Фармакологічні методи лікування апатії за нейродегенеративних розладів

Апатія — один із найчастіших розладів поведінки при багатьох нейродегенеративних захворюваннях, який призводить до прогресування патології, особливо за хвороби Альцгеймера. Через брак досліджень препаратів терапевтичні методи для пацієнтів з апатією залишаються обмеженими, а лікуванням першої лінії є немедикаментозні підходи. До вашої уваги представлено огляд статті A. Bogdan et al. «Pharmacologic approaches for the management of apathy in neurodegenerative disorders», опублікованої у виданні Frontiers in Pharmacology (2020; 10: 1–8), де автори аналізували сучасні фармакологічні підходи до лікування апатії за нейродегенеративних розладів.

Найчастішим порушенням поведінки при хворобі Альцгеймера (ХА) є апатія, яка поширена за багатьох нейродегенера­тив­них розладів (Husain and Roiser, 2018). Апатію вважають негативним, непомітним симпто­мом де­менції, яка поглиб­лює ­прогресування хвороби, призводячи до збільшення ризику функціональних розладів та госпіталізації (Zhu etal., 2019). Як зазначають автори, нині нейронні кореляти ­апатії вивчені краще порівняно з раніше наявними ­даними. Отримані результати візуалізації ­мозку підтвердили ­залучення до патологічного процесу декількох ділянок, ­зокрема передньої поясної та дорзолатеральної префронтальної кори, нижньої лобової звивини, а також роль дофамі­нергічної пере­дачі та фронтально-­субкортикальних шляхів (Benoit, Robert, 2011; Kim etal., 2011; David etal., 2008; Riveros etal., 2018).

Тяжкість апатії пов’язана з нижчою ­концентрацією β-амілоїдного білка Aβ42 у цереброспінальній ­рідині за розвитку ХА (Vergallo etal., 2019). У разі ­розвитку депресії, яку нерідко помилково діагностують ­замість апатії, ймовірно, залучені інші ­ділянки, ­як-от орбітофронтальна кора, поясна звивина, ­таламус, і шляхи нейро­трансмісії — зниження пере­дачі 5-НТ у корі задньої частини ­поясної звивини та ­комплексі амигдала-гіпокамп (Lavretsky etal., 2007 Starkstein etal., 2009; Zahodne etal., 2013; Benoit, Robert, 2011).

З огляду на негативний вплив апатії на розвиток ХА, на думку A. Bogdan etal., застосування терапев­тичних заходів є важливим кроком. ­Хоча сучасні мето­ди лікування переважно ґрунтуються на немеди­ка­­ментозних підходах (Mueller etal., 2018).

Крім того, стандартні психотропні препарати, які ­часто призначають при ХА, такі як антипсихотики та антидепресанти — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), можуть збільшувати вираженість апатії при нейро­дегенеративних розладах і загалом чинити недостат­ній ефект щодо полегшення психологічних і поведінкових ­симптомів деменції (Anand etal., 2018).

Отже, зважуючи ризики і користь таких ­заходів, слід визнати, що за наявності деменції психотропні засоби варто призначати дуже обережно (Azuar, Levy, 2018; Phan etal., 2019).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

У раніше опублікованих статтях наведено дані рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД) щодо наявних терапевтичних методів, які можуть бути застосовані в осіб з апатією, але їх фармакологічні можливості нині обмежені. A. Bogdan etal. виконали огляд сучасних медикаментозних підходів до лікування апатії при ХА та супутніх розладах, проаналізували матеріали англійською мовою, опубліковані з 1 січня 2017 р. до 1 травня 2019 р. у базі даних Pubmed, доступній онлайн. Пошук здійснювали за такими ключовими словами, як: апатія або відсутність мотивації, або абулія; лікування чи фармакологічне втручання; хвороба Альцгеймера або деменція, або судинна деменція, або деменція змішаного типу, або деменція з тільцями Леві, або хвороба Паркінсона. Для оцінювання відповідності й актуальності даних пошуку пуб­лі­­кацій брали до уваги думку двох рецензентів.

Результати дослід­жен­ня

вгору

Отримані результати представлено відповідно до рівня доказовості при ХА й інших неврологічних та/або нейро­дегенеративних розладах.

Хвороба Альцгеймера

Огляди та метааналізи. С.Theleritis etal. (2017) розглянули фармакологічні та нефармакологічні підходи до лікування апатії при ХА. Автори встановили потенційний вплив інгібіторів холінестерази (ІХЕ), інгібітора зворотного захоп­лення дофаміну й норадреналіну метилфенідату та препара­тів гінгко білоба щодо зниження рівня апатії при ХА. ­Проте А. А. Sepehry etal. (2017) не виявили значного ­ефекту лікування. Так, згідно з даними С. Theleritis etal. (2017), серед шістьох досліджень із застосуванням галантаміну (чотири РКД і два відкриті дослід­жен­ня) у п’ятьох ­зафіксовано зниження вираженості апатії після терапії. У всіх восьми відкритих дослід­жен­нях продемонстровано поліпшення ­стану пацієнтів з апатією завдяки терапії ІХЕ ­ривастигміном. Меман­тин, ефективність якого вивчали у трьох РКД, ­одному відкритому та одному постмаркетинговому дослід­жен­нях, сприяв зменшенню ознак апатії у чотирьох із них. За результатами метааналізу Т. Kishi etal. (2017), у групі терапії меман­тином прояви негативних симптомів при ХА, ­зокрема з апатією, не відрізнялися від таких у групі конт­ролю.

Відповідно до метааналізу М. Т. Ruthirakuhan etal. (2018), за даними трьох досліджень терапія метилфенідатом порівняно з плацебо, імовірно, сприяла зменшенню ознак апатії при ХА, залежно від того, який інструмент при цьому застосовували: шкалу для оцінювання апатії (AES) або нейро­психіатричний опитувальник (NPI), домен апатії. В огляді K. L. Lanctot etal. (2017) дійшли висновку, що в дослід­женні феноменології та нейробіології апатії та її лікуванні досягнуто значного прогресу. Автори виявили, що ­фармакотерапія ІХЕ та мемантином зменшує прояви апатії, тоді як у разі скасування ІХЕ її ознаки можуть погіршитися. За даними двох клінічних випадків, терапія модафінілом ­поліпшувала стан осіб із вказаним розладом, проте в невеликому РКД не зафіксовано значущого зниження рівня апатії при ХА впродовж 8-тижневого лікування. Так, у трьох дослід­женнях із конт­ролем плацебо, ­застосування метилфенідату було ефективним щодо терапії апатії при ХА легкого та ­помірного ступенів тяжкості (Lanctot etal., 2017).

Рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня. У довгостроковому РКД ІІІ фази ADMET 2 (Apathy in Dementia Methyl­phenidate Trial 2), яке досі триває, вивчають ефект метил­фенідату (20 мг/добу) впродовж шести ­місяців у пацієнтів із деменцією з ознаками апатії (Scherer etal., 2018). Оцінюють апатію за допомогою інструмента NPI. Результати очікують 2020 р. Дані попереднього дослід­жен­ня ADMET підтвердили користь використання метилфенідату впродовж 6-тижневого періоду в 60 учасників (Rosenberg etal., 2013). Застосування комбінації мемантину (20 мг/добу) та циталопраму (10–30 мг/добу) протягом 12 тижнів порівняно з мемантином у ­поєднанні з плацебо сприяло достовірному зменшенню ­вираженості апатії у пацієнтів із ХА (Zhou etal., 2019).

У дослід­жен­ні ASCOMALVA (Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alphoscerate in Alzheimer’s Disease) упродовж 24 місяців порівнювали ефективність комбінації доне­пезилу та холінергічного попередника холіну альфосцерату (у 56 осіб із ХА) та донепезилу (у 57 пацієнтів із ХА). Використання комбінації препаратів було ефективнішим щодо зниження рівня апатії, ніж монотерапія донепезилом (Rea etal., 2015; Carotenuto etal., 2017).

Обсерваційні дослід­жен­ня. За даними обсерваційного дослід­жен­ня, у пацієнтів із ХА, які застосовували багатоком­понентний лікарський засіб NYT — засіб традиційної японської медицини, що містить 12 компонентів рослин і грибів (має множинні ефекти, зокрема модуляцію дофамінових рецепторів), після чотирьох тижнів лікування зменшувалися ознаки апатії відповідно до NPI (Ohsawa etal., 2017).

Дослід­жен­ня на тваринах. На моделі ХА у мишей використання мелатоніну в дозуванні 10 мг/кг протягом ­шести місяців було ефективним щодо зниження рівня апатії та тривожності. Також спостерігали зменшення вмісту амілоїду і тау-білка у трансгенних мишей із ХА. Як ­зазначають учені, терапія мелатоніном може стати перспективним мето­дом лікування апатії (Corpas etal., 2018).

Хвороба Паркінсона


За нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона (ХП) та деменція з тільцями Леві (ДТЛ), дофамінергічні засоби та ІХЕ продемонстрували здатність знижувати вираженість апатії (Liu etal., 2019). ­Терапевтичні ­методи, на думку авторів, лишаються обмеженими щодо загального конт­ролю немоторних симптомів при ХП, ­зокрема з апатією (Seppi etal., 2019). У відкритому обсерваційному дослід­жен­ні, у якому апатію оцінювали за NPI та AES як первинний клінічний результат, пацієнти отримували трансдермальний ривастигмін (9,5 мг/добу). ­Використання ­препарату впродовж 12-місячного періоду не поліпшувало стану осіб з апатією при ХП (Moretti etal., 2017).

У метааналізі J. Liu’s etal. (2019) розглянули 19 ­публікацій, які стосувалися фармакологічного лікування апатії за ХП, та чотири — за ДТЛ. Так, у відібраних дослід­жен­нях апатія була первинним або вторинним клінічним наслідком. ­Статті щодо популяції пацієнтів із ХП охоплювали дані 13 РКД, чотирьох відкритих досліджень, одну серію випадків та один звіт про випадок. Зокрема, тяжкість апатії при ХП ­визначали за допомогою різних інструментів, як-от: AES, шкала оцінювання немоторних симптомів (NMSS), NPI, шкала Ліллі для оцінювання апатії при ХП (LARS) та уніфікована шкала оцінювання ХП (UDPRS), а в разі ДТЛ — за інструментом NPI.

Дослідженими препаратами були: ротиготин, пірибедил, метилфенідат, ривастигмін. Відомо, що викорис­тання агоністу дофамінових рецепторів ротиготину ­сприяло зменшенню ознак апатії у всіх чотирьох РКД. У пацієнтів із ХП тера­пія агоністом рецепторів D2 і D3 пірибедилом, що має властивості антагоніста α2-адренорецепторів, знижувала рівень апатії, яка розвинулася після глибокої стимуляції ­мозку. Терапія метилфенідатом у 12 пацієнтів із ХП ­сприяла зменшенню ознак апатії на 7 балів за LARS, натомість прийман­ня плацебо — лише на 1 бал.

У дослід­жен­ні за участю 30 пацієнтів із ХП ­застосування ривастигміну знижувало вираженість апатії відповідно до LARS на 8,5 бала проти плацебо (на 0,2 бала). Втім, у ­п’ятьох РКД, де оцінювали фармакологічні методи лікування апатії при ХП, інгібітор моноаміноксидази В раза­гілін та атомоксетин не мали позитивного впливу на ­апатію. Омега-3 жирна (докозагексаєнова) кислота у терапії апатії не була дієвішою за плацебо. Застосування амантадину, агоніста N-метил D-аспартатних (NMDA) рецепторів зменшувало ознаки апатії на 0,9 бала за LARS порівняно зі збільшен­ням на 0,7 бала у групі плацебо. Так, за даними відкритих досліджень, серед яких лише одне залучало конт­рольну ­групу, зафіксовано ­зниження рівня апатії за NPI при лікуванні галантаміном, тоді як при використанні ­ривастигміну подібних змін не відбувалося.

При терапії ХП за допомогою насосних пристроїв із засто­суванням підшкірної інфузії неселективного агоніста дофамінових рецепторів апоморфіну та інтестинального гелю леводопи/карбідопи, що уможливлює ­тривалішу дофамінергічну стимуляцію, переважно зменшувалися ознаки кількох немоторних симптомів ХП, зокрема ­розлади сну, настрою та ­апатія (Mundt-Petersen and Odin, 2017).

Ефект ­додаткового використання апоморфіну при ХП на пізній стадії був значущим щодо зниження апатії відповідно до LARS після шести місяців лікування (Auffret etal., 2017). Також на пізніх стадіях ХП застосування лево­допи сприяло суттєвому поліпшенню настрою та зменшенню ознак апатії (Rosqvist etal., 2018). У дослід­жен­ні EARLYSTIM (Controlled Trial With Deep Brain Stimulation in Patients With Early Parkinson’s Disease) терапія леводопою в осіб із ХП не пов’язана зі значущим знижен­ням рівня апатії (Lhommee etal., 2018).

Відповідно до результатів відкритого дослід­жен­ня за ­участю 30 пацієнтів із ХП, використання протипаркінсо­нічного засобу істрадефіліну — антагоніста аденозинових А2А-рецепторів — супроводжувалося значущим зменшенням ознак апатії після 12-тижневого лікування (Nagayama etal., 2019). За даними метааналізу H. T. Wang etal. (2018), застосування транс­дермального ротиготину суттєво знижувало ознаки апатії в осіб із ХП. Як зазначено в іншому огляді, терапія ­агоністами дофаміну пірибедилом, ротиготи­ном і праміпексолом поліпшували стан пацієнтів з апатією при ХП (Rektorova, 2019).

Фронтотемпоральна деменція

Триває також вивчення впливу інтраназального окситоцину на конт­роль психоневрологічних симптомів за фронто­темпоральної деменції (ФТД), остаточні результати ­якого нині ще не опубліковано (Finger etal., 2018). У межах цього дослід­жен­ня впродовж 6-тижневого ­періоду 60 пацієнтів із діагнозом ФТД отримували терапію оксито­цином.

Окситоцин — це нейропептид, що синтезується магно­­целюлярними нейронами в гіпоталамусі (паравентрикулярному та надоптичному ядрах), які асоційовані з поведін­ковими ефектами у тварин і людей. На сьогодні відомо, що застосування психостимуляторів може сприяти зниженню рівня апатії при ФТД (Young etal., 2018).

Хвороба Гантінгтона

У РКД вивчали ефективність лікування бупропіоном — інгібітором зворотного захоплення дофаміну й норадрена­ліну (150 або 300 мг/добу) порівняно з плацебо впродовж 10 тижнів для зниження ознак апатії при хворобі Гантінгтона як основного клінічного ­наслідку. Оцінювали апатію за допомогою шкали AES.

Використання бупропіо­ну не супроводжувалося значущим ефектом щодо зменшення ознак апатії загалом або за певними доменами, ­зокрема когнітивним, ­поведінковим та емоційним (Gelderblom etal., 2017).

Інші розлади

За результатами РКД, нефірацетам, який підсилює актив­ність нікотинових, холінергічних і NMDA-рецепторів, зменшував ознаки апатії у популяції пацієнтів, які ­зазнали інсульту. Однак ці дані не виявилися статистично значущими на 12-му тижні, а кількість досліджуваних осіб була обмеженою (n = 13) (Starkstein etal., 2016).

У клінічному випадку, описаному B. Aragona etal. (2018), за ­використання бупропіону спостерігали зниження рівня апатії в осіб після геморагічного інсульту.

Обговорення

вгору

Апатія є поширеним станом при багатьох нейродегенеративних розладах, проте наявні фармакологічні методи лікування лишаються наразі обмеженими. На думку авторів, нефармакологічні підходи слід розглядати як терапію першої лінії щодо всіх поведінкових і психологічних симптомів в осіб із деменцією, за потреби — у поєднанні з медикаментоз­ним втручанням. Науковці зазначають, що, незалежно від можливого нейронного шляху, натепер жоден лікарський засіб не рекомендовано застосовувати для специфічної тера­пії апатії за нейро­дегенеративних розладів. Як відомо, дослід­жен­ня ліків для зменшення ознак апатії здебільшого стосувалися пацієнтів із ХА та ХП. Попри суперечливі резуль­тати, препарати, що мають вплив на холінергічний нейронний шлях (ІХЕ), окремо або в по­єднанні з іншим лікар­ським засобом (холінергічним по­передником) чи агентом, що діє на глутаматергічну систему (мемантином), окремо або із СІЗЗС, імовірно, є ефективними щодо ­зниження рівня апатії, навіть якщо лікування потребує тривалого часу.

Результати застосування препаратів, які мають вплив на дофа­мінергічний нейронний шлях (метилфенідат та бупропіон; ті, що інгібують повторне захоплення дофаміну; агоністи дофаміну, леводопа), підтвердили їх ­переваги щодо зменшення ознак апатії. Опубліковані висновки пере­важно стосу­валися невеликої кількості учасників та обмеженого періоду лікування. Дані досліджен­ня ADMET2 (200 учасників лікувалися впродовж шести місяців), можливо, ­будуть переконливішими щодо необхідності використання дофа­мін­ергічних засобів для ­лікування ­апатії.

На рисунку узагальнено основні нейронні шляхи та представлено лікар­ські засоби з найвищим рівнем доказовості терапії апатії. Як наголошують автори, зазначені в огляді ­методи фармако­терапії апатії можуть бути пов’язані з ­можливими побіч­ними ефектами, які слід брати до уваги за призначення відповідних лікарських засобів. ­Зважаючи на участь холін­ергічних шляхів, основними несприятливими явищами при застосуванні ІХЕ є кардіогенні (помірне зниження частоти серцевих скорочень, порушення ритму), нейро­психологічні (галюцинації, ажитація, агресія, судоми, швидка стомлюваність, цефалгія), а також ­реакції з боку травного тракту (нудота, діарея, блювання). У разі лікуван­ня препаратами, що ­чинять вплив на глутамат­ергічну сис­тему (мемантин), виявлено такі побічні ­ефекти, як ­швидка стомлюваність, ­цефалгія, гастроінтестинальні (нудота, ­закреп, блювання) та нейропсихологічні ­симптоми (тривожність, галюцинації, порушення сну, надмірна сонливість, сплутаність ­свідомості).

При застосуванні агентів, націлених на дофамінові рецептори, ­небажані явища були пов’язані з метилфенідатом —адиктивна поведінка, амфетаміноподібна інтоксикація (арте­ріальна гіпертензія, тахікардія, ­ажитація, маячні ідеї, судомами тощо та кардіогенні симптоми, ­як-от аритмія та гіпер­тонія); агоністами леводoпи та допи — ­нудота, блювання, анорексія, гіпотонія, надмірна сонливість, кош­марні сновидіння, тривожність, ажитація, маячні ідеї, компульсивна поведінка та гіперсексуальність, дискінезія. Зокрема, альтер­нативні терапев­тичні підходи, такі як ­транскраніальна стимуляція постійним струмом (tDCS), можуть являти ­собою нові можливості для лікування апатії, оскільки такі заходи дають змогу безпосередньо стимулювати глибокі структури головного мозку (передня поясна кора).

Апатія та депресія, попри участь різних нейрон­них шляхів у цих розладах, мають зіставні симптоми, такі як ­зниження інтересу, психомоторна загальмованість, труднощі з прийняттям рішень і здатністю брати ініціативу (Murakami etal., 2013; Eyre etal., 2017; Prange etal., 2019).

Як наголошують експерти, це може призвести до встановлення помилкового діагнозу, а отже, ­неправильного призначення лікування, зокрема антидепресантів. У ­цьому контексті ­СІЗЗС (а також СІЗЗСН) зазвичай використовують як терапію першої лінії за депресії у пацієнтів із ХП, що може збільшити вираженість апатії, якщо така наявна (Takahashi etal., 2019). Деякі автори припускають, що застосування інгібіторів МАО (замість інших антидепресантів) слід розпочинати насамперед за розвитку хронічних нейро­дегенеративних розладів (Riederer, Muller, 2017).

­Останні дослід­жен­ня на тваринах були присвячені ­вивченню ­різних фармакологічних мішеней, таких як анта­гоніст мускаринових рецепторів ацетилхоліну або селектив­ний ліганд рецепторів 5-HT2C, для підвищення мотива­ції та поліпшення поведінки, орієнтованої на досягнення ­цілей (Hailwood etal., 2019; Bailey etal., 2018).

Висновки

вгору

Попри різні запропоновані нині підходи лікування ­апатії, як підсумовують автори, зменшення ознак розладу та подіб­них поведінкових симптомів лишається складним завданням у рутинній клінічній практиці. Отже, необхідно ­надалі проводити дослід­жен­ня, які охоплюватимуть ­більшу вибірку пацієнтів і триваліше лікування, зокрема з вивченням окремих нейронних шляхів, що уможливить оптимізацію методів ­терапії апатії за нейродегенеративних розладів.

Підготувала Олена Коробка