Здатність едаравону знижувати підвищений рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в пацієнтів із бічним аміотрофічним склерозом

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) — прогресуюче нейродегенеративне захворювання з переважним ураженням мотонейронів головного та спинного мозку, що клінічно проявляється прогресуючою слабкістю м’язів кінцівок, бульбарної та дихальної мускулатури. Воно досить швидко, протягом 2-5 років після встановлення діагнозу, призводить до смерті 90 % пацієнтів, і тільки в 10-15 % спостерігається повільний темп прогресування [1].

Хвороба є досить поширеною — лише в США щорічно діагностують 5-6 тис. випадків БАС [3]. У країнах ­Європи щорічно виявляють 2-6 нових випадків цієї хвороби на 100 тис. населення [4]. БАС є неоднорідним за часом та місцем дебюту, швидкістю прогресування, клінічними особливостями, тривалістю виживання. На це захворювання частіше страждають особи віком від 40 до 60 ­років, але дебют можливий і в молодшому або ­старшому віці. ­Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки [5].

У 90 % випадків спостерігається спорадичний ­характер, тоді як у 10 % випадків захворювання має спадкову законо­мірність або явну моногенну причину, а саме мута­ції C9orf72, SOD-1, TARDBP, FUS або інших генів [6-13].

Запропоновані патогенні механізми БАС включають ексайтотоксичність через рецептори глутамату, мітохонд­ріальну дисфункцію, окислювальний стрес, порушений аксональний транспорт, агрегацію нейрофіламентів та нейрозапалення, дефіцит нейротрофічних факторів і механізми апаптозу [14-16]. Але механізми запуску та прогресування захворювання лишаються невідомими.

Дотепер БАС є некурабельним. Лікування включає симптоматичні заходи, мультидисциплінарний догляд. І лише для двох препаратів отримано дозвіл ­Управління з конт­ролю за харчовими продуктами та ­лікарськими засобами США (FDA) на використання при БАС і дове­дено їхню ефективність в уповільненні прогресуван­ня захворювання та швидкості інвалідизації. Рилузол — інгібітор вивільнення глутамату, що поліпшує виживаність ­приблизно на три місяці [17-21]. Едаравон — акцептор ­вільних радикалів, у випробовуванні продемонстрував здатність уповільнювати втрату фізичних функцій на 33 % за шість місяців порівняно з плацебо за переглянутою шкалою оцінювання функціональних рейтингів у пацієнтів із БАС (ALSFRS-R) [2].

Роль вільних радикалів у пошкод­жен­ні моторних нейро­нів при БАС стала зрозумілою після відкриття точко­вих мутацій гена 21-ї хромосоми, що кодує Cu, Zn-супер­оксиддисмутазу (SOD-1). Порушена функція SOD-1 призводить до уповільнення видалення супер­оксидних радикалів.

У низці досліджень у спинному мозку транс­генних мишей, що експресують мутований ген SOD-1, та в ­аутопсійному спинному мозку ­пацієнтів із БАС виявляли ­значне збільшення 3-нітротирозину, що ­утворюється реакцією вільного радикала пероксинітриту із залишками ­тирозину і є встановленим маркером окислювального ­стресу [6, 7, 13].

Едаравон демонстрував здатність значно ­зменшувати окислювальний стрес на моделях БАС у мишей, який виявляли оптичною візуалізацією фактора транскрипції Nrf2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2) in vivo, та зменшувати пошкод­жен­ня моторних ­нейронів і м’язів, що супроводжувалося клінічним поліпшенням — кращими результатами виконання тесту Rotarod (використовується для оцінювання моторної координації та витривалості) [22]. Випробування ефективності едара­вону в пацієнтів із БАС ІІ фази також встановило здатність препарату вповільнювати прогресування рухової дисфункції за відсутності клінічних значущих ­побічних реакцій, а також знижувати рівень 3-нітротирозину в спинно­мозковій рідині майже всіх пацієнтів, що дає змогу припустити здатність едаравону захищати ­нейрони від окислювального стресу [2, 22]. Хоча механізм цієї дії й наразі залишається не до кінця відомим.

За попередніми даними, ефект едаравону є неоднорідним для різних варіантів хвороби мотонейрона. Дотепер остаточно не визначені біомаркери захворювання, за ­якими можна було б не тільки провести ­диференційний діагноз, але й відобразити перебіг захворювання та прогноз перебігу, обрати ймовірних респондерів на терапію препа­ратами та моніторувати й оцінювати їх ефективність [23]. Наразі триває наймасштабніше ­багатоцентрове дослід­жен­­ня REFINE-ALS, метою якого є визначення біо­маркерів, що слугували б кількісними засобами виміру ефектів едаравону при БАС. У дослід­жен­ні вивчають ­низку потенційних біомаркерів окисного стресу, запалення або нейродегенерації — 4-гідроксиноненаль, 8-F2-ізопростани, 3-нітротирозин, 8-гідрокси-2’-дезоксигуанозин, ­урати, матрична металопротеїназа-9, нейтрофіновий рецептор сечі p75, нейрофіламенти (важкий і легкий ­ланцюги), креатинін.

Одним із перспективних біомаркерів є нейрофіламент. Продемонстрований зв’язок БАС із мутаціями у ­важкому ланцюзі фосфорильованого нейрофіламенту та підвищеними рівнями нейрофіламенту в лікворі та плазмі крові, що вказує на дисфункцію моторних нейронів і пошкоджен­­­ня аксонів [24-26, 33, 35-36].

Наявні дані свідчать про те, що рівень показників нейро­філаментної системи зростає за рік до появи симптомів у безсимптомних носіїв мутації гена SOD-1 [27; 29]. Їхні рівні достовірно підвищені у пацієнтів із БАС і коре­люють із кількістю ділянок тіла, які постраждали від БАС та швидкістю прогресування БАС, відображаючи ступінь і швидкість дегенерації моторних нейронів.

У кількох дослід­жен­нях виявили негативну кореляцію рівнів нейро­філаменту з виживаністю [23, 28, 33]. Рівні важкого ланцюга фосфорильованого нейрофіламенту краще корелюють із залученням нижнього моторного нейрона, тоді як рівні легкого ланцюга нейрофіламенту краще корелюють із залученням верхніх моторних нейро­нів [30-31]. Дані візуалізаційного дослід­жен­ня підтвердили, що ­рівні легкого ланцюга нейрофіламенту в ­лікворі корелюють зі ступенем ураження кортико-спінального тракту при трактографії [34].

Важливо зазначити, що рівні нейрофіламенту в ­лікворі в 10 разів більші, ніж у плазмі [35]. Крім того, доведено достовірну кореляцію між центральними та периферичними рівнями нейрофіламенту, що потенційно дає змогу широко впровадити його визначення в крові пацієнтів, не обтяжуючи їх та медиків складнішою та витратнішою процедурою люмбальної пункції.

Особливо достовірно така кореляція доведена для ­легкого ланцюга нейро­філаменту в плазмі та лікворі, тому, за попередніми даними, вимірювання в плазмі легкого ланцюга нейрофіламенту має перевагу над вимірюванням ­важкого ланцюга фосфорильованого нейрофіламенту [35-36].

Нові ­методи імуноаналізу здатні виявити біомаркери на наднизьких рівнях, що допускає виміряти вміст легкого ланцюга нейрофіламенту в крові. Так, завдяки ­цьому можна легко і багаторазово вимірювати згаданий показник для моніторингу перебігу захворювання та ефективності ­лікування.

У нашому дослід­жен­ні ми вирішили оцінити вплив препарату Ксаврон® (виробництва ТОВ «Юрія-Фарм»)на рівень легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові пацієнтів із БАС, а також його вплив на функціональний стан пацієнтів у динаміці.

Мета дослід­жен­ня: оцінити динаміку рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові та функціонального стану пацієнта за шкалою ALSFRS-R у ­пацієнтів із бічним аміотрофічним склерозом на тлі приймання препарату Ксаврон®..

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Ми обстежували пацієнтів, що спостерігалися на кафед­рі неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, м. Київ, упродовж 2019-2020 рр.

Основну групу становили 10 пацієнтів: чотири ­жінки (40 %) і шість чоловіків (60 %) із діагнозом «клінічно-­вірогідний бічний аміотрофічний склероз» за ­клінічними даними та результатами електронейроміографії, які відповідали переглянутим Ель-Ескоріальським клініко-­діагностичним критеріям (ElEscorial criteria 1998, 2005). Зокрема, одному пацієнтові було проведено генетичний аналіз, який підтвердив наявність мутації гена SOD-1.

Середній вік пацієнтів — 48,7 ± 9,48 року; наймолодший – 22 роки, найстарший — 63 роки. Середня тривалість захворювання до моменту включення в дослід­ження становила 21 ± 12,3 місяця. Найкоротша тривалість захво­рювання — 5 місяців, найдовша — 42 місяці. Серед­ній рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці ­крові пацієнтів основної групи становив 12,69 ± 10,29 пг/мл (табл. 1).

Таблиця 1. Загальні дані пацієнтів основної групи (страждають на бічний аміотрофічний склероз)

Таблиця 1. Загальні дані пацієнтів основної групи (страждають на бічний аміотрофічний склероз)

Тільки два пацієнти (20 %) серед досліджуваних основ­ної групи були з бульбарним дебютом, вісім пацієнтів — зі спінальним (80 %). Зокрема, серед пацієнтів зі спінальним дебютом поперековий дебют був у 2 (20 %), шийний — у 6 (60 %) (рис. 1).

Рисунок 1. Розподіл пацієнтів із бічним аміотрофічним склерозом основної групи за локалізацією дебюту захворювання,%

Рисунок 1. Розподіл пацієнтів із бічним аміотрофічним склерозом основної групи за локалізацією дебюту захворювання,%

Група конт­ролю — п’ять здорових добровольців: один чоловік (20 %) і чотири жінки (80 %). Середній вік осіб у групі конт­ролю — 34,8 ± 13,1 року; наймолодшому — 18 років, найстаршому — 55.

Середній рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в групі конт­ролю становив 4,2 ± 0,91 пг/мл. Дані обстеження членів групи конт­ролю наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Дані обстеження групи контролю (здорових добровольців)

Таблиця 2. Дані обстеження групи контролю (здорових добровольців)

Критерії включення

У дослідженні критеріями включення були: чоловіки та жінки віком від 18 років; спорадичний або сімейний БАС, діагностований як можливий, імовірний або визначе­ний за переглянутими Ель-Ескоріальськими критеріями Всесвітньої федерації неврології (WFN); підписання інформованої згоди суб’єкта чи свідка, якщо суб’єкт не вміє читати чи писати або фізично не в змозі розмовляти чи писати; учасники раніше ніколи не отримували едаравон.

Критерії виключення

Критеріями виключення були: учасники з протипоказаннями до едаравону; наявність тяжкої супутньої патології, яка, на думку дослідника, могла б мати вплив на результати дослід­жен­ня; вагітність, лактація; відмова від участі в дослід­жен­ні та підписання інформованої згоди; участь у будь-якому іншому інтервенційному ­клінічному випробуванні.

Оцінка ефективності та безпеки

Всім пацієнтам основної групи було призначено введення едаравону (Ксаврон®) у дозі 60 мг раз на добу внут­рішньовенно ­крапельно протягом години за схемою: перший цикл — 14 інфузій упродовж 14 днів із подальшою перервою 14 днів; ­другий і наступні цикли — 10 інфузій протягом 10 днів із подальшою перервою 18 днів.

На етапі скринінгу та за кожного візиту всі пацієнти підлягали стандартному загальноклінічному та неврологічному огляду. При кожному візиті проводили оцінювання за шкалою ALSFRS-R, що визначає можливість та незалежність виконання 12 функціональних завдань — максимальний бал 48 відповідає кращому функціональному стану. До та після кожного курсу інфузій препарату Ксаврон® у всіх пацієнтів брали кров для лабораторного аналізу і визначення сироваткової концентрації легкого ланцюга нейрофіламенту.

Особам групи конт­ролю одноразово визначали рівні легкого ланцюга ­нейрофіламенту сироватки крові. Зразки сироватки, які були зібрані у пацієнтів із БАС та здорових осіб конт­рольної групи, аналізували і зберігали в лабораторії Національного інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського, м. Київ. Через малу кількість отриманих даних статистичний аналіз обмежили визначенням середньостатистичних значень із середньоквадратичним відхиленням порядкових даних (M ± SD). У побудованих графіках і таблицях ми намагалися визначити помічені тенденції; достовірних висновків щодо результатів проведеного дослід­жен­ня зробити було неможливо.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Аналізуючи рівні легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові здорових добровольців, ми виявили тенденцію до збільшення цього показника з віком — найвиразнішою була різниця між групами осіб віком до та після 30 років (рис. 2).

Рисунок 2. Залежність рівня легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові від віку в пацієнтів групи контролю (здорових добровольців)

Рисунок 2. Залежність рівня легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові від віку в пацієнтів групи контролю (здорових добровольців)

Середній рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в основній групі втричі перевищував його середній рівень у сироватці крові учасників конт­рольної групи. ­Найбільші середні рівні легкого ланцюга нейрофіламенту спостерігали в групі пацієнтів із бульбарним дебютом і стано­вили 29,00 ± 12,24 пг/мл, що більш ніж утричі перевищує ­середні рівні легкого ланцюга нейрофіламенту в ­сироватці крові пацієнтів зі спінальним дебютом, які становили ­8,6 ± 3,4 пг/мл.

Рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в пацієнтів із шийним дебютом дорівнював 9,73 ± 3,19 пг/мл і перевищував такий у сироватці крові пацієнтів із поперековим дебютом (5,21 ± 0,49 пг/мл).

Отже, найвищий вихідний рівень вмісту легкого ланцюга нейрофіламенту фіксували у пацієнтів із бульбарним дебютом захворювання за тривалості захворювання менше року, тоді як найнижчі рівні фіксували у пацієнтів із поперековим дебютом за тривалості захворювання менше року. Тобто ми спостерігаємо тенденцію до збільшення серед­ніх рівнів легкого ланцюга нейро­філаменту в сироватці крові у пацієнтів із більш краніальним дебютом, та їх зменшення у пацієнтів із більш ­каудальним початком захворювання. У групі пацієнтів із поперековим дебютом із тривалістю захворювання менше року рівні легкого ланцюга нейрофіламенту були наближені до середніх рівнів у групі конт­ролю, перевищуючи їх лише на 1,01 пг/мл.

Ми не побачили жодних тенденцій до кореляції рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові з тривалістю захворювання (рис. 3).

Рисунок 3. Зіставлення рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові та тривалості захворювання у пацієнтів основної групи

Рисунок 3. Зіставлення рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові та тривалості захворювання у пацієнтів основної групи

Так само ми не помітили кореляції рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів основ­ної групи з віком або статтю, первинною оцінкою за шкалою ALSFRS-R та опитувальником для оцінювання стану пацієнтів із БАС ALSAQ-40, що, можливо, пов’язано з неоднорідністю підтипів захворювання у ­пацієнтів основної групи, його гетерогенністю (рис. 4, табл. 3).

Рисунок 4. Рівні легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові та результати оцінювання за шкалою ALSFRS-R стану пацієнтів основної групи на вихідному рівні

Рисунок 4. Рівні легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові та результати оцінювання за шкалою ALSFRS-R стану пацієнтів основної групи на вихідному рівні

Таблиця 3. Дані пацієнта Р2 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Таблиця 3. Дані пацієнта Р2 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Середня оцінка за шкалою ALSFRS-R у пацієнтів основ­ної групи до початку інфузій препарату Ксаврон® становила 39 ± 2,94 бала; найвищий показник 45 балів був у пацієнта з бульбарним дебютом і тривалістю захворювання п’ять місяців, найменшим — 36 балів у ­пацієнта із шийним дебютом і дворічною тривалістю симптомів (табл. 1).

Ми вивчали вплив інфузій препарату Ксаврон® на динаміку рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів основної групи, а також динаміку їхнього функціонального стану за шкалою ALSFRS-R.

На жаль, у зв’язку з епідеміологічною ситуацією в нашій краї­ні та запровад­жен­ням карантинних обмежень дослід­жен­ня було передчасно припинене.

Пацієнти Р6–Р10 основ­ної групи не отримували жодної інфузії препарату Ксаврон® через згортання проєкту. А пацієнтка Р5 після першого курсу введення препарату Ксаврон® через вищезазначені причини не змогла здати аналіз крові на вміст ­легкого ланцюга нейрофіламенту. Один курс отримав пацієнт Р1, після чого відмовився від участі за власними причинами.

Тому лише три пацієнти (Р2, Р3, Р4) ­встигли пройти два і більше циклів лікування препаратом Ксаврон® (рис. 5).

Рисунок 5. Загальна схема змін рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів Р1, Р2, Р3, Р4 під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 5. Загальна схема змін рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів Р1, Р2, Р3, Р4 під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Аналіз динаміки рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту та функціонального стану за шкалою ALSFRS-R у пацієнта Р2 під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Вивчаючи динаміку показників пацієнта Р2 протягом п’яти місяців спостереження та лікування препаратом Ксаврон® за схемою, ми побачили, що рівні легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові прогресивно зростали — різниця рівнів між першим та п’ятим візитами становить 10,24 пг/мл (за сумарного збільшення рівня легкого ланцюга нейрофіламенту на 24,32 пг/мл, зва­жаючи на його зниження на тлі інфузій препарату Ксаврон® (табл. 3)

Рисунок 6. Динаміка функціонального стану пацієнта Р2 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон®
за схемою

Рисунок 6. Динаміка функціонального стану пацієнта Р2 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон®
за схемою

Ріст рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту ­відповідав погіршенню функціонального стану пацієнта — зменшенню на три бали сумарно за шкалою ALSFRS-R за п’ять місяців спостереження. Уже після другого циклу лікуван­ня препаратом Ксаврон® функціональний стан пацієнта Р2 поліпшився на два бали за ALSFRS-R (табл. 3, рис. 6).

Зростання рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту впродовж п’яти місяців лікування також відбувалося ­неодноспрямовано: ми спостерігали збільшення рівня нейро­філаменту на 1,32 пг/мл на тлі першого курсу інфу­зій препарату Ксаврон® і його зниження на тлі наступних введень у середньому на 4,41 ± 2,82 пг/мл, причому абсо­лютний рівень зниження вмісту легкого ланцюга нейро­філаменту збільшувався з кожною наступною інфузією.

На тлі другого курсу інфузій він знизився на 0,857 пг/мл (13,4 %); на тлі третьго — на 5,734 пг/мл (84,3 %) і на 7,49 пг/мл — на тлі четвертого (58,7 %). Сумар­не зниження вмісту легкого ланцюга нейрофіламенту на тлі інфузій препарату Ксаврон® становило 13,224 пг/мл.

Водночас в періоді перерв між курсами інфузій рівень легкого ланцюга нейрофіламенту зростав в середньому на 5,75 ± 5,04 пг/мл (на 0,231 пг/мл між першим і ­другим курсами інфузій (3,8 %); на 1,316 пг/мл — між другим і третім курсами (24 %); на 11,699 пг/мл — між третім і четвертим курсами (1093 %); на 9,751 пг/мл — між четвер­тим та п’ятим курсами (184,7 %), а сумарне ­зростання становило + 22,997 пг/мл (табл. 3, рис. 7).

Рисунок 7. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р2 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 7. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р2 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Тому можна зробити висновки про те, що ми спостерігали прогресивне збільшення рівнів легкого ланцюга нейро­філаменту в сироватці крові пацієнта Р2 і погіршення його функціонального стану за шкалою ALSFRS-R протягом п’яти місяців. Зокрема, помітили зменшення ­рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці ­крові пацієнта Р2 на тлі інфузій препарату Ксаврон® і ­нестійке поліпшення функціонального стану за шкалою ALSFRS-R, що, можливо, свідчить про здатність вказаного ­препарату вповільнювати прогресування захворювання у пацієнта.

Аналіз динаміки рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту та функціонального стану за шкалою ALSFRS-R у пацієнтки Р3 під час лікування препаратом Ксаврон®за схемою

Аналізуючи динаміку пацієнтки Р3 за три місяці спостереження та лікування препаратом Ксаврон®, бачимо, що рівень легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові зріс на 11,118 пг/мл (за сумарного збільшення на 13,9 пг/мл, зважаючи на його зниження на тлі ін­фузій), що відповідало погіршенню функціонального стану паці­єнтки — зменшенню на три бали за шкалою ALSFRS-R (табл. 4, рис. 8-9).

Таблиця 4. Дані пацієнтки Р3 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Таблиця 4. Дані пацієнтки Р3 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 8. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р3 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 8. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р3 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 9. Динаміка функціонального стану пацієнтки Р3 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 9. Динаміка функціонального стану пацієнтки Р3 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

На тлі першого курсу інфузій рівень легкого ланцюга ­нейрофіламенту знизився на 0,974 пг/мл (16,5 %); на тлі другого — на 1,808 пг/мл (31,4 %), тобто ефект ­зниження ­майже вдвічі зріс із наступною ­інфузією.

У періоди між інфузіями рівні легкого ланцюга нейрофіламенту мали тенденцію до підвищення — між першим і другим ­курсами на 0,835 пг/мл (16,9 %); між другим і третім — на 1,669 пг/мл (42,2 %). Однак навіть за таких підвищень рівні легкого ланцюга нейро­філаменту під час перших двох циклів інфузій залишалися нижчими, ніж вихідні, до початку лікування препаратом Ксаврон®. На тлі третього курсу інфузій рівні ­легкого лан­цюга нейро­філаменту ­різко зросли майже втричі — на 11,396 пг/мл (202,6 %) (табл. 4, рис. 8).

Попри зменшення показників вмісту легкого ­ланцюга нейро­філаменту в сироватці крові під час перших двох курсів інфузій препарату Ксаврон®, ­суб’єктивний стан ­пацієнтки та її функціональний стан ­поступово погіршу­валися, що відображалося зниженням балів за ALSFRS-R — на три одиниці за три місяці (рис. 9). Скаржилася пацієнтка на поступово прогресуючу ­загальну ­слабкість, слабкість у кінцівках, швидку втомлюваність, погане самопочуття. Після ­припинення проєкту вона приймала тільки рилузол (у дозі 50 мг двічі на день).

Упродовж трьох місяців після ­припинення інфузій препарату Ксаврон® з’явилися дихальні порушення і ­пацієнтка померла. Але точну причину смерті не встановлювали.

Можна підсумувати, що у пацієнтки Р3 спостерігалося зменшення ­вмісту легкого ланцюга нейро­філа­менту в сиро­ватці крові на тлі перших двох курсів ­інфузій препарату Ксаврон®. У періо­ди між інфузіями рівні легкого ланцюга ­нейрофіламенту збільшувалися. Лікування препаратом Ксаврон® не призводило до ­поліпшення функ­ціонального стану ­пацієнтки за ­шкалою ALSFRS-R та її само­почуття.

Аналіз динаміки рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту та функціонального стану за шкалою ALSFRS-R у пацієнта Р4 під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Аналізуючи динаміку пацієнта Р4, ми бачимо, що на тлі 1-го курсу інфузій препарату Ксаврон® рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові зменшився ­вдвічі. І хоча в подальшому рівні легкого ланцюга нейро­філаменту сироватки крові прогресивно зростали — між 1 і 2-м кур­са­ми інфузій на 1,655 пг/мл (20,2 %); під час другого ­курсу ін­фузій — на 4,395 пг/мл (30,9 %); ­рівні ­легкого ланцюга нейрофіламенту з початком ­введення препарату Ксаврон® до третього візиту ­залишалися ­меншими, ніж вихідні, до початку введення ­препарату (табл. 5, рис. 10).

Таблиця 5. Дані пацієнта Р4 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Таблиця 5. Дані пацієнта Р4 у динаміці лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 10. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р4 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 10. Динаміка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові у пацієнта Р4 при лікуванні препаратом Ксаврон® за схемою

Між 2 і 3-м курсами інфузій рівень легкого ­ланцюга нейро­філаменту в сироватці крові зріс на 9,31 пг/мл (65,43 %). Така швидкість зростання рівнів легкого ­ланцюга нейро­філаменту в ­пацієнта могла бути пов’язана не тільки з БАС, але також із ­можливим впливом додаткових чинників, а саме — за­гостренням хронічного гнійного тонзиліту, через що ­пацієнту було виконано ­двобічну тонзі­лектомію з ­використанням місцевої анестезії.

Усього за перші три візити (три місяці спостереження) рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці ­крові збільшився на 6,78 пг/мл (за сумарного зростання ­рівня легкого ланцюга нейрофіламенту на 15,36 пг/мл, ­зважаючи на його зниження на тлі першого курсу інфузій ­препарату Ксаврон®). Так, за цей період функціональний стан пацієнта за шкалою ALSFRS-R залишався ­стабільним і навіть мав тенденцію до поліпшення — ­збільшення на один бал після першого циклу лікування препаратом Ксаврон®.

Рівень легкого ланцюга нейро­філаменту в ­сироватці крові за наступні три місяці, коли пацієнт приймав комер­ційний Ксаврон® удома і не ­спостерігався у дослідників, збільшився ще на 6,76 пг/мл, що відповідало ­погіршенню функціонального стану пацієнта — зменшенню балів оцінки за шкалою ALSFRS-R на ­чотири одиниці (табл. 5, рис. 10-11).

Рисунок 11. Динаміка функціонального стану пацієнта Р4 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Рисунок 11. Динаміка функціонального стану пацієнта Р4 за шкалою ALSFRS-R під час лікування препаратом Ксаврон® за схемою

Загальна різниця рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові між першим та останнім ­візитами становили 13,54 пг/мл, що відповідало зниженню на чотири бали за шкалою ALSFRS-R (табл. 5).

Ми дійшли висновків, що на тлі першої інфузії препарату Ксаврон® рівень легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові знизився вдвічі, а потім зростав протягом другого циклу лікування, лишаючись нижчим за вихідний. Зростання рівня легкого ланцюга ­нейрофіламенту на другому та третьому візитах могло бути ­спровоковане запальною соматичною патологією (хронічний гнійний тонзиліт у стадії загострення) та оперативним ­втручанням із цього приводу (двобічна тонзилектомія).

Висновки

вгору

Отже, у цьому дослід­жен­ні ми виявили:

1. Тенденцію до зростання рівнів легкого ланцюга нейро­філаменту в сироватці крові у здорових ­добровольців (осіб без неврологічних захворювань) із віком.

2. Підвищений рівень легкого ланцюга ­нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів із БАС порівняно зі ­здоровими добровольцями.

3. Можливий вплив запальної соматичної патології на зростання рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові пацієнтів із БАС.

4. Вищі рівні легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові у пацієнтів із більш краніальним дебютом захворювання, та нижчі — із більш каудальним дебютом.

5. Зростання рівнів легкого ланцюга нейрофіламенту сироватки крові в динаміці спостереження пацієнтів відповідає зростанню функціонального дефіциту за шкалою ALSFRS-R.

6. Тенденцію до зниження рівнів легкого ланцюга нейро­філаменту сироватки крові на тлі інфузій ­препарату Ксаврон®.

Якщо вміст легкого ланцюга нейрофіламенту ­сироватки крові дійсно корелює зі ступенем хронічного або ­гострого пошкод­жен­ня мотонейронів при БАС і є біо­маркером активності процесу та прогресування захворювання, то імовірна здатність препарату Ксаврон® знижувати ­рівні легкого ланцюга нейрофіламенту надає нам підґрунтя для рекомендацій щодо його постійного прийому пацієнтами з БАС згідно з інструкцією, а вимірювання рівня нейрофі­ламенту застосовувати як маркер активності нейро­дегене­ративного процесу та ступеня конт­ролю над ним.

Усі отримані дані потребують подальшого вивчення на більших вибірках пацієнтів із БАС із поділом їх на підгрупи залежно від підтипу захворювання — за темпами прогресування, кількістю уражених зон, локалізацією ­дебюту, сімейним або спорадичним характером захворювання. До початку дослід­жен­ня має бути період спостере­ження за пацієнтами впродовж трьох місяців для визначення темпів прогресування захворювання.

Література

1. Hardiman O., Al-Chalabi A., Chio A. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017. Vol. 3. P. 17085. doi: 10.1038/nrdp.2017.85.

2. Centers for Disease Control and Prevention — National Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Registry. Frequently Asked Questions — Questions About ALS. 2017 Apr 25. Retrieved from. URL: https://www.cdc.gov/als/ALSFAQ.html.

3. Marin B., Boumediene F., Logroscino G. et al. Variation in worldwide incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. Int J Epidemiol. 2016. Vol. 00. P. 1-18.

4. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). 2019; Information Page. URL: https://www.ninds.nih.gov/disorders/all-disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als-information-page.

5. Mitchell J.D., Borasio G.D. Amyotrophc lateral sclerosis. Lancet. 2007. Vol. 369. P. 2031-41.

6. Aoki M., Ogasawara M., Matsubara Y. et al. Mild ALS in Japan associated with novel SOD mutation. Nat Genet. 1993. Vol. 5. Р. 323-24.

Повний список літератури, який уміщує 36 джерел, знаходиться в редакції.