Ефективність імуномоделювальної терапії окрелізумабом у пацієнтів із рецидивним перебігом розсіяного склерозу

Розсіяний склероз — одна з головних причин інвалідизації та зниження якості життя пацієнтів із неврологічними захворюваннями. Нині основою терапії цього захворювання є застосування імуномоделювальних засобів, зокрема і препарату гуманізованих моноклональних антитіл окрелізумаб.До вашої уваги представлено огляд статті F. Barkhof et al. «Onset of clinical and MRI efficacy of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis», опублікованої в журналі Neurology (2019; 93: e1778-e1786), яка присвячена аналітичному вивченню ефективності терапії окрелізумабом за клінічними ознаками та показниками ураження головного мозку у пацієнтів із розсіяним склерозом.

При розсіяному склерозі (РС) швидко розпочатий конт­роль клінічних проявів ­захворювання, а також ознак, що виявляють за допомогою магнітно-­резонансної томографії (МРТ), зокрема МРТ-ознак, є важливою терапевтичною метою, що дає змогу мінімізувати неврологічні ураження та необоротне ­зростання інвалідності (Kappos, O’Connor etal., 2013; Kappos, Giovannoni etal., 2015; Kappos, Radue etal., 2016).

У базових дослід­жен­нях із застосуванням хворобо­модифікувальної терапії (ХМТ) у пацієнтів із рецидивно-­ремітувальним РС (РРРС) відзначалося зменшення ­частоти загострень у річному обчисленні порівняно з прийманням плацебо або активним порівняльним ліку­ванням протягом 1–2 років. Хоча проведені пізніше досліджен­ня, зокрема дані ретроспективних аналізів, про­демонстрували переваги ХМТ уже через 12 тижнів ­після її початку (Calabresi etal., 2014; Kappos etal., 2015; Confavreux etal., 2014; Calabresi etal., 2014). Однак дизайн досліджень і ­частота обстежень нерідко обмежують відстеження настання ефекту, що особливо стосується результатів МРТ (Kappos, Radue etal., 2016; Miller etal., 2003; Kappos, Gold etal., 2008; Kappos etal., 2012).

Наприклад, у двох ідентичних дослід­жен­нях фази ІІІ, OPERA I (порівняльне дослід­жен­ня ефективності окрелізумабу та інтерферону β-1а в учасників із рецидивним РС) та OPERA II тера­пія окрелізумабом була ефективніша, ніж лікування ­інтерфероном (ІФН) β-1а, що сприя­ло зниженню частоти загострень у річному обчисленні, оціненої на 96-му тижні (первинний результат), у пацієнтів із рецидивним РС (РРС). Крім того, зниження проявів МРТ-ознак пато­логії порівняно з першим МРТ-дослід­жен­ням спостерігали вже на 24-му тижні ліку­вання (Hauser etal., 2017). У клінічному дослід­жен­ні фази II, присвяченому оцінюванню ефективності окрелізумабу в пацієнтів із РРРС, у межах якого МРТ-дослід­жен­ня проводили що 4 тижні впродовж перших шести місяців, зменшення ознак патологічних змін, за результатами МРТ, було очевидним уже між 12 і 24-м тиж­нями (Kappos, Li etal., 2011).

Швидкий початок ефекту окрелізумабу визначався його впливом на кількість В-лімфоцитів: відбувалося ­виражене зниження В-лімфоцитів у периферичній ­крові до 4-го дня, хоча потенційно це могло статися навіть протягом декількох годин (Brown, 2016). Автори цього ­дослідження мали на меті повторно оцінити частоту загострень у річному обчисленні, визначеної в ­дослід­жен­­нях фази III (OPERA I та OPERA II), а також даних МРТ, отриманих у дослід­жен­ні фази II, у більш ранні ­моменти часу, ніж ті, про які повідомлялося дотепер.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн дослід­жен­ня та пацієнти

У дослід­жен­ні фази II (код NCT00676715) за допомогою МРТ виявлено нову фокальну активність у головному мозку (нові вогнища ураження, помітні на Т1-­зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, а також нові або збільшені вогнища ­ураження при отриманні T2-зважених зображень).

Це було багатоцентрове рандомізоване дослід­жен­ня вибору оптимального дозування окрелізумабу в пацієнтів із РРРС у паралельних групах, частково ­засліплене, із конт­ролем плацебо та ІФН-β-1а для внутрішньо­м’язового (в/м) введення. Демографічні показники та характеристики захворювання були збалансовані у всіх досліджу­ваних групах.

Основні критерії включення пацієнтів до дослід­ження:

• вік 18–55 років;
• діагноз РРРС (згідно з переглянутими 2005 р. критеріями МакДональда);
• показник 1–6 балів за розширеною шкалою оцінювання ступеня інвалідності (EDSS) на вихідному рівні (Polman et al., 2005).

Пацієнтів рандомізували (у співвідношенні 1: 1: 1: 1) для отримання:

• плацебо;
• окрелізумабу в низькому (600 мг) або високому дозуванні (2000 мг) на 1 і 15-й дні;
• ІФН-β-1а (30 мкг) в/м раз на тиждень.

Протягом перших шести місяців що 4 тижні ­проводили МРТ-сканування (Kappos, Li etal., 2011). У цьому дослід­жен­ні аналіз МРТ-активності мозку здійснювали для ІТТ-популяції (усі рандомізовані пацієнти, які ­отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату) учасників, які приймали окрелізумаб у дозуванні 600 мг (поточна затверджена доза), для порівняння з даними дослід­жен­ня фази ІІІ, у якому брали участь пацієнти з РРС.

Частоту загострень у річному обчисленні визначали для об’єднаної популяції ідентичних досліджень фази III, присвячених вивченню ефективності окрелізумабу: ­багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих із подвійним маскуванням, із конт­ролем ІФН-β-1a для підшкірного (п/ш) введення у пацієнтів із РРС (OPERAI [NCT01247324] та OPERAII [NCT01412333]) (Hauser etal., 2017).

Демографічні показники та характеристики захворювання були порівнянними для груп лікування як у ­межах кожного дослід­жен­ня, так і між ними.

Основні критерії включення до дослідження були:

• вік 18–55 років;
• діагноз РРС згідно з переглянутими 2010 р. критеріями МакДональда);
• показник 0–5,5 балів за EDSS при скринінгу (Polman et al., 2010).

Узгодженість вихідних характеристик та ефектів лікування в обох дослід­жен­нях OPERA відповідала заздалегідь визначеним критеріям для об’єднаного аналізу ­ефективності, зокрема і частота загострень у річному об­численні (Hauser etal., 2017).

Пацієнтів рандомізували (у співвідношенні 1 : 1) для отримання:

• окрелізумабу в дозуванні 600 мг шляхом внутрішньо­венної (в/в) інфузії що 24 тижні,
• або ІФН-β-1a (п/ш) в дозуванні 44 мкг тричі на тиждень протягом 96-тижневого періоду лікування.

Інформацію про рецидиви збирали постійно під час планових неврологічних обстежень і будь-яких поза­планових візитів з ініціативи пацієнтів або за допомогою структурованих телефонних інтерв’ю, які проводили що 4 тижні (починаючи з 8-го), щоб виявити будь-які нові прояви неврологічних симптомів або їх погіршення (Hauser etal., 2017).

Класифікація доказових даних

У дослід­жен­ні отримано доказові дані класу II на користь того, що терапія окрелізумабом у пацієнтів із РРРС та РРС сприяла пригніченню МРТ-ознак захворювання у 4-тижневий строк і клінічної активності захворювання — протягом восьми тижнів.

Лабораторні дослід­жен­ня

Кількість лімфоцитарного антигену CD19-клітин є чутливим, але неспецифічним фармакодинамічним ­маркером ефективності антитіл проти лімфоцитарного антигену CD20. У дослід­жен­нях OPERA I та OPERA II антитіла проти CD19 використовували для визначення кількості CD20-позитивних клітин, оскільки окрелізумаб перешкоджав би аналізу антитіл проти CD20.

Клінічні результати та дані МРТ-досліджень

Первинною кінцевою точкою у дослід­жен­нях OPERAI та OPERA II було оцінювання частоти загострень у річному обчисленні на 96-му тижні, яке відображало кількість рецидивів (відповідно до попередньо визначених ­критеріїв), що виникали впродовж людино-року протягом періоду спостереження. Зокрема, визначено ймовірність першого задокументованого рецидиву нових невро­логічних симптомів РС або погіршення наявних уже ознак, які зберігалися понад 24 години, що безпосередньо передували стабілізації або поліпшенню неврологічного стану протягом принаймні 30 днів і супроводжувалися об’єктивним неврологічним погіршенням — ­збільшення показника за шкалою EDSS щонайменше на пів бала, на два бали — хоча б для однієї з відповідних функціо­нальних систем або на один бал для двох або більше функціональних систем (Hauser etal., 2017).

У межах дослід­жен­ня фази II МРТ головного мозку виконували на вихідному рівні, на 4, 8, 12, 16, 20 та 24-му тижнях протягом основного періоду з конт­ролем плацебо та наприкінці додаткового періоду із засліпленням щодо дози препарату на 96-му тижні — тільки для групи ­терапії окрелізумабом. МРТ-ознаками активності захворювання вважали нові вогнища ураження, помітні на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсилен­ні гадолінієм, а також нові або збільшені вогнища уражен­ня при отриманні T2-зважених зображень при будь-­якому ­скануванні після першого, зробленого на початку дослід­жен­ня.

Статистичний аналіз

Для ІТТ-популяції (всі рандомізовані пацієнти, що отримали принаймні одну дозу досліджуваного ­препарату) в дослід­жен­ні фази II дані щодо гострих МРТ-ознак ­активності за 12-тижневий період захворювання повторно аналізували для 4-тижневих етапів. Кількість ­нових уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм (на 4, 8 та 12-му тижнях), і кількість нових або збільшених вогнищ ураження при отриманні T2-зважених зображень, ­незалежно від типу посилення (­протягом 0–4, 4–8 і 8–12 тижнів), порівнювали у пацієнтів, які отримували окрелізумаб (600 мг), та у тих, хто приймав плацебо або ІФН-β-1a в/м, використовуючи негативну біноміальну модель, скориго­вану за вихідним станом уражень (для моделі T1: ­наявні або відсутні при ­отриманні T1-зважених ­зображень із підсиленням гадо­лінієм; для моделі T2: загальний обсяг ураження при отриманні T2-зважених зображень), базовим бальним показником за EDSS (≤ 2,5 або > 2,5) та географічним регіоном (США або решти регіонів світу). Дані МРТ у межах дослід­жен­ня фази II спочатку аналізували за допомогою тесту ван Ельтерена, стратифікованого за географічним регіоном і наявністю уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм (відсутні або наявні); однак тут використовували негативну біноміальну регресійну модель, узгоджену з аналізом МРТ-ознак у дослід­жен­нях фази III OPERAI та OPERA II (Hauser etal., 2017; Kappos, Lietal., 2011). Негативна ­біноміальна регресійна модель була скоригована для базового показника за EDSS і ­географічного регіону через основне припущення про те, що реакція цих заздалегідь визначених підгруп пацієнтів на терапію може бути різною.

Для ІТТ-популяції впродовж конт­рольованої фази ­лікування (від вихідного рівня до 96-го тижня) за об’єднаними даними досліджень OPERA I та OPERA II проводили ретроспективний попередній аналіз для порів­няльного оцінювання ефективності впливу терапії окре­лізумабом та ІФН-β-1a п/ш на показник ­частоти загострень у річному обчисленні протягом кількох ­етапів: 0–8, 0–12, 0–24 та 0–48-го тижнів. Для кожного етапу визначали скоригований показник частоти загострень у річному ­обчисленні, відношення ризиків (ВР) (при терапії окрелізумабом та ІФН-β-1a п/ш) та 95 % довірчий інтер­вал (ДІ) для нього і значення p із ­використанням ­моделі Пуассона, скоригованої для дослід­жен­ня (OPERAI або OPERAII), регіону (США або решта регіонів світу) та вихідного бального показника за EDSS (< 4,0 або ≥ 4,0).

Логарифмічно перетворений час впливу (у роках) брали як компенсувальну змінну для відповідного обчислення частоти рецидивів. Імовірність тривалості часу до першого задокументованого рецидиву на 8, 16, 24, 48, 72 та 96-му тижнях оцінювали за методом Каплана–­Мейєра та формулою Грінвуда. ­Відношення границь функцій ризику (окрелізумаб або ІФН-β-1a п/ш) та 95 % ДІ для нього були основані на моделі пропорційних ризиків Кокса, ­скоригованій для дослід­жен­ня (OPERAI або OPERAII), регіону (США або решта регіонів ­світу) та вихідного бального ­показника за EDSS (< 4,0 або ≥ 4,0). Значення p не коригували для кількох порівнянь.

Результати дослід­жен­ня

Демографічні показники та характеристики захворювання

У дослід­жен­ні фази II брали участь 163 пацієнти: ті, які приймали плацебо (n = 54), та які отримували терапію ІФН-β-1а у дозуванні 30 мкг в/м (n = 54) або окрелізума­бом у дозуванні 600 мг (n = 55). Дані щодо пацієнтів, які приймали окрелізумаб у високій дозі, не брали до уваги. Загалом у дослід­жен­нях OPERAI та OPERA II ­об’єднана популяція налічувала 1 тис. 656 пацієнтів: тих, хто приймав ІФН-β-1а у дозуванні 44 мкг п/ш (n = 829) або окрелізумаб (n = 827). Початкові демографічні ­показники та характеристики захворювання були подібними для груп у межах кожного дослід­жен­ня та між ними — для фази II та об’єднаної популяції пацієнтів фази ІІІ (хоча в дослід­жен­ні фази II середній показник за EDSS вищий і менший раніше не лікованих пацієнтів порівняно з об’єднаною популяцією фази III).

Зміна кількості В-лімфоцитів після початку терапії окрелізумабом

Клітини CD19+ є показником кількості В-лімфоцитів у пацієнтів, які отримують лікування ­антитілами до CD20. В об’єднаній популяції досліджень OPERAI та OPERA II при лікуванні окрелізумабом рівні клітин CD19+ знижувалися до мізерних упродовж 2 тижнів.

Нові вогнища активності в головному мозку за даними МРТ у дослід­жен­ні фази II

Інтенсивність МРТ-ознак ураження визначали в дослід­жен­ні фази II до 12-го тижня за 4-тижневими ­етапами, порівнюючи з даними пацієнтів, які ­отримували терапію окрелізумабом (600 мг), з тими, які приймали плацебо або лікування ІНФ-β-1a в/м. За первинним ­аналізом результатів дослід­жен­ня фази II, окрелізумаб (600 мг) сприяв зменшенню сумарної кількості уражень, помітних на Т1-зважених ­зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, між 12 і 24-м тижнями на 89 % (95 % ДІ 68–97 %) проти плацебо (р < 0,001).

Відомо, що загальна кількість нових або збільшених вогнищ ураження при отриманні T2-зважених зображень на 24-му тижні знизилася у тих, хто отримував окрелізумаб у дозуванні 600 мг (середнє значення (СЗ) [стан­дартне відхилення (СВ)] = 0,0 [0,1]) порівняно з ­плацебо (р < 0,001) (Kappos, Li etal., 2011).

За даними поетапного (по 4 тижні) аналізу інтенсивності МРТ-ознак ураження від початкового рівня до ­12-го тижня, терапія окрелізумабом ­сприяла значущому зменшен­ню кількості нових уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, порівняно з плацебо за 4 тижні (скориговане СЗ: для групи застосування плацебо — 0,839, для групи терапії окрелізумабом (600 мг) — 0,319; р= 0,042) і за 8 тижнів порівняно з терапією ІФН-β-1a в/м (скориговане СЗ: для групи терапії ІФН-β-1a — 1,276, для групи ­лікування окрелізумабом (600 мг) — 0,041; p < 0,001) (рис. 1).

Рисунок 1. Кількість нових уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при контрастному підсиленні гадолінієм, у пацієнтів популяції дослідження фази II

Рисунок 1. Кількість нових уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при контрастному підсиленні гадолінієм, у пацієнтів популяції дослідження фази II

Окрелізумаб сприяв значущому зменшенню появи ­нових вогнищ або зростанню попередніх вогнищ ­ураження при отриманні T2-зважених зображень між 4 і 8-м тижнями порівняно із застосуванням плацебо (скориговане СЗ: для групи отримання плацебо — 1,205; для ­групи терапії окрелізумабом (600 мг) — 0,056; р < 0,001) та ­ІФН-β-1a в/м (скориговане СЗ: для групи лікування ІФН-β-1a — 0,968; для групи терапії окрелізумабом (600 мг) — 0,056; р < 0,001), але не між 0 і 4-м ­тижнями.

До того ж окремо кількість нових пошкоджень і збільшених вогнищ ураження при отриманні T2-зважених зображень, що з’явилися між 4 та 8-м тижнями, була ­значно меншою за терапії окрелізумабом, аніж у разі ­приймання плацебо та лікування ІФН-β-1a в/м. Частка пацієнтів, які не мали уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, на ­кожному аналізованому 4-тижневому етапі з 4 до 12-го тижня була вищою за терапії окрелізумабом порівняно з ­прийманням плацебо та ІФН-β-1а в/м.

Результати аналізу частоти уражень за даними МРТ на 24-му тижні відповідали таким на 12-му тижні. ­Подібні дані МРТ головного мозку спостерігали при терапії окрелізу­мабом у дозуванні 2000 мг.

Клінічна ефективність у дослід­женнях фази III OPERA I та OPERA II

Результати об’єднаного аналізу даних досліджень OPERA I та OPERA II продемонстрували, що терапія окрелізумабом сприяла значущому зниженню частоти загострень у річному обчисленні — основного ­показника ефективності — на 46,5 % (p < 0,001) протягом 96 ­тижнів порівняно з лікуванням ІФНN-β-1a п/ш.

Такі дані отримано для різних досліджуваних ­етапів: окрелізумаб сприяв значущому зниженню ­частоти за­гострень у річному обчисленні протягом перших 8 (на 54,9 %; p = 0,005); 12 (на 48,8 %; p = 0,002); 24 (на 40,4 %; р < 0,001) і 48 тижнів (на 48,7 %; р < 0,001). Зазначений показник узгоджений як для раніше не лікованих пацієнтів, згідно з дизайном дослід­жен­ня OPERA, так і для тих, хто був переведений на ХМТ.

Однак це лише невелика група пацієн­тів, які раніше отримували ІФН та глатирамеру ацетат, тому отриманих даних недостатньо для виявлення відмінностей між ­групами.

Дані додатково проведеного аналізу часу до перших задокументованих ознак рецидиву продемонстрували нижчий відносний ризик виникнення рецидиву в разі терапії окрелізумабом до 8-го тижня (СЗ: для групи лікування ІФН-β-1a — 0,04; 95 % ДІ 0,03–0,05; для групи терапії окрелізумабом — 0,02; 95 % ДI 0,01–0,03; p = 0,014) та впродовж усіх наступних інтервалів (до 16, 24, 48, 72, та 96-го тижнів; усі р < 0,002).

Сукупна ймовірність перших задокументованих ознак рецидиву на 96-му тижні становила 0,32 (95 % ДІ 0,28–0,35) для групи лікування ІФН-β-1a п/ш та 0,19 (95 % ДІ 0,16–0,21) для групи терапії окрелізумабом (р < 0,001) (рис. 2). Лікування окрелізумабом сприяло зниженню на 46 % ризику появи перших задокументованих ознак рецидиву після 96 тижнів порівняно з ліку­ванням ІФН-β-1a п/ш (відношення границь функцій ризику 0,54; 95 % ДІ 0,44–0,66; р < 0,001).

Рисунок 2. Імовірність першого задокументованого рецидиву в об’єднаній ІТТ-популяції досліджень OPERA

Рисунок 2. Імовірність першого задокументованого рецидиву в об’єднаній ІТТ-популяції досліджень OPERA

Обговорення

За даними ретроспективного аналізу результатів дослід­жен­ня фази II та об’єднаних досліджень фази III, ефекти терапії окрелізумабом були помітні вже на 4-му тижні лікування. Поетапний аналіз нової вогнищевої активності уражень при проведенні МРТ у дослід­жен­ні фази II та частоти рецидивів у дослід­жен­нях фази III послідовно виявляли швидке зниження гострих ­проявів патології за даними МРТ та зменшення клінічних ознак активності захворювання після початку ­лікування відповідно.

У межах двох досліджень OPERA у пацієнтів із РРС терапія окрелізумабом асоціювалася зі значущим зниженням частоти рецидивів і сукупної ймовірності перших задокументованих ознак рецидиву вже через 8 тижнів лікування, що свідчить про стрімке досягнення клінічної ефективності. Швидкий початок впливу терапії окрелізумабом на гострі клінічні прояви активності захворювання у дослід­жен­нях фази III відповідає за часом спостережуваному впливу на гострі МРТ-ознаки нової вогнищевої активності під час дослід­жен­ня фази II.

Результати застосування окрелізумабу в дозуванні 600 мг продемонстрували швидке пригнічення нової осередкової МРТ-активності в головного мозку порівняно з плацебо вже на 4-му тижні, що сприяло майже ­повному її зникненню до 8-го тижня. За даними ­ретроспективних аналізів результатів клінічних досліджень, показник частоти загострень у річному обчисленні знижувався протягом перших 12 тижнів за терапії наталізумабом, фінго­лімодом і диметилфумаратом проти плацебо (Kappos, O’Connor etal., 2013; Kappos, Giovannoni etal., 2015; Kappos, Radue etal., 2016). І навпаки, виявлення ранніх переваг, за даними МРТ, через 1, 3 та 6 місяців після початку ХМТ наталізумабом, диметилфумаратом і фінголімодом порівняно з ­плацебо залежало від перших доступних планових оцінок даних МРТ (Kappos, Radue etal., 2016; Miller etal., 2003; Kappos, Gold etal., 2008; Kappos etal., 2012).

Аналогічно, у базових дослідженнях ефективності окрелі­зумабу в пацієнтів із РРС більшість нових або збільшених вогнищ ураження при отриманні T2-зва­жених зображень у пацієнтів груп терапії окрелізумабом з’являлися між початком дослідження та 24-м тижнем (перше заплановане МРТ-сканування). Можливо, вони відображали залишкові утворення нових вогнищ ­уражень, видимих на T2-зважених зображеннях, протягом перших тижнів на початку лікування, та ­майже повне зникнення уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, на 24-му тижні (Rovira etal., 2013).

Поточний аналіз даних МРТ зі збільшенням частоти сканування у дослід­жен­ні фази II з використанням окрелізумабу в дозуванні 600 мг виявив майже повне пригнічення формування нових осередків ураження головного мозку до 8-го тижня. Оскільки ранній початок ­лікування може мінімізувати неврологічні ураження і прогресування інвалідності у пацієнтів із РС та асоційований із поліпшенням клінічних результатів, наявні дані ­цього дослід­жен­ня та базових досліджень, на думку авторів, свідчать про те, що терапія окрелізумабом може забезпечити як ранні, так і тривалі переваги пацієнтам із РС.

Досягнення ефективності терапії ­окрелізумабом ­можна частково пояснити швидким зниженням ­кількості В-лімфо­цитів у периферичній крові. Ці результати узгоджуються з поперед­німи спостереженнями та ­відомими фармакодинамічними ефектами окрелізумабу, які пов’язані із системним зменшенням кількості В-лімфоцитів до незначних рівнів протягом чотирьох днів (Brown, 2016; Genovese etal., 2008). Це, своєю чергою, може призвести до погіршення регуляції циркулюючих Т-клітин і їх надход­жен­ня до ЦНС (Piccio etal., 2010). ­Пояснення швидкого настання ефекту окрелізумабу щодо зменшення уражень, помітних на Т1-зважених зображеннях при конт­растному підсиленні гадолінієм, вимагатиме ­кращого розуміння чинників, які сприяють ­цілісності гемато­енцефалічного бар’єра; ролі, яку відіграють В-­лімфоцити та їх виснаження у взаємодії з Т-клітинами та, можливо, мієлоїдними/гліальними клітинами.

Дані початкових досліджень за участю обмеженої кількості пацієнтів із РС, на думку авторів, дають ­змогу припустити, що терапія антитілами проти CD20 модулює рівні циркулюючих (стимульованих В-лімфоцитами) цито­кінів, що може мати вплив на проникність гемато­енцефалічного бар’єра. Автори вказують на наявність ­певних обмежень щодо отриманих даних, оскільки ­аналіз проводили ретроспективно, коригування для повторюваності не відбувалось. ­Проте всі отримані результати були «в одному напрямку» і ­виявили, як і очікувалося, ­подальше збільшення ефекту.

Як наголошують учені, отримані значення р слід інтер­претувати з певною обережністю. Незважаючи на те, що більшість демографічних даних і ­показників захворювання на момент включення пацієнтів до дослід­ження були подібними між дослід­жен­нями фази II та об’єднаними групами пацієнтів OPERAI та OPERAII, між цими двома популяціями є і певні відмінності, що ­стосуються показників за EDSS і раніше не лікованих ­учасників. Популяції були різними у ­дослід­жен­ні фази II (пацієнти з РРРС) і дослід­жен­нях OPERAI та OPERAII (­пацієнти з РРС). Ефективність окрелізумабу оцінювали і ­порівняно з активним препаратом (ІФН-β-1a), і з ­плацебо, що теж слід брати до уваги. Тому метою майбутніх досліджень має стати визначення співвідношення користь/ризик при переведенні пацієнтів з інших видів ­лікування на терапію окрелізумабом.

Висновки

Підсумовуючи, автори зазначили, що в дослід­женні послідовно продемонстровано швидкий початок ефективної дії окрелізумабу в пацієнтів із розсіяним склерозом як за клінічними показниками, так і за МРТ-­ознаками активності захворювання — уже на 4-му тижні у дослід­жен­ні фази II та об’єднаному дослід­жен­ні (OPERA I та OPERA II) фази III. Майбутні ­аналізи, на думку науковців, мають допомогти встановити, чи буде продемонстроване подібне швидке ­пригнічення клінічної та МРТ-активності захворювання у пацієнтів, переведених із лікування ІФН-β-1a на терапію окрелізумабом; чи сприятимуть ранні ефекти окрелізумабу отриманню довгострокової користі у пацієнтів, які продов­жать лікування цим препаратом.

Підготувала Наталія Купко