Можливості фармакотерапії за уражень мозку,   що супрово­джуються порушенням свідомості

Лікування пацієнтів із цереброваскулярною патологією, зокрема гострими порушеннями мозкового кровообігу і травматичними ураженнями головного мозку, є актуальною медико-соціальною проб­лемою. Значна поширеність, висока летальність та ризик інвалідизації надають їй глобального характеру.

Ураження головного мозку (структурні зміни або руйну­вання тканин мозку), як-от ішемічний та геморагічний ­інсульт, а також ЧМТ, можуть призвести до безлічі негативних наслідків, на кшталт зміни поведінки, втрата чутли­вості, фізичні обмеження та порушення когнітивних функцій (Winstein etal., 2016; Giacino etal., 2018).

Як прямі витрати, пов’язані з лікуванням пацієнтів із зазначеними ураженнями, так і непрямі через втрату праце­здатності зумовлюють важкий тягар для суспільства. А зі старінням населення спостерігається ­зростання поши­реності інсульту та ЧМТ (Benjamin etal., 2019). Тож кліні­цистам вкрай важливо бути обізнаними щодо сучасних методів лікування пацієнтів із дефіцитами, пов’язаними з травмами головного мозку, та інтенсивної реабілітації.

За даними епідеміологічних дослі­джень, поширеність інсультів у світі становить від 150 до 200 на 100 тис. насе­лення, і цей показник невпинно зростає; зокрема, 5 % насе­лення США набувають функціональної інвалідності через інсульт (Krishnamurthi, 2015; Dhamoon etal., 2017).

Відповідно до даних метааналізу, після цієї судинної ката­строфи понад половину пацієнтів лишаються ­фізично залежними, приблизно 67 % мають залишковий неврологічний дефіцит, а 22 % — порушення когнітивних функцій (Tang etal., 2018). Наприклад, в Україні щорічно кліні­цисти реєст­рують близько 100-110 тис. випадків ­інсульту (Воло­совець, 2023).

Однією з найпоширеніших причин смерті та інвалідизації у світі є також черепно-мозкова травма (ЧМТ). У США, згідно з даними Центрів контролю та профілактики захворювань (CDCP) за 2014 р., ЧМТ призвела до майже 3 млн звернень до відділень невідкладної допомоги та госпіталізації (CDCP, 2024).

ЧМТ спричиняє широкий спектр наслідків для якості життя постраждалих: зниження рівня свідомості, когнітивні, нейропсихічні (тривожні розлади та депресія), а ­також нейроповедінкові наслідки (останні часто мають ознаки дратівливості, гіперзбудливості, неналежного контролю імпульсів, агресії тощо). У разі тяжких ЧМТ летальність серед дорослого населення становить 45 %, а серед тих, хто вижив, частота неврологічних ускладнень упродовж року сягає 60-90 % (Мaas etal., 2008).

До інвалідизувальних наслідків інсульту й ЧМТ нале­жать хронічні порушення свідомості (адекватного сприйняття навколишнього світу і власного «я»; орієнту­вання в просторі, часі та власній особистості; здатності до продук­тивної взаємодії з навколишнім світом і пізнавальної діяль­ності) та когнітивні розлади (Чистик, 2024).

Тяжким порушенням свідомості є кома, патологічний стан «без незбудливої реакції», для якої характерна ­повна втрата здатності пізнавати довкілля та себе за ­допомогою усвідомленості. Механізм розвитку коми полягає в погір­шенні постачання кисню, що змінює церебральний мета­болізм і перешко­джає збудливості нейронів та/або синап­тичній функції (Тріщинська, 2024).

Після коми, як правило, розвиваються хронічні порушення свідомості — вегетативний стан і стан мінімальної свідомості. Зокрема, вегетативний стан, або синдром неспання без реакції (unresponsive wakefulness syndrome), — це клінічний стан, за якого в пацієнта немає ознак цілеспрямованої поведінки, які свідчили б про усвідомлення ним власної особистості або навколишньої реальності. Стан мінімальної свідомості супрово­джується тяжким порушенням свідомості, за якого наявні виразні, хоча й мінімальні, часто нестійкі ознаки цілеспрямованої пове­дінки, що свідчать про усвідомлення пацієнтом власної особистості або довкілля (Giacino etal., 2018).

Поширеність хронічних порушень свідомості, згідно з даними епідеміологічних дослі­джень, становить 0,2-3,4 випадку на 100 тис. осіб із вегетативним станом і близько 1,5 випадку на 100 тис. — зі станом мінімальної ­свідомості (Feigin etal., 2010; Van Erp etal., 2014). Такі порушення негативно позначаються на результатах захворювання та процесі реабілітації (Sibolt etal., 2013).

Лікування пацієнтів із порушеннями свідомості, що ­можуть поєднувати мінімальну свідомість, вегетативний стан і неспання без реакції та тривати від місяців до років після первинного ураження, є особливо складним клінічним завданням (Godbolt etal., 2013).

Сучасною фармакологічною стратегією для відновлення свідомості, когнітивних і рухових функцій ­після інсульту та ЧМТ, є застосування нейростимуляторів, механізми дії яких полягають у збільшенні концентрації різних нейро­медіаторів у синаптичній щілині (Winstein etal., 2016).

Вивченню ефективності застосування в клінічній практиці нейростимуляторів для відновлення після травм голов­ного мозку було присвячено багато дослі­джень, ­проте докази на користь того, що вони поліпшують ­моторні, поведінкові та когнітивні функції, є неоднозначними, зокрема, через невелику кількість пацієнтів та супереч­ливі резуль­тати. Фахівці медичних асоціацій та органів, які розроб­ля­ють клінічні настанови, надають вкрай недостатньо рекомендацій щодо цієї сфери ­застосування. Хоча ­в наста­нові Американської академії неврології та ­Американського ­конгресу реабілітаційної медицини (AAN / ACRM, 2018) щодо використання нейростимуляторів рекомендовано для ­прискорення функціонального відновлення та ­зменшення ступеня інва­­лідизації призна­чати амантадин пацієнтам зі станом ­мінімальної свідомості, веге­тативним станом або неспанням без реак­ції, що трива­ють від 4 до 16 ­тижнів ­після травми (Giacino etal., 2018).

Нині одним із найефективніших і безпечних нейро­сти­муляторів є амантадин (дофамінергічний агент), ефективність якого для відновлення пацієнтів із травма­тичними ураженнями головного мозку, зокрема з порушеннями свідомості, підтвер­джено даними низки масштабних дослі­джень (Kakehi etal., 2021).

Потенційний механізм дії амантадину за ураження мозку

вгору

Амантадин чинить як нейропротекторний, так і нейро­активувальний ефект у пацієнтів із порушеннями свідомості, спричиненими інсультом, ЧМТ та іншими причинами. Дослідження можливих механізмів дії препарату тривають. Як зазначають дослідники, амантадин модулює активність нейро­медіаторів у мозку, зокрема дофаміну, який відіграє значну роль у конт­ролі рухових функцій, мотивації та вина­городи. За хвороби Паркінсона спостерігається помітний дефіцит рівня дофаміну через дегенерацію дофамін­ергічних нейронів у чорній субстанції. Амантадин посилює дофамін­ергічну пере­дачу, сприяючи вивільненню дофаміну з пресинаптичних нейронів і пригнічуючи його зворотне ­захоплення у пресинаптичний терміналь. Внаслідок такої подвійної дії відбувається підви­щення концентрації дофаміну в синаптичній щілині, поліпшення нейротрансмісії та редукція рухо­вих симптомів у пацієнтів із хворобою Паркінсона. Аман­тадин ­чинить прямий вплив на дофамінові рецептори, що своєю чергою додатково під­силює дофамін­ергічну передачу сигналів. Окрім дофамін­ергічної дії, ­амантадину також притаманні антагоністичні властивості щодо N-метил-D-аспар­татних (NMDA)-рецепторів, типу глутаматних рецепторів у мозку. Надмірна активація NMDA-рецепторів пов’язана з глутаматною нейротоксичністю (ексайтотоксичністю), що може призводити до ушкодження та дегенерації нейронів. Амантадин, неконкурентний антагоніст цих рецепторів, блокує надмірну акти­вацію глутамату, захищаючи нейрони від ­ушкоджень, спричинених ексайтотоксичністю. Такий вплив є частиною його меха­нізму дії як за лікування паркінсо­нізму, так і для ­відновлення когнітивних функцій у пацієнтів ­після ЧМТ та інших уражень головного мозку (Chang and Ramphul, 2023).

Тривають також дослідження щодо можливих додат­кових мішеней дії амантадину, які можуть відігравати ­важливу роль у його спостережуваних ­терапевтичних ефектах. ­Згідно з накопиченими ­натепер даними, вплив препарату на δ-1-рецеп­тори, ­аро­матичну декарбоксилазу L-амінокислот та нейро­трофічний фактор гліальної клітинної лінії, імо­вірно, є важли­вішим, ніж його взаємодія з глутаматергічними NMDA-­рецепторами.

Наприклад, значу­щим чинником є те, що завдяки захоп­ленню ­лізосомами внут­рішньоклітинні концентрації амантадину в мозку в 20 разів вищі за його рівні в ­плазмі ­крові (Dekundy et al., 2024). ­Інгібування NMDA-рецепторів амантадином in vitro було продемонстровано в десятках публікацій, хоча лише в одній із них цей ефект спосте­рігався в терапев­тичному діапазоні концент­рацій (до 10 мкМ) (Danysz etal., 2021).

A. Dekundy et al. (2024) здійснили детальний аналіз літе­ратурних даних щодо можливих механізмів дії амантадину за уражень мозку. Зокрема, було оцінено вплив препарату на δ-1-рецептори, які розташовані всередині клітини, на мембранах ендоплазматичного ретикулуму та мітохондрій, і залучені до контролю Ca2+-сигналінгу. Амантадин із ­досить високою афінністю зв’язується із цими рецепторами і, ймовірно, у такий спосіб функціонує як ­їхній агоніст (Peeters etal., 2004).

Дані багатьох проведених досліджень вказують на участь δ-1-­рецепторів у функціонуванні дофамінергічної системи, що може мати позитивні наслідки завдяки впливу амантадину на відновлення ­після ЧМТ, зокрема для швидшого повер­нення такого пацієнта до ­свідомості. Як зазначають ­дослідники, активація вказаних рецепторів сприяє ­збільшенню рівня дофа­міну in vivo в стріатумі та ­зменшенню його ­поглинання, а ліганди δ-1 модулюють вивіль­нення дофа­міну, стимульоване NMDA (Gudelsky, 1995; Thompson etal., 2001; Gonzalez-Alvear et al., 1995).

Окрім їхньої ролі в модуляції передачі дофаміну, δ-1-­рецептори пов’язані з нейропротекторною активністю, що продемонстровано на різних моделях нейрональних уражень (Rousseaux and Greene, 2015).

Нині опосередкований нейропротекторний ефект агонізму δ-1-рецепторів досліджується, проте відомо, що їхня активація є важливою для забезпечення протизапальної дії амантадину й може сприяти одужанню пацієнтів із ЧМТ через посилення синаптогенезу та пригнічення запа­лення (Ryskamp et al., 2019; Shi et al., 2021).

Амантадин підвищує активність ароматичної декарбоксилази L-амінокислот — фер­менту, відповідального за синтез дофаміну (Deep et al., 1999). Завдяки цьому підвищується дофамінергічна актив­ність, що може мати сприятливий вплив на відновлення після ЧМТ, за яких виникають порушення ­функції дофамін­ергіч­ної та нор­адренергічної систем.

Згідно з даними клінічних ­досліджень, за уражень дофамін­ергічної системи приймання амантадину в дозі 100 мг/добу протягом трьох днів збільшувало актив­ність арома­тичної декарбоксилази L-аміно­кислот у стріа­тумі (Arai etal., 2003; Deep etal., 1999). Це сприяло ­посиленню дофамінергічної пере­дачі, що може бути особ­ливо корисним для відновлення та/або посилення когнітивних і рухо­вих функцій (Dekundy et al., 2024).

Вплив нейротрофічного фактора гліальної клітинної ­лінії на дофамінергічні нейрони полягає в тому, що він підтримує морфологію цих клітин і захищає їх від нейротоксичності завдяки збільшенню експресії генів, які сприя­ють їхньому виживанню, та зниженню вмісту чинників проапоптозу (d’Anglemont et al., 2015).

Дані на підтвердження нейропротекторної та/або відновлювальної дії нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії отримано в дослідженнях на різних моделях гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань (Abe, 2000; Bahlakeh et al., 2021).

Припускається також, що протизапальні та тканинно-­захисні функції реактивних астроцитів, імовірно, опосеред­ковуються саме цим чинником (Linnerbauer and Rothhammer, 2020). Отже, дія амантадину на нейротрофіч­ний фактор гліальної клітинної лінії може бути цінним внеском у його терапевтичний ефект.

Амантадин стимулює виділення дофаміну з нейро­нальних депо, сприяє зменшенню зворотного захоп­лення дофаміну, збільшенню щільності та зміні конфі­гурації пост­синап­тичних дофамінергічних рецепторів. ­

Лікування амантадином допомагає ­відновити свідо­мість, ­поліпшити здатність зосере­джувати увагу (вігільність) і функціональну незалежність паці­єнтів, що підтвер­джують результати клінічних дослі­джень (Farrell and Bendo, 2018; Leclerc etal., 2021).

Доступність амантадину у ­вигляді розчину для інфу­зії є особливо корисною для паці­єнтів без ­свідомості, ­зокрема ­завдяки негайному потраплянню діючої речовини до цент­раль­­ної нервової ­системи та можливості точного дозування. За даними опитування медпрацівників, які доглядають пацієнтів із порушеннями свідомості в ­гост­рій, підгострій або хронічній фазі, амантадин є ­найчастіше призначуваним нейростимулятором (у 51 % клінічних випадків) (Helbok etal., 2022).

Докази ефективності амантадину

вгору

Метою огляду, здійсненого S. Kakehi etal. (2021), був вичерпний аналіз літературних ­джерел, присвячених аналізу ефективності та безпеки застосування нейростимуля­торів, ­зокрема амантадину.

За даними рандомізо­ваного контрольованого дослі­дження (РКД) J. M. Meytha­ler etal. (2002), підтвер­джено поліпшення функціональних результатів і зменшення інва­лідизації в пацієнтів, які отримували тера­пію аманта­ди­ном. Крім того, більш ­раннє ліку­вання не є ефективні­шим за піз­ніше, тобто для ­досягнення оптимальної тера­пев­тичної ефективності не обов’язково почи­нати ліку­вання саме на ранній ­стадії. Нині амантадин ­успішно застосовують у клінічних дослі­дженнях щодо ­поліпшення когнітивних і поведінкових функцій у пацієнтів ­після ЧМТ, які мають ­когнітивні порушення (Saniova etal., 2004; Kraus etal., 2005; Giacino etal., 2012).

Зокрема, у масштабному рандомізованому дослі­дженні за ­участю пацієнтів із ЧМТ та мінімальною свідомістю або веге­тативним станом J. T. Giacino etal. (2012) продемонстрували, що терапія амантадином упродовж чотирьох тижнів поліпшувала активацію мозку та когнітивні функції ефективніше, ніж приймання плацебо.

Початок застосування амантадину в межах цього дослі­дження відкладали щонайменше на 4-16 тижнів після травми, і в ньому брали участь лише пацієнти, госпіталізо­вані для реабілітації. Вони починали ­отримувати аманта­дин у дозуванні 200 мг/добу, яке можна було збіль­шити до 400 мг/добу, без підвищення ­ризику побічних ефектів порівняно з плацебо.

Між групою учасників застосування амантадину та групою використання плацебо не виявлено статистично значущих відмінностей щодо частоти таких побічних ефектів, як ­судомні напади, ажитація або ураження ­печінки; проте серед ­пацієнтів, які отримували амантадин, ­частіше фіксували підвищення артеріального тиску та спастичність (21 проти 14 %).

Згідно з оглядом літератури C. Schnakers etal. (2017), аналізуючи фармакотерапевтичні підходи для пацієнтів із порушеннями свідомості внаслідок ЧМТ, застосу­вання амантадину корелювало з кращими ­функціональними результатами та нижчою смертністю (Saniova etal., 2004; Whyte etal., 2005; Sawyer etal., 2008).

Терапія амантадином сприяє збільшенню ­доступності дофаміну в смугастому тілі завдяки:

• уповільненню його зворотного захоплення на пресинаптичному рівні (Chew and Zafonte, 2009);
• збільшенню кількості дофамінергічних рецепторів на постсинаптичному рівні (Zafonte et al., 2001);
• звільненню таламічних нейронів від тонічного гальму­вання в паллідумі (Schiff, 2009, 2010).

Відповідно до отриманих даних ретроспективного дослі­дження типу «випадок-контроль», у пацієнтів із неспанням без реакції внаслідок внутрішньомозкової крово­течі ліку­вання амантадином також сприяло швидшому відновленню свідомості (Gao etal., 2020).

Результати ретроспективного огляду A. M. Leclerc etal. (2021) підтвердили, що госпіталізованих пацієнтів з інсуль­том, яким призначали амантадин, частіше, ніж осіб, які не отримували терапію цим препаратом, виписували додому або до закладу інтенсивної реабілітації ­порівняно з переведенням до спеціалізованого медичного закладу. До того ж смертність серед пацієнтів, які приймали аманта­дин, була значно нижчою (Leclerc etal., 2021).

Сприятлива відповідь на терапію амантадином у госпі­талізованих осіб з інсультом, згідно з даними дослі­дження E. G. Plaitano etal. (2024), спостерігалася за ­показниками шкали оцінювання порушень свідомості та стану коми (шкала ком Глазго, GCS).

Окрім того, на тлі початку застосування амантадину за гострої фази інсульту пацієнти мали помітний тера­пев­тич­ний ефект. Вагомим результатом також було те, що показ­ник за GCS виявився значно вищим у тих, хто відповів (медіана 12 ­балів), ніж у тих, хто не відповів на тера­пію амантадином (медіана 9 балів).

В усіх респондерів було чітко зафіксовано ­поліпшення свідомості протягом першого дня терапії амантадином. Пацієнтів, які відповіли на таке лікування, ­виписували з ­медичного закладу на 15 днів раніше, ніж тих, хто не відповів на терапію згаданим препаратом.

Метою огляду даних літератури M. E. Barra etal. (2024) був аналіз наукових доказових даних, які підтвер­джують доцільність використання фармакологічної терапії для стимуляції відновлення порушеної свідомості. Автори дійшли висновку, що терапія амантадином пов’язана з низьким ризиком побічних ефектів і може ­поліпшувати активацію мозку та прискорювати функціональне відновлення в пацієнтів із порушеннями свідомості.

Переконливі докази щодо ефективності ­амантадину стосуються пацієнтів із порушеннями свідомості вна­слі­­­док травматичних уражень, які отримують терапію на 4–­16-му тижні після травми (рівень доказовості B).

Терапія амантадином тривалістю чотири тижні ­сприяє функціональному відновленню та участі ­пацієнта в реабілітаційних заходах. Для амантадину накопичено найширший корпус ­літературних даних, що свідчать про ефективність його застосування в клінічній ­практиці, та найвищий рівень доказів щодо використання в період переходу від гострого до хронічного перебігу ­захворювання.

Власне, терапевтичний потенціал амантадину також був підтвер­джений у дітей із ЧМТ. У контрольованих ­плацебо дослі­дженнях (віковий діапазон учасників 3-18 років) спостерігалася хороша переносимість амантадину, а профіль його побічних ефектів був подібним до плацебо (Hosenbocus etal., 2013).

На підставі даних дослі­дження S. R. Beers etal. (2005) було висловлено припущення про потенціал амантадину щодо поліпшення когнітивних функцій у дітей із ЧМТ, хоча отримані результати не були статистично ­значущими.

Результати рандомізованого перехресного контрольованого ­плацебо дослі­дження M. A. McMahon etal. (2009) за ­участю педіатричних пацієнтів засвідчили, що спостережуване ­поліпшення параметрів свідомості було більшим у разі застосування амантадину, ніж за приймання ­плацебо, хоч відмінності й не виявилися значущими.

У низці систематичних оглядів, а також ­міжнародних настановах / практичних рекомендаціях наголошується на додат­ковій ­користі лікування амантадином (Giacino etal., 2018; Thibaut etal., 2019; RCP, 2020; Siy etal., 2024).

Застосування амантадину згідно з міжнародними настановами

вгору

У настанові Французького товариства фізичної та реабілітаційної медицини (SOFMER, 2016) рекомендовано застосовувати амантадин у дозуванні 300 мг/добу в комплексному лікуванні пацієнтів із травматичним ураженням головного мозку для зменшення ознак апатії та мотиваційних розладів, поліпшення процесу прийняття рішень.

Як зазначають укладачі цієї настанови, терапія амантадином (до 400 мг/добу) для пацієнтів із тяжкою ЧМТ у стані персистуючої вегетативної коми або мінімальної свідомості через 4-16 тижнів після травматичної події сприяє прискоренню процесу функціонального відновлення (рівень доказовості А) (Plantier and Luauté, 2016).

Зокрема, у настанові Міністерства охорони здоров’я Канади щодо фармакологічного лікування пацієнтів із порушеннями, пов’язаними із ЧМТ, рекомендовано ­застосовувати амантадин як засіб терапії для поліп­шення пробу­дження та підвищення свідомості, прискорення темпів функціонального відновлення в осіб у стані негативної або мінімальної реакції після ЧМТ, а також для підвищення ­концентрації уваги в осіб із ЧМТ без посттравматичної амнезії, які не відповіли на інше лікування (рівень доказовості В).

До того ж призначення амантадину може бути доцільним для посилення активації та свідомості, прискорення функціонального відновлення за негативного або мінімально сприйнятливого стану в пацієнтів після ЧМТ (­рівень доказовості А).

Застосування амантадину в дозі 100-200 мг/добу реко­мендовано розглядати для лікування пацієнтів із ЧМТ за підозри, що порушення активації та уваги є чинником ажитації (рівень доказовості В) (ONF, 2017).

В оновленій Канадській клінічній практичній наста­нові (CCPG, 2024) щодо реабілітації дорослих із ЧМТ середнього і тяжкого ступенів зазначено, що застосу­вання амантадину (100 мг двічі на добу) або метилфенідату (30 мг на добу) рекомендовано розглядати для пацієнтів із ЧМТ за підозри, що порушення збу­дження та уваги є причинами розвитку ажитації (MacKenzie etal., 2024).

Як зазначають розробники настанови, згідно з даними ­огляду R. P. Nash etal. (2019), амантадин є одним із най­ефективніших препаратів для лікування пацієнтів із гост­рими розладами поведінки та емоційної дизрегуляції.

У комплексному огляді літератури J. T. Giacino etal. (2018) з діагностики, перебігу, прогнозу й лікування розладів свідомості після тяжкої ЧМТ виявлено, що терапія амантадином прискорює відновлення свідомості в пацієн­тів зі станом мінімальної свідомості, вегетативним ­станом або неспанням без реакції. На підставі цих результатів було оновлено практичні рекомендації Американської академії неврології (AAN, 2018).

Відповідно до цих оновлень:

• Пацієнтам із зазначеними станами на ранніх ста­діях ЧМТ (4-16 тижнів після травми) рекомендовано призначати амантадин у дозуванні 100-200 мг ­двічі на добу для прискорення функціонального відновлення та зменшення ступеня інвалідизації на ранніх ста­діях відновлення, якщо немає медичних протипоказань або інших ризиків, пов’язаних із конкретним клінічним випадком (рівень доказовості B).
• Амантадин у дозі 100-200 мг двічі на добу при застосуванні протягом чотирьох тижнів у пацієнтів ­віком 16-65 років із травматичним порушенням свідо­мості протягом 4-16 тижнів після травми, ймовірно, прискорює функціональне відновлення на ранніх ста­діях. Швидше відновлення зменшує ­тягар інвалідності, знижує витрати на охорону здоров’я та міні­мізує психо­соціальні стресові чинники як у пацієнтів, так і в осіб, які їх доглядають.
• Наразі не виявлено жодних терапевтичних досліджень, у яких брали участь діти. Єдиним терапевтичним втручанням, ефективність якого було продемонстровано в дорослих пацієнтів (віком 16-65 років), є терапія амантадином. ­Результати ­ретроспективного контрольованого дослідження ефективності застосування амантадину в паці­єнтів із ЧМТ ­підтвердили, що 9 % дітей, які приймали вказаний препарат, мали побічні ­ефекти, але мето­до­логічні проблеми обмежують ­терапевтичні ­висновки щодо ­цього дослідження (Giacino et al., 2018).

Згідно з настановою, яку розробили фахівці клініч­ної лікарні медичного факультету Університету Сан-­Паулу (Бразилія), пацієнтам із персистуючим вегетативним ­станом або мінімальною свідомістю також ­рекомендовано призначати терапію амантадином.

Препарат рекомендовано застосовувати впродовж перших 4-16 тижнів після ЧМТ у дозі 200-400 мг/добу для прискорення швидкості функціонального відновлення (­рівень доказовості А). Терапія амантадином у ­дозі 100 мг двічі на добу протягом 28 днів є безпечною та ефективною для зменшення частоти і тяжкості ознак дратівли­вості (Anghinah etal., 2018).

Відповідно до настанови AAN, Американського ­коле­джу реабілітаційної медицини та Національного ­інституту з дослі­джень інвалідизації, самостійного ­життя та реа­білітації США (AAN / ACRM / NIDLRR, 2019), паці­єнтам із травматичним синдромом і вегетативним станом / синд­ромом неспання без реакції або станом міні­мальної свідомості через 4-16 тижнів після травми, якщо немає проти­показань чи інших специфічних ризиків, реко­мендовано призначати амантадин (100-200 мг/добу) для ­прискорення функціонального відновлення та зниження ступеня інвалі­дизації на ранніх стадіях тера­пії (­рівень доказовості В).

У Національному клінічному керівництві Британської асоціації неврологів (ABN) зазначено, що за тривалих пору­шень свідомості внаслідок ЧМТ лікування амантадином є єдиним доведеним ефективним втручанням. ­Зокрема, у подвійному сліпому контрольованому плацебо дослі­дженні призначення амантадину (100-200 мг на добу) протягом чотирьох тижнів пацієнтам, у яких після травми минуло 4-16 тижнів, сприяло швидшому одужанню. Проте переваги поза цим періодом раннього втручання потребують подальшого вивчення (RCP, 2020).

Як зазначено в рекомендаціях щодо клінічної діагностики та нейровідновлювального лікування пацієнтів із хронічними порушеннями свідомості, які розробили ­науковці університетів і медичних закладів Китаю, амантадин у дозу­ванні 200 мг двічі на добу чинить цереб­ральну нейро­генну протизапальну, ­антиексайтотоксичну дію та акти­вує селективний неврологічний дофамінергічний шлях, що сприяє позитивним поведінковим ефектам в осіб із тривалими пору­шеннями свідомості (Lietal., 2021).

Натепер не розроблено комплексних рекомендацій щодо лікування дітей і підлітків із розладами свідомості. Зокрема, E. Molteni et al. (2023) переглянули наявні на сьогодні докази для забезпечення підстав щодо розробки відповідних рекомендацій із діагностики, прогнозування та лікування педіатричних пацієнтів із такими розладами. Відповідно до результатів їхнього аналізу, фармакотерапія амантадином сприяла поліпшенню пара­метрів свідомості приблизно у 55 % випадків.

Міжнародна експертна група дослідників і клініцистів (відома як INCOG) переглянула дані, опубліковані 2014 року, та розробила оновлені рекомендації щодо когнітивної реабілітації в дорослих. Згідно з ними, застосування амантадину може сприяти пробу­дженню пацієнтів у комі або вегетативному стані, але його вплив на показники уваги в довгостроковій перспективі потребує подальших дослі­джень (Ponsford etal., 2023).

Фахівці відділення неврології Мюнхенського університету (Німеччина) та німецькі спеціалісти-неврологи підготували перші німецькомовні рекомендації з ­ведення невро­логічної реабілітації дорослих із комою та порушеннями свідомості на підставі систематичного пошуку ­даних літе­ратури щодо втручань, які поліпшують свідомість у пацієнтів із комою, неспанням без реакції або станом ­мінімальної свідомості після гострої ЧМТ (Bender etal., 2023).

Згідно з отриманими результатами, найефективнішим фармакотерапевтичним підходом для поліпшення порушеної свідомості є застосування амантадину для внутрішньо­венного або перорального використання з посту­повим збільшенням дози до максимальної (400 мг, наприклад, по 200 мг двічі на добу) ентерально (рівень дока­зовості В). Така клінічна рекомендація базується на ­даних РКД за участю 184 пацієнтів із ЧМТ (Giacino etal., 2012).

Як зазначають дослідники, упродовж призначе­ного ­курсу ­лікування, що тривав чотири тижні, рівень свідо­мості в пацієнтів у групі застосування амантадину ­поліпшувався швидше порівняно з учасниками групи ­приймання плацебо. Крім того, пацієнти добре ­переносили лікування амантадином, який не спричиняв збільшення частоти судом­них нападів.

Висновки

вгору

Гострі порушення мозкового кровообігу і ­травматичні ураження головного мозку часто призводять до ­смерті та інвалідизації пацієнтів. Раннє відновлення після ­інсульту та ЧМТ є пріоритетним напрямом, який допома­гає поліпшити прогноз для пацієнтів. Рання ­реабілітація може бути ­утруднена станом порушеної свідомості. Стратегія призначення нейро­стимуляторів, ­зокрема ­амантадину, ­якому ­притаманна ­висока ефективність і безпека, дає ­змогу успішно подолати цей стан і розширити можливості раннього відновлення.

Амантадин стимулює виділення дофаміну з нейрональних депо, зменшує зворотне захоплення дофа­міну, збільшує щільність, змінюючи конфігурацію пост­синаптичних дофамінергічних рецепторів для відновлення ­свідомості та функціональної активності паці­єнтів з інсультом і ЧМТ.

Крім того, амантадин блокує NMDA-рецепторів, пере­рива­ючи ­наростання викиду глутамату і зменшуючи ­глутаматну ексайтотоксичність, що сприяє захисту ­мозку від вторинного ішемічного ушко­дження.

Дані низки рандомізованих клінічних дослі­джень засвідчили, що приймання амантадину в пацієнтів із тяжкою ЧМТ та ішемічним інсультом зумовлює ­відновлення свідомості, поліпшує когнітивні й моторні функції, а ­також більш ­ранню виписку зі стаціонару і початок ­етапу реабілітації. Застосування амантадину з метою відновлення сві­домості після ­інсульту та ЧМТ рекомендовано в багатьох міжнародних настановах, що має стати підставою для створення відповідних вітчизняних рекомендацій щодо застосування ­вказаного препарату для паці­єнтів із подібними станами.

Нині на вітчизняному фармацевтичному ринку доступний препарат амантадину сульфату у формі ­розчину для інфузій — ПК-Мерц (виробництва Мерц Фарма, Німеч­чина). Серед показань до його застосу­вання — ­підвищення здатності зосереджувати увагу (вігільності) у посткоматозних станах різної етіології; інтенсивна тера­пія та почат­кове лікування акінетичного кризу за різких загострень симптомів паркінсонізму.

Препарат амантадину (ПК-Мерц) рекомендо­вано застосовувати як нейропротектор на етапі реабіліта­ції паці­єнтів після інсульту та ЧМТ, зокрема для зменшення порушень свідомості, що ­підтримується багатьма міжнародними ­настановами.

Підготувала Наталія Купко