розвиваються на тлі ішемії, належать: нейрозапалення; оксидативний стрес; апоптоз. Він може призвести до розвитку центральної холінергічної недостатності в уразливих ділянках мозку, як-от гіпокамп і кора, тим самим погіршуючи пошкодження нейронів та когнітивну дисфункцію (Ray etal., 2014). Експериментальні дані свідчать, що церебральна ішемія / реперфузійне пошкодження або гіпоперфузія також призводять до багатьох негативних наслідків, що передбачають втрату нейронів гіпокампа (O’Sullivan etal., 2022).
Ацетилхолін чинить нейропротекторний ефект як периферичну відповідь через холінергічний протизапальний шлях у головному мозку. Своєю чергою в мозку пацієнтів із когнітивними порушеннями було відзначене зниження рівня ацетилхоліну та активності АХЕ. Використання холіноміметиків, як-от інгібітори холінестерази та агоністи ацетилхолінових рецепторів, є ефективним лікувальним підходом при КРДПІ. Також ці препарати вважаються дієвою терапевтичною стратегією за гострої церебральної недостатності (Winek etal., 2021).
Холіноміметики не завжди є ефективними за когнітивних порушень, і можливо, що вони мають переваги лише в осіб зі встановленим холінергічним дефіцитом (Barrett etal., 2011). Крім того, застосування інгібіторів АХЕ знижує ризик ішемічного інсульту та смерті у пацієнтів із деменцією (Tan etal., 2018).
Активація холінергічного протизапального шляху може бути потенційною стратегією терапії в постінсультних хворих. Проте молекулярний механізм ацетилхоліну при інсульті потребує детального вивчення.
Зниження рівня серотоніну
Нині СІЗЗС є основними терапевтичними засобами, які призначають при ПІД і ПІА, нейропатичному болю та когнітивних порушеннях, що свідчить важливу роль 5-HT у патогенезі НУПІ (Shimodozono etal., 2002; Jorge etal., 2010). Серотонінергічні нейрони розташовані переважно у дорсальному ядрі шва, а також наявні у мозку і нервовій системі. Значне підвищення експресії серотонінергічних рецепторів відбувається після початку інсульту (Guetal., 2022). Власне, ураження в лобовій частці лівої півкулі мозку може спричинити зниження рівня 5-НТ, що може призвести до розвитку пригніченого настрою та когнітивних порушень (Medeiros etal., 2020).
У подібний спосіб нейрозапалення залучено до метаболізму 5-HT. Зокрема, BDNF взаємодіє із 5-HT, регулюючи пластичність нейронів, а екзогенний BDNF підвищує рівень 5-HT. Також підтверджено зв’язок між віссю ГГН та 5-HT: дисфункція осі ГГН на тлі інсульту чинить вплив на вивільнення 5-HT, а зниження рівня 5-HT додатково активує вісь ГГН, про що свідчить вищий рівень кортизолу в пацієнтів із депресією (Khodanovich etal., 2018).
Ексайтотоксичність, опосередкована глутаматом
Глутамат є основним збуджувальним нейромедіатором у ЦНС. За даними численних досліджень, ексайтотоксичність, зумовлена патологічним надмірним вивільненням глутамату, відіграє значну роль при інсульті (Shen etal., 2022). Дисфункція системи передачі глутамату тісно пов’язана з патогенезом нейродегенеративних захворювань та НУПІ, зокрема з депресією, епілепсією та когнітивними розладами (Liu etal., 2020).
Після інсульту в тканинах головного мозку виникає гостра ішемія / гіпоксія, що призводить до дисфункції іонного транспорту та змін іонного гомеостазу. Також виникають порушення вивільнення і зворотного захоплення глутамату та перевантаження внутрішньоклітинним кальцієм, що додатково призводить до швидкого підвищення рівня глутамату в цереброспінальній рідині. Ці каскадні реакції зумовлюють загибель нейронів (Suzuki etal., 2022; Gruenbaum etal., 2020).
Надмірне вивільнення глутамату здатне спричинити синаптичну ексайтотоксичність через загострення оксидативного стресу й запалення. Своєю чергою, медіатори запалення можуть впливати на рівень позаклітинного глутамату, знижуючи здатність мікроглії та астроцитів до поглинання останнього (Haroon etal., 2017).
Інтенсивна активація NMDA-рецептора, керованого глутаматом іонного каналу, є однією з основних причин токсичності глутамату. Як наслідок, відбувається пригнічення синтезу й вивільнення нейротрофічних факторів, як-от BDNF, та інших синаптичних білків. Підтверджено, що інший рецептор глутамату — AMPA — також асоційований із підвищенням вивільнення запальних цитокінів (Cheng etal., 2014). Це зумовлює збільшення рівня синаптичного глутамату та розвиток ексайтотоксичності, яка спричиняє синаптичну пластичність і погіршення пам’яті (Wang etal., 2019).
Порушення активації згаданого рецептора руйнує тонкий баланс між нейропротекторним та нейротоксичним ефектами глутамату в мозку, що суттєво збільшує ймовірність виникнення психічних розладів, як-от депресія. Дані досліджень підтвердили зміну рівня глутамату в мозку на тлі епілепсії. Концентрація глутамату була підвищеною в епілептогенних ділянках кори мозку порівняно з неепілептогенною (Cavus etal., 2016). Оскільки роль глутамату в ураженні мозку в пацієнтів після інсульту стає більш очевидною, глутаматна ексайтотоксичність може бути потенційною терапевтичною мішенню в разі НУПІ.
Мітохондріальна дисфункція
Значення мітохондріальної дисфункції в розвитку пошкодження мозку, пов’язаного з інсультом, є широко визнаним. Як відомо, інсульт призводить до деполяризації мітохондріального мембранного потенціалу, ініціюючи послідовність катастрофічних подій, як-от генерація аномально великої кількості активних форм кисню, зниження продукції мітохондріального аденозинтрифосфату (АТФ) і накопичення Ca2+, що посилює дизрегуляцію мітохондріального біогенезу (Ngetal., 2022).
Дефіцит енергозабезпечення та метаболізму є найбільш очевидною причиною мітохондріальної дисфункції при церебральній ішемії. Крім того, надлишок АФК, спричинений мітохондріальною дисфункцією, призводить до розвитку оксидативного стресу та перекисного окиснення ліпідів, що активує мікроглію і згодом спричиняє нейрозапалення (Petrovic etal., 2020; Scaini etal., 2022).
Перевантаження Ca2+ і незворотний колапс металопротеїназ потенційно активують відкриття мітохондріальної пори транзієнтної проникності. Це супроводжується вивільненням цитохрому C із мітохондрій у цитоплазму, що своєю чергою ініціює апоптотичний каскад і призводить до загибелі нейронів. Тобто ці каскади патологічних реакцій, спричинені мітохондріальною дисфункцією, чинять вплив на ускладнення після інсульту, як-от деменція, епілепсія та психічні розлади. Вирішальна роль мітохондріальної дисфункції в НУПІ також підтверджується порушенням енергетичного метаболізму в пацієнтів із депресією, а також тим, що підвищена доступність АТФ у мозку може мати антидепресивний ефект (Bansal and Kuhad, 2016; Renshaw etal., 2001).
Терапевтичні втручання
вгоруМедикаментозне лікування
Нині за постінсультних ускладнень використовують такі методи реабілітації, як фармакологічні і нефармакологічні підходи до лікування: акупунктура, транскраніальна магнітна стимуляція (ТМС) і психологічне консультування. Загальні характеристики різних методів терапії постінсультних ускладнень наведено в таблиці.
Когнітивні розлади та деменція після інсульту. Поки не існує фармакологічних методів лікування КРДПІ, схвалених Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA). Доведено, що деякі препарати, як-от інгібітори холінестерази (галантамін, донепезил або ривастигмін), мемантин і гінкго білоба ефективні за судинної деменції (Kavirajan and Schneider, 2007). Однак лікування КРДПІ не має обмежуватися протидементними засобами; переваги можуть мати ліки, які застосовують для терапії цереброваскулярних захворювань (Sun etal., 2014).
Постінсультна епілепсія. У поточних настановах щодо ведення пацієнтів з інсультом не рекомендовано призначення протинападових препаратів (ПНП) для профілактичного лікування ПІЕ через поширені побічні ефекти та медикаментозну взаємодію, а доказів щодо переваг їх використання за цим показанням бракує (Powers etal., 2018; Gilad etal., 2007). Через малу кількість фундаментальних і клінічних досліджень, присвячених вивченню лікарських засобів саме за постінсультних ускладнень, сьогодні жоден із них не схвалено для лікування пацієнтів із ПІЕ. Ще більше утруднює ситуацію брак тваринних моделей, які б точно відтворювали постінсультний спонтанний епілептичний напад для отримання надійних доклінічних даних. Не дивно, що клініцисти не завжди в змозі дотримуватися наявних рекомендацій, які базуються на даних доказової медицини, і призначають ПНП, що добре переносяться і не мають значних медикаментозних взаємодій, аби запобігти рецидиву в пацієнтів, які страждають від гострого симптоматичного епілептичного нападу після інсульту.
Лікування ПІЕ залежить здебільшого від віку такого пацієнта, наявних у нього коморбідних захворювань і супутньої терапії (Holtkamp etal., 2017). Статини можуть знизити частоту епілепсії після інсульту, хоча ці дані були суперечливими (Matsubara etal., 2020).
Постінсультний біль центрального походження. Дані досліджень демонструють ефективність медикаментозного лікування при ЦПІБ. Такі методи передбачають внутрішньовенне введення лідокаїну та опіоїдів, а також застосування трициклічних антидепресантів (ТЦА), як-от габапентин, амітриптилін і ламотриджин, рекомендовані як препарати першої лінії (Attal etal., 2000. Жирні кислоти та пептиди можуть мати потенціал у лікуванні ЦПІБ завдяки модуляції функції гіпокампа (Chen etal., 2022).
Застосування таких фармакологічних засобів при ЦПІБ обмежене через резистентність до ліків і побічні ефекти, особливо в літніх осіб (Sasaki etal., 2020). Пацієнти із ЦПІБ часто мають супутні захворювання, тож комплексне оцінювання необхідності швидкого полегшення болю, несприятливих явищ і потенційної користі, а також індивідуальний вибір препаратів є вирішальними для забезпечення належного лікування. За розробки лікарських засобів для терапії ЦПІБС слід брати до уваги високу частоту коморбідних патологій.
Постінсультна депресія. Фаармакологічні втручання є ключовим терапевтичним підходом при ПІД, особливо в підгострій фазі після інсульту. Основними препаратами для лікування пацієнтів із ПІД є антидепресанти: ТЦА, СІЗЗС та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну. Клінічні та доклінічні дані свідчать, що різні фітохімічні речовини у природних сполуках натуральних продуктів чинять потужну антидепресивну дію за низької частоти побічних ефектів, завдяки чому можуть являти собою нові перспективні стратегії при лікуванні пацієнтів із ПІД (Fang etal., 2022). На відміну від клінічно доступних препаратів, в основі механізму дії ліків, які вивчаються в межах фундаментальних досліджень щодо ПІД, переважно лежить регуляція осі ГГН та процесу запалення (Baune, 2017). Крім того, профілактичне застосування антидепресантів може бути прийнятним варіантом лікування пацієнтів з інсультом.
Постінсультна апатія. Доступні фармакологічні методи лікування пацієнтів з ПІА наразі доволі обмежені. Проведено мало фундаментальних досліджень щодо ПІА, і більшість опублікованих даних представлені окремими випадками та зосереджені на дофамінергічних засобах, інгібіторах холінестерази та стимуляторах. Через спільну симптоматику апатії з депресією для лікування таких пацієнтів часто призначають СІЗЗС (Mayo, 2009). Докази на підтвердження того, що антидепресанти чинять вплив на пацієнтів без додаткових симптомів депресії, доволі обмежені. Терміново необхідні додаткові дослідження на тваринах і контрольовані клінічні випробування, щоб вивчити ефективність поточних терапевтичних варіантів і протестувати ефективність інших препаратів при ПІА.
Постінсультна тривожність. Поодібно до інших постінсультних психічних розладів, не було розроблено конкретних рекомендацій щодо лікування пацієнтів, які перенесли інсульт, для зменшення рівня тривожності. Наразі здійснено лише кілька клінічних досліджень, присвячених ПІТ, а досліджень на тваринах не проводили. Для лікування пацієнтів із тривожними розладами використовують такі групи ліків, як: СІЗЗС; ТЦА; бензодіазепіни; Z-препарати (зопіклон, золпідем, залеплон) (Chun etal., 2018). За даними декількох досліджень, СІЗЗС, імовірно, є ефективними за тривожних розладів після інсульту. Попередні дані свідчать, що фітотерапія окремо або в поєднанні з традиційним фармакологічним лікуванням може бути ефективною та безпечною стратегією при ПІТ, що супроводжується іншими симптомами (Shyu etal., 2021; Ding etal., 2021).
Постінсультна втомлюваність. Нині не існує ефективних втручань для лікування або профілактики ПІВ. Більшість сучасних клінічних практичних настанов ґрунтуються на досвіді й консенсусі експертів, що частково пояснюється відсутністю розуміння основних механізмів ПІВ. Важливим нерозв’язаним питанням залишається те, чи справді пацієнти з ПІВ потребують медикаментозної терапії. Часто фармакологічне лікування підвищеної втомлюваності вивчають у пацієнтів із розсіяним склерозом, але рідко — на тлі інсульту. Зазвичай подальше ведення осіб із ПІВ зосереджене на медико-екологічній та фізичній реабілітації. Є дані про полегшення проявів ПІВ за допомогою антидепресантів навіть без ознак депресії у пацієнтів із ПІВ, але без досягнення суттєвих ефектів (Choi-Kwon etal., 2006). Потрібні додаткові дослідження для з’ясування причин ПІВ і вивчення дієвих методів лікування. Іншим важливим моментом є застосування статинів: завдяки нейропротекторній дії їх зазвичай призначають пацієнтам з інсультом. Було продемонстровано, що застосування статинів призводить до збільшення ознак ПІВ, що частково пов’язують із нервово-м’язовими побічними ефектами на тлі їх приймання (Vitturi etal., 2021).
Необхідно підвищувати обізнаність фахівців і пацієнтів щодо таких несприятливих реакцій і контролювати застосування статинів, якщо показник за шкалою тяжкості втомлюваності (FSS) становить ≥ 4 бали. За даними ретроспективного когортного дослідження, лікування статинами було асоційоване із суттєвим зниженням рівня віддаленої смертності в чоловіків після інсульту (Hsieh etal., 2020). Отже, за призначення статинів при ПІВ слід брати до уваги гендерний чинник.
Немедикаментозне лікування
Акупунктура. Поширеними методами нефармакологічної терапії є акупунктура та термопунктура, особливо для реабілітації, високу ефективність яких за низької частоти несприятливих явищ переконливо продемонстровано. Упродовж останнього десятиліття спостерігається помітне зростання кількості досліджень, присвячених впливу акупунктури при НУПІ, більшість із яких мають позитивні результати. Акупунктура є ефективною та безпечною щодо зменшення постінсультних когнітивних порушень і ознак депресії, без очевидних серйозних побічних реакцій (Hung etal., 2019). Результати іншого систематичного огляду і метааналізу продемонстрували, що акупунктура чинить суттєвіший вплив на ПІД і має кращий профіль безпеки, ніж терапія антидепресантами (Liu etal., 2021). Крім того, акупунктура може бути допоміжним методом лікування пацієнтів із ПІЕ: після інсульту відзначалося зниження частоти та ризику епілепсії (Zhang etal., 2021). Вона є ефективним варіантом терапії за постінсультного болю в плечі та центрального болю (Lee etal., 2012).
За даними дослідження на тваринах, електроакупунктура здатна полегшувати ЦПІБ через інгібування автофагії в гіпокампі (Zheng etal., 2020). Проте механізм, за допомогою якого акупунктура чинить вплив на рецидив та реабілітацію ішемічного інсульту, залишається недостатньо вивченим. Для кращого розуміння ефективності застосування такого підходу необхідні додаткові дослідження.
Інші методи. Натепер потреба в терапії постінсультних ускладнень залишається незадоволеною (Liao etal., 2021). Продемонстровано ефективність нових підходів, як-от ТМС, психотерапія, поведінкова терапія, освітні програми та музична або арт-терапія, для лікування ускладнень після інсульту. У пацієнтів, які перенесли інсульт, часто значно погіршується психологічний стан внаслідок раптового початку та потенційної втрати фізичного функціонування. Вважається, що психосоціальні втручання є необхідними для таких пацієнтів, особливо тих, хто має психічні розлади, та тих, для кого застосування монотерапії було неефективним. За результатами рандомізованого контрольованого дослідження, короткочасне психосоціально-поведінкове втручання у поєднанні з фармакотерапією асоціювалося із суттєвішим зменшенням ознак депресії та кращою ремісією, ніж лікування лише антидепресантами, як у короткій перспективі, так і протягом двох років спостереження (Mitchell etal., 2009).
ТМС є корисною для пацієнтів, які мають фармакорезистентність. За даними рандомізованого дослідження, яке охоплювало 13 осіб із хронічним інсультом, застосування високочастотної повторюваної ТМС у ділянці від дорсальної частини передньої поясної кори до медіальної префронтальної кори зменшувало апатію порівняно з фіктивною стимуляцією (Sasaki etal., 2017).
За даними метааналізу, ТМС є ефективним варіантом лікування ПІД, причому було продемонстровано, що азіати отримують внаслідок цього методу більше користі (Shao etal., 2021). Використання ТМС для підвищення збудливості кіркових нейронів у пацієнтів із високим рівнем ПІВ сприяло зменшенню ознак підвищеної втомлюваності. Останнім часом музичну терапію використовують для реабілітації осіб після інсульту з метою відновлення функцій мозку, пов’язаних із рухом, пізнанням, настроєм і сенсорним сприйняттям. У кількох дослідженнях було продемонстровано, що музичні втручання чинять позитивний вплив на ходу, моторику кінцівок, мовлення та загальне самопочуття після інсульту (Raglio etal., 2017; Jones, 2020). Щоб підтвердити ці перспективні результати, необхідні високоякісні дослідження із залученням більшої кількості осіб.
Висновки
вгоруХоча за останні десятиліття було досягнуто значного прогресу в лікуванні пацієнтів із НУПІ, чинники ризику та взаємодія основних механізмів, наведених вище, вивчено недостатньо. Нині бракує ефективних та безпечних терапевтичних втручань для згаданої когорти осіб. Зокрема, не слід ігнорувати побічні явища за невідповідного лікування, які, ймовірно, виникають через несвоєчасне діагностування та складні клінічні симптоми. Тож загалом проведення подальших досліджень є вкрай важливим для розробки нових терапевтичних стратегій у лікуванні пацієнтів із НУПІ.
Прогрес у фундаментальних дослідженнях
- Створення надійних і практичних експериментальних моделей для НУПІ. Дотепер фундаментальні дослідження механізмів, що лежать в основі НУПІ, просувалися повільно, переважно через відсутність моделей на тваринах. Для вивчення в експериментальних умовах нерідко використовують здорових молодих самців тварин, але пацієнти з інсультом часто мають супутню АГ, ЦД, атеросклероз та інші захворювання. Отже, під час дослідження нових тваринних моделей слід брати до уваги коморбідні патології при НУПІ.
- Використання передових фармакологічних технологій. Натепер загальновизнано, що запалення пов’язане з ускладненнями на тлі інсульту. Проте за яким саме механізмом запалення або запальні цитокіни / хемокіни чинять вплив на фенотипи після інсульту, залишається незрозумілим. У дослідженнях виявлено, що поглинання мікрогліальних синапсів може специфічно стимулюватися IЛ-33, отриманим з астроцитів (Vainchtein etal., 2018). Можливо, варто проаналізувати специфічні функції клітин у контексті НУПІ з використанням сайт-специфічної рекомбіназної системи Cre-Loxp. Крім того, багато зон мозку можуть чинити холінергічні або серотонінергічні ефекти на кору та гіпокамп. Однак досі неясно, які саме ділянки мозку відповідають за холінергічну й серотонінергічну дисфункцію після інсульту. Тож для з’ясування цього питання може знадобитися поєднання методів опто- або хемогенетики з експериментами на тваринних моделях НУПІ. Двофотонна візуалізація in vivo є додатковим способом спостереження за динамічними змінами імунних клітин після інсульту. Зокрема, детальні дані щодо їхніх рухів і морфології допоможуть краще зрозуміти суперечливу роль запалення.
Розробка нових інструментів для швидкої діагностики
В осіб, які перенесли інсульт, часто відзначаються афазія та порушення координації рухів, а також значні соціально-психологічні проблеми, через які їм буває важко формулювати свої потреби та виражати почуття. Тому деякі постінсультні симптоми залишаються поза увагою осіб, які здійснюють догляд. За допомогою сучасних інструментів можна точно визначати локалізацію вогнища інсульту та отримувати візуалізацію ушкодженого мозку високої чіткості. Ці зображення можуть бути повторно використані для встановлення зв’язку між патернами уражень та постінсультними симптомами за допомогою серії обчислювальних аналізів, що стане цінним інструментом для прогнозування НУПІ.
Проведення високоякісних рандомізованих клінічних досліджень
Більшість досліджень, присвячених НУПІ, мають обмеження, серед яких необ’єктивний вибір учасників й відносно невеликі розміри вибірки, а також короткі періоди спостереження, через що отримані дані часто є непереконливими. Отже, для заповнення прогалин у знаннях необхідні високоякісні рандомізовані клінічні випробування та дослідження із залученням загальної популяції.
Поєднання кількох терапевтичних стратегій
Застосування багатьох нефармакологічних підходів, на додаток до фармакологічних, дало змогу продемонструвати суттєві протективні ефекти при НУПІ. Відповідно, комплексне застосування лікарських засобів та інших терапевтичних стратегій (наприклад, акупунктури / термопунктури й ТМС) є перспективним для ефективної реабілітації після інсульту. Однак необхідне своєчасне надання клінічних рекомендацій, щоб уникнути призначення надмірного лікування.
Підготувала Олена Коробка