Аналіз ефективності фармакотерапії депресії у жінок дітородного віку

Дослідження ефективності застосування антидепресантів, зважаючи на статьі вік пацієнта, є важливими для персоналізації планів лікування, оптимізації дозувань, мінімізації побічних ефектів та поліпшення очікуваних результатів. A. Fagiolini et al. здійснили ретроспективний об’єднаний аналіз ефективності терапії сертраліном у жінок репродуктивного віку з великим депресивним розладом. До вашої уваги представлено стислий огляд результатів, опублікованих у статті «A pooled analysis of the efficacy of sertraline in women, with a focus on those of childbearing age» видання Ann Gen Psychiatry (2024 Nov 7; 23 [1]: 44–53).

Зростання поширеності психічних розладів у ­всьому світі зумовлене збільшенням кількості населення і тим, що велика частка людей досягає віку, у ­якому зазвичай маніфестує депресія (WHO, 2017). Великий ­депресивний розлад (ВДР) уражає до 280–300 млн осіб у ­світі, посідаючи тринадцяте ­місце серед захворювань представників усіх вікових груп (WHO, 2017; GBD, 2020, 2022). Так, за даними дослі­джень, поширеність ВДР різниться між краї­нами, ­зокрема, вона вища в Австрал­азії, тропічній Латин­ській Америці та країнах Північ­ної Америки з висо­ким рівнем доходу (GBD, 2022).

У Європі спостерігаються відмінності в поширеності ВДР як між регіонами, так і всередині країн із плином часу (Arias-de la Torre etal., 2021). Незалежно від географічної та часової різниці, імовірність розвитку ВДР протягом життя приблизно вдвічі вища для жінок, ніж для чоловіків (Kuehner, 2017; GBD, 2022). Хоча ВДР може виникнути в будь-­якому віці, за даним епідеміологічних дослі­джень, найпоширенішим віком дебюту ВДР є ­рання зрілість (Kessler and Bromet, 2013). Співвідношення представників різних статей і вік початку захворювання вказують на те, що схильність до розвитку ВДР у жінок є дуже високою у репродуктивний період (Weissman and Olfson, 1995). Зокрема, через вплив гормональних ­змін, пов’язаних із менструальним циклом, вагітністю, післяпологовим періодом і стадіями перименопаузи й менопаузи. Різноманітність симптомів депресії, а також проблеми з розпізнаванням супутніх захворювань часто призводять до ­затримки у встановленні достовірного діагнозу та початку ­лікування. Тому під час оцінювання стану пацієнток важливо ­зважати на вплив репродуктивних стадій і коливань рівнів гормо­нів (Abel and Freeman, 2023).

Близько 25 % жінок із депресією повідомляють, що відповідні симптоми розвинулися в них ще до настання вагітності (Wisner etal., 2013). Якщо пацієнтка з депре­сією завагітніла і не отримувала лікування, це може приз­вести до передчасних пологів, низької ваги немовляти при наро­дженні, дефіциту маси для гестаційного віку, мертвонаро­дження та збільшення частоти таких проблем у матерів, як ускладнення в перинатальний ­період, ­вищий рівень оперативних втручань під час поло­гів і після­пологова депресія (Jahan etal., 2021).

Діти батьків, які страждають на депресію, також ­мають підвищений ризик розвитку тривожності, розладів соціальної поведінки та депресивних розладів (Weissman etal., 2006). Вкрай важливо для зниження таких ризиків, вико­нувати скринінг на депресію, моніторинг ­стану ­пацієнток, призначати належне лікування, ретельно зважуючи потенційні переваги та ризики, пропонувати ­відповідні профілактичні заходи (Jahan etal., 2021).

A. Fagiolini etal. наголошують на важливості ­оцінювання ефективності та безпеки застосування лікарських засобів, зважа­ючи на стать пацієнтів і їхній вік. Дані ­цих дослі­джень є важливими для розробки ­індивідуальних планів ­лікування, оптимізації схем дозування, мінімізації побічних ефектів і, зрештою, поліпшення результатів втручань, які ­пацієнти обох статей на різних етапах свого життя ­можуть отримувати відповідно до їхніх унікаль­них характеристик. Зважаючи на те, що жінки є більш схильними до розвитку ВДР, метою ­об’єднаного аналізу було проаналізувати особ­ливості застосування в цій популяції сертраліну як ­одного з найкраще дослі­джених антидепресантів (Soldin and Mattison, 2009).

Сертралін є селективним інгібітором зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС), рекомендованим для ліку­вання пацієнтів із ВДР, а також інших психічних розладів, як-от розлад соціальної тривоги, панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад (ОКР) і ­посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) (Singh and Saadabadi, 2023). Вказаний препарат схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікар­ських засобів США (FDA) і рекомендований різними настановами як препарат першої лінії лікування ВДР (Cipriani etal., 2009; APA, 2010; Bauer etal., 2013; Kennedy etal., 2016; NICE, 2022). Безпеку та ефективність застосування сертраліну в жінок, зокрема репродуктивного віку, вивчали в низці дослі­джень (diLanza and Wisner, 2009; Pinheiro etal., 2015; Cuomo etal., 2018). Терапія сертраліном є одним із найчастіше призначуваних варіантів лікування пацієнтів із депресією, а сам препарат вважається одним із найбезпечніших навіть під час вагітності й лактації (Weissman etal., 2004; Singh and Saadabadi, 2023; Abel and Freeman, 2023).

Для доповнення наявної сукупності дока­зових даних A. Fagiolini etal. виконали ретроспективний об’єднаний аналіз дослі­джень завдяки оцінюванню ефективності сертраліну в жінок репродуктивного віку (18–44 роки).

Матеріали та методи дослі­дження

Відбір даних

В об’єднаному аналізі використовували дані осіб жіно­чої статі з ВДР, які в ­межах дослі­джень отримували тера­пію сертраліном або приймали плацебо. ­Проаналізувавши результати контро­льованих плацебо дослі­джень 2-ї або 3-ї фази, у межах яких вивчали ефективність короткострокового ­лікування осіб із ВДР, було відібрано дев’ять досліджень, характеристики яких ­наведено в таб­лиці 1.

Таблиця 1. Характеристики клінічних досліджень ефективності сертраліну, дані яких використали для об’єднаного аналізу

Учасники цих досліджень отримували терапію сертраліном по 50–200 мг/добу як у фіксованих дозах (два дослі­дження), так і в діапазоні дозувань (сім дослі­джень), або ­приймали плацебо. Було залучено додаткові групи активного порівняння в межах шести дослі­джень, але до об’єдна­ного аналізу брали лише дані груп терапії сертраліном і приймання плацебо. Усі учасники дослідження прий­мали ліки / плацебо раз на добу. Тривалість ліку­вання ­становила вісім тижнів у шести дослі­дженнях і шість ­тижнів у трьох дослі­дженнях, причому ­кінцевою точкою втручань вважався 8-й тиждень.

Пацієнти

У межах аналізу використовували дані жінок віком > 18 років із діагнозом ВДР, які отримували плацебо або сертралін (50–200 мг/добу). Діагноз ВДР ­встановлювали ­згідно з критеріями Діагностичного і ­статистичного посіб­ника з психічних розладів (третьої редакції [­DSM-III] або третьої редакції переглянутого [DSM-III-R]). Було віді­брано пацієнток зі стабільним станом здоров’я та первинним ВДР; осіб із іншими первинними діагнозами ­виключали.

Для ­оцінювання безпеки втручань ­використовували дані всіх пацієнток, які ­отримали щонайменше одну дозу препарату згідно з дизайном подвій­ного сліпого дослі­дження. ­Частоту припинення ­лікування і найпоширеніших ­побічних явищ, що виникали під час ліку­вання ­щонайменше в 10 % пацієнток у групах терапії ­сертраліном, розглядали для ­аналізу та порівнювали між групами втручання.

Оцінювання результатів

Ефективність лікування визначали за 17-пунктовою шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAM-D17) і ­шкалою загального клінічного вра­ження (CGI); первинним кінцевим результатом була ­зміна показ­ників HAM-D17 і CGI порівняно з базовим ­рівнем на 8-му тижні. У семи дослі­дженнях застосовували як ­показники HAM-D17, так і CGI, тоді як одному дослі­дженні — лише показ­ники HAM-D17, і ще в одному — лише CGI. Показники припинення лікування, зокрема через ­побічні ефекти, вважали кінцевими результатами щодо безпеки втручання.

Статистичний аналіз

Популяція повного аналізу охоплювала усіх осіб жіно­чої статі (n = 1097), які отримали щонайменше одну дозу ­сертраліну або плацебо; вибірка аналізу ­пацієнток репродуктивного віку (18–44 років), для яких було ­визначено ­принаймні один показник ефективності, була дещо меншою (n = 651). Статистичний аналіз виконували на підставі індивідуальних даних пацієнток, а не на підсумковій статистиці для кожного з дослі­джень. ­Зміни пара­метрів ефективності (показників за HAM-D17 і CGI) як для груп лікування, так і для груп приймання ­плацебо визначали на вихід­ному рівні, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8-му тижнях відповідно. Модель змішаних ефектів для ­повторних вимірювань (MMRM) ­використовували для аналізу ­без­перервних змінних ефективності протягом певного часу (1, 2, 3, 4, 6 і 8-й тижні) відповідно до умов дослі­дження, ­візиту, ­групи застосування, взаємодії візиту і групи ліку­вання, а також початкового показника як коваріати. Для оцінювання поточних змін порівняно з вихідним рівнем на 8-му тижні, із перенесенням останнього ­спостереження (LOCF) для заміщення даних, яких бракувало, використовували коваріаційний аналіз (ANCOVA). Закінченням дослі­дження вважали восьмий тиждень, статистично значу­щими — ­показники зі значенням p < 0,05.

Результати дослідження

Пацієнти

В аналізованих дев’яти дослі­дженнях брали участь 1832 дорослі пацієнти, 1097 (59,8 %) із яких були ­жіночої ­статі. У зведеній жіночій підгрупі 92,5 % — представниці європеоїдної раси, середнім ­віком 43,5 ± 14,88 року. Середній загальний показник за HAM-D17 на вихідному рівні 23,8 ± 3,49 бала для всіх осіб жіночої статі і 23,6 ± 3,29 бала для жінок репродуктивного віку (18–44 роки). На початку дослі­дження серед­ній загальний показник за CGI для всіх осіб жіночої статі становив 4,3 ± 0,59 бала, а для репродуктивного віку — 4,3 ± 0,59 бала.

Оцінювання ефективності втручання

Жінки всіх вікових груп. Показники за HAM-D17 оціню­вали у 947 учасниць (плацебо — 335; сертралін — 612), для яких було визначено принаймні один показник ефективності за цією шкалою на додаток до показ­ника на ­вихідному рівні. Наприкінці 8-го тижня зміна середнього значення проти вихідного рівня, за методом найменших квадратів і методом ANCOVA, була значуще більшою за терапії сертраліном, ніж плацебо: середня ­різниця -1,81 (95 % довірчий інтервал [ДІ] від -3,01 до -0,62; p = 0,0029) (рис. 1A).

Рисунок 1. Зміни показників за шкалами HAM-D17 і CGI від вихідного рівня до 8-го тижня в жінок усіх вікових груп

За даними проведеного аналізу зміни показників за шкалою HAM-D17 проти вихідного рівня за методом MMRM, статистично значуща ­розбіжність у групах приймання плацебо та терапії сертраліном спостерігалась на 2-му тижні (p = 0,0253) і була значущою до 8-го тижня (p = < 0,0001) (рис. 1Б). Показники за CGI оцінювали у 982 учасниць (пла­цебо — 390; сертралін — 592). Наприкінці 8-го тижня зміна ­середнього значення проти вихідного рівня, за ­методом найменших квадратів і методом ANCOVA, була значуще більшою в пацієнток за терапії ­сертраліном, ніж плацебо: середня різниця -0,38 (95 % ДІ від -0,55 до -0,20; p < 0,0001) (рис. 1В).

За даними аналізу зміни показників за шкалою CGI проти вихідного рівня за методом MMRM, ­статистично значуща розбіжність у групах приймання плацебо і тера­пії сертраліном спостерігалася на 2-му тижні (p = 0,0051) і ­була значущою до 8-го тижня (p < 0,0001) (рис. 1Г).

Жінки репродуктивного віку (18–44 роки). ­Оцінювали показники за HAM-D17 у 572 учасниць (плацебо — 213; сертралін — 359), для яких було визначено ­принаймні один показник ­ефективності за цією шкалою на ­додаток до показника на вихідному ­рівні. Наприкінці 8-го ­тижня дослідження зміна середнього ­значення ­проти ­вихідного ­рівня, за методом найменших квадратів і мето­дом ANCOVA, була значуще більшою в пацієнток репродуктивного віку, які отримували терапію сертраліном, ніж у тих, які ­приймали плацебо: середня різниця -2,08 (95 % довірчий інтервал [ДІ] від -3,52 до -0,64; p = 0,0047) (рис. 2A). Статистично значуща розбіжність у групах прий­мання пла­цебо і тера­пії сертраліном, за даними аналізу ­зміни показників за шкалою HAM-D17 від вихідного рівня за методом MMRM, ­спостерігалась на 2-му ­тижні (p = 0,001) і була значущою до 8-го ­тижня (p = < 0,0011) (рис. 2Б). ­

Рисунок 2. Зміни показників за шкалами HAM-D17 і CGI від вихідного рівня до 8-го тижня в жінок репродуктивного віку

Оцінювали показ­ники за CGI у 594 учасниць (плацебо — 237; сертралін — 357). Наприкінці 8-го тижня ­зміна ­середнього значення ­проти вихідного рівня, за мето­дом найменших квадратів і методом ANCOVA, була ­значуще більшою в пацієнток за тера­пії ­сертраліном, ніж плацебо: ­середня різниця -0,44 (95 % ДІ від -0,66 до -0,22; p < 0,0001) (рис. 2В). За даними об’єднаного аналізу ­зміни ­показників за ­шкалою CGI проти вихідного рівня за мето­дом MMRM, статис­тично значуща розбіжність між гру­пами ­застосування плацебо та терапії сертраліном спостерігалась на 1-му тижні (p = 0,0486) і була значущою до 8-го тижня (p = 0,0011) (рис. 2Г).

Аналіз безпеки

У групі приймання плацебо припинили дослі­дження 142 із 404 (35,2 %) осіб жіночої статі та 265 зі 693 (38,2 %) у ­групі терапії сертраліном. Зокрема, через побічні ­ефекти: 16 із 404 (4 %) осіб у групі приймання пла­цебо та 115 зі 693 (16,6 %) осіб у групі застосування сертраліну. Дані щодо частоти розвитку побічних ефектів у загаль­ній групі наведено в таб­лиці 2.

Таблиця 2. Побічні ефекти із частотою ≥ 10 % у групі терапії сертраліном

Обговорення

За даними мета­аналізів, сертралін є одним із найбезпечних і ефективних антидепресантів першої лінії. У представленому аналізі A. Fagiolini etal. показники за HAM-D17 і CGI, зареєстровані на ­вихідному рівні та наприкінці 8-го тижня, ­порівнювали за допомогою методу ANCOVA.

Зниження показників за обома шкалами було значно ­більшим як у всіх осіб жіно­чої статі, так і в жінок репродуктивного віку, які отримували терапію сертраліном, ніж у тих, хто приймав ­плацебо. Оцінки за HAM-D17 і CGI ­реєстрували на ­початку дослі­дження та щотижня. ­Суттєву різницю між ­групами приймання плацебо та сертраліну виявлено з 2-го тижня за показниками обох шкал. У ­жінок ­репродуктивного віку значущий розрив між ефектами у двох групах фіксували з 2-го тижня за показниками HAM-D17 і з 1-го ­тижня за показниками CGI. До 8-го ­тижня тривало значуще зниження ­показників для всіх показ­ників в обох ­групах.

Варіації рівнів статевих стероїдів у жінок на різних ­етапах життя можуть чинити прямий і опосередкований вплив на всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ліків. Нині бракує даних дослі­джень щодо рівнів статевих стеро­їдних гормонів, які позначаються на ефективності препаратів або розвитку побічних явищ. За ­даними коротко­строкових дослі­джень, СІЗЗС циталопрам, інгібітори зворотного захоплення серотоніну й нор­­адреналіну (­СІЗЗСН) десвенлафаксин і дулоксетин є ефективними для жінок із ВДР як у пери-, так і в постменопаузі (Soares etal., 2003; Burt etal., 2005; Clayton etal., 2013; Kornstein etal., 2015; Norman and Olver, 2021). Результати ­порівняння дії СІЗЗС флуоксетину і ­СІЗЗСН венлафаксину для ліку­вання жінок із ВДР у постменопаузі засвідчили, що венла­факсин добре переносився і сприяв значущій редукції симп­томів ВДР (Zhou etal., 2021). Дані аналогічного порів­няльного дослі­дження застосування СІЗЗС ­есциталопраму і СІЗЗСН десвенлафаксину продемонстрували, що есци­талопрам дієвіший за ­короткострокового лікування депресії, обидва препарати однаково безпечні й добре переноси­лися ­жінками в постменопаузі (Mahajan etal., 2019).

СІЗЗС є найчастіше призначуваними ліками для пацієнтів із депресією (Chu, 2023). Оригінальні або гене­ричні форми сертраліну нині доступні в усьому ­світі, ­зокрема в країнах із доходом нижче середнього рівня і з низьким рівнем доходу (Dharmawardene and Menkes, 2014; Gbada­mosi etal., 2022). Найчастіше призначають СІЗЗС, потім — інші антидепресанти (венлафаксин і міртазапін) і три­циклічні антидепресанти (ТЦА) (амітриптилін і досулепін) (Sundell etal., 2011; Wemakor etal., 2014). Ефективність застосування сертраліну ретельно ­вивчали для популяцій зазначених країн (Indu etal., 2018).

Лікування сертраліном було ефектив­нішим, ніж есциталопрамом, зокрема для ­зниження симптомів ­депресії (Raza etal., 2023). На відміну від ТЦА, сертралін не чинить антихолін­ергічної дії. Перевагами застосування ­сертраліну в клінічній практиці також є те, що він не потребує коригування дози препарату для пацієнтів літнього віку (на відміну від пароксетину та циталопраму), а також ­поліпшення параметрів когнітивних функцій (порівняно з флуоксетином). Сертраліну притаманний нижчий потенціал лікарської взаємодії, що особливо важливо для літніх ­пацієнтів, які через супутні захворювання приймають декілька препаратів (Muijsers etal., 2002). Крім того, сертралін добре ­переноситься і є помірно ефективним ­порівняно з ­плацебо для лікування ВДР у літніх пацієнтів (віком > 60 років) (Muijsers etal., 2002; Schneider etal., 2003).

У жінок репродуктивного віку, особливо з ­депресією в анамнезі, під час вагітності та в післяпологовому ­періоді, існує ризик розвитку рецидиву. Нелікована депресія (на додаток до її впливу на зв’язок матері та дитини) може мати серйозні наслідки, як-от підвищену дратівливість, занепокоєння, стомлюваність; ризик самогубства; ­недостатнє харчування матері та плоду, що призводить до несприятливих неонатальних та акушерських результатів (Bhatia and Bhatia, 1999).

Жінки з ­епізодами депресії в анамнезі, зокрема під час вагіт­ності, мають підвищений ризик розвитку після­пологової (постнатальної) депресії, післяпологових ПТСР і ОКР, а ­також після­пологової ­тривожності (Ghaedrahmati etal., 2017; Grekin and O’Hara, 2014; Bayri Bingol and Demirgoz Bal, 2020; (Miller etal., 2013; van der ­Zee-van, den Berg etal., 2021). ­Тож своєчасне призначення ліку­вання паці­єнтам із ВДР є дуже важливим, зокрема для жінок діто­родного віку, щоб запобігти супутнім захворюванням, які ­можуть ­виникнути в після­пологовому періоді.

Висновки

На підставі даних дослі­дження A. Fagiolini etal. підтверджено статус сертраліну як ефективного антидепресанту класу ­СІЗЗС, що асоціюється з нижчою кількістю ­побічних ефектів, зокрема в жінок репродуктивного віку з ВДР ­різного ступеня тяжкості. Ці дані ­можуть бути актуаль­ними, як щодо ефективності ­кожного з препаратів, які зазвичай призначають у клінічній практиці ­пацієнтам із ВДР, так і щоб краще оцінити вплив і без­пеку втручань для осіб ­обох статей і різних віко­вих груп, що важливо для персона­лізації планів ­лікування, оптимізації дозувань, міні­мізації побічних реакцій і поліп­шення кінцевих результатів.

Підготувала Наталія Купко

Список літератури знаходиться в редакції