Медикаментозний паркінсонізм:
причини, наслідки та шляхи уникнення

Медикаментозний паркінсонізм, ознаками якого є гіпокінезія, ригідність м’язіві тремор, являє собою один із найчастіших варіантів вторинного паркінсонізму. До вашої уваги представлено огляд публікації J. F. Marti-Masso and J. J. Poza «Cinnarizine-Induced Parkinsonism: Ten Years Later» видання Movement Disorders(1998; 13 (3): 453–456), присвяченої аналізу результатів дослідження досвіду лікування медикаментозного паркінсонізму, спричиненого прийманням цинаризину.

Застосування цинаризину та його похідного флунаризину є однією з найпоширеніших причин роз­витку медикаментозного паркінсонізму в країнах, де ці сполуки широко призначають, особливо в Іспанії та країнах Південної Америки (Micheli etal., 1989). Перший такий випадок описали J. F. Marti-Masso etal. (1985). Дані проведеного опитування засвідчили, що серед населення Іспанії близько 5–7 % осіб віком > 60 років ­приймали цина­ризин (Laporte and Capella, 1986). ­Надмірне викорис­тання цинаризину було наслідком потрійної концептуальної помилки лікарів загальної практики, які вважали, що: по-перше, більшість випадків «запаморочень» мають церебральне ішемічне похо­дження; по-­друге, цина­ризин є ефективним для лікування вертебро-базилярної недостатності; по-третє, цей препарат слід використовувати як довічну терапію для запобігання вертебро-базилярній недостатності. Значна кількість пацієнтів ­похилого віку розпочинали тривале лікування цинаризином після епізоду доброякісного позиційного голово­кружіння (­вертиго) або запаморочення іншої периферичної етіо­логії або як профілактику судинної деменції. ­Вважалося, що симптоми ­паркінсонізму, які виникали згодом, є ознакою подальшої цереброваскулярної недостатності. Кількість випадків паркінсонізму, спричиненого ­застосуванням цинаризину, виявлених у великих популяціях пацієнтів, є непропорційно низькою. Це свідчить, що додаткові чинники можуть відігравати вирішальну роль у розвитку згаданого побічного ефекту, але найважливішими з них є ­похилий вік, стать пацієнта та ­генетична схильність (Gime­nez-­Roldan and Mateo, 1991).

Метою дослі­дження J. F. Marti-Masso та J. J. Poza було представити власний досвід лікування паркінсонізму, спричиненого цинаризином. Вони проаналізували клінічні харак­теристики пацієнтів та еволюцію уявлень про згада­ний побічний ефект упродовж 10 років із моменту його першого опису.

Матеріали та методи дослі­дження

Дослідники здійснили огляд пацієнтів із паркінсонізмом, які перебували на обліку в неврологів в умовах загальної практики із січня 1979 р. до грудня 1994 р. Критерії діагностування цинаризин-індукованого паркінсонізму: терапія цина­ризином; наявність принаймні двох основних ­ознак паркінсонізму (тремор у спокої, ригідність м’язів, брадикінезія та постуральна нестійкість); розвиток симптомів пар­кін­сонізму після початку терапії цинаризином; редукція симптомів після скасування лікування цинаризином.

Результати дослі­дження

У межах дослі­дження було обстежено 306 пацієнтів із паркінсонічним синдромом. Діагноз ­медикаментозного паркінсонізму встановлено у 172 із них. Препаратом, який найчастіше використовували учасники дослідження, був цинаризин (у 74 випадках [43 %]). Дані про інші ­препарати, що призводили до паркінсонізму, та кількість пацієнтів, які їх ­приймали, наведено в таблиці 1. Єдиним препаратом, що міг спричинити медикаментозний паркінсонізм, у 45 пацієнтів був цина­ризин. Крім того, 29 пацієнтів ­одночасно приймали інші препарати, які здатні індукувати паркінсонізм (26 — цинаризин та інший лікарський засіб, троє — цина­ризин та два інші препарати) (табл. 2).

Таблиця 1. Препарати, що спричиняють медикаментозний паркінсонізмом

Таблиця 2. Інші препарати, здатні індукувати паркінсонізм, які одночасно приймали пацієнти із цинаризин-індукованим паркінсонізмом

Цинаризин-індукований паркінсонізм частіше ­виявляли в жінок, ніж у чоловіків (55 і 19 відповідно). Таке співвідношення встановлено в 45 пацієнтів, які ­приймали лише цинаризин (34 жінки та 11 чоловіків). Серед пацієнтів з іншими формами медикаментозного ­паркінсонізму також переважали жінки (71 жінка проти 27 чоловіків). Не виявлено відмінностей у гендерній схильності між цинаризин-індукованим та іншими типами медика­ментозного паркінсонізму (критерій хі-квадрат, критерій точної ймовірності Фішера, 0,64 > p > 0,49). Імовірність розвитку цина­ризин-індукованого паркінсонізму збільшувалася з віком (табл. 3).

Таблиця 3. Розподіл за віком пацієнтів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом та медикаментозним паркінсонізмом

Відмінностей щодо вікового розподілу між представниками двох статей не спостерігалося. Пацієнти із цинаризин-­індукованим паркінсонізмом були значно старші, ніж з ­іншими типами медикаментозного паркінсонізму (75 ± 7 років проти 70 ± 11 років відповідно; критерій ­Стьюдента, p > 0,001). Таку різницю було виявлено в 45 пацієнтів, які приймали лише цинаризин (середній вік 74 ± 7 років).

Цинаризин паці­єнти приймали в середньому ­протягом 33 місяців (діапазон застосування 1–120 місяців). Призначали вказаний препарат при: вертиго та запаморочення (45 %); погіршенні розумових здібностей (11 %); ­порушенні ходи (апраксія, 7 %) та інших станах (27 %). У восьми осіб причина призначення була невідома. Через симптоми паркінсонізму 57 осіб (77 %) звернулися за консультацією. У ­п’яти з них (7 %) приводом для візиту до лікаря була депресія. Серед найчастіших клінічних ознак — ригідність ­м’язів і акінезія (46 %). Двобічний тремор виявлено в 37 % паці­єнтів, а у 13 % — виключно однобічний тремор. У 5 % осіб ­ригідність м’язів, акінезія та однобічний тремор були наявні одночасно. Клінічних відмінностей між цинаризин-індукованим та іншими типами ­медикаментозного паркінсонізму не виявлено (у 51 % випадків ознаками медика­ментозного паркінсонізму були ригідність ­м’язів та акінезія, у 27 % — двобічний тремор, у 19 % — однобічний тремор, у 3 % — одно­часно ригідність, акінезія та однобічний тремор). Вік розвитку симптомів цинаризин-індукованого паркінсонізму не впливав на клінічні характеристики; у восьми пацієнтів раніше були ознаки постурального тремору. На момент діагностування виявлено постуральний тремор у 51 % ­пацієнтів із цинаризин-­індукованим паркін­сонізмом, а у 23 % — пері­оральний тремор. У п’яти осіб (7 %) підтвер­джено оро-­буко-­лінгвальні дискінезії; двоє приймали лише цинаризин, двоє одночасно застосовували резерпін і один — перфеназин. Пригнічений настрій мали 39 осіб (53 %), але лише в ­п’ятьох він був причиною звернення за консультацією до лікаря. За інших типів медикаментозного ­паркінсонізму спостерігали подібну частота зазначених симптомів: посту­ральний тремор (47 %), пері­оральний тремор (20 %), пригнічений настрій (63 %), дискінезія (8 %). Трьом пацієнтам помилково встановили діагноз «хвороба Паркінсона» (ХП). ­

Після скасування приймання цинаризину 66 осіб (89 %) повністю одужали. Час їхнього відновлення стано­вив 1–16 місяців (у середньому 5 місяців). У восьми осіб, які не ­досягли одужання, період ­спостереження ­сягав від 9 до 96 ­місяців. Вік ­дебюту симптомів цинаризин-­індукованого паркінсонізму не впливав на здатність одужання. Частка осіб, які ­повністю позбу­лися ознак цинаризин-індукованого ­паркінсонізму (89 %), була значно вищою, ніж тих, у кого вдалося ­досягти припинення симптомів медика­ментозного ­паркінсонізму загалом (76 %; критерій хі-квад­рат, p < 0,05). Одинадцять пацієнтів мали ­ознаки ХП, які ­надалі ­прогресували. У чоти­рьох із них раніше спостерігали повне одужання (упродовж 3–12 місяців ­після ­скасування цинаризину, у ­середньому 6,5 місяця). Протягом 12–72 міся­ців ­після одужання (у ­середньому через 48 місяців) симптоми паркінсонізму виникли знову. У семи із восьми паці­єнтів, у яких симптоми ­паркінсонізму не ­припинилися повністю ­після ­скасування цинаризину, ­пізніше ­відбулося ­прогресування хвороби. ­Ознаки стійкої пізньої дискінезії з оро-буко-­лінгвальним поширенням було виявлено в ­п’яти пацієнтів із цинаризин-­індукованим паркінсонізмом (6,76 %); тривалість спостереження — від 7 місяців до 3 років (у ­середньому 40,2 місяця). Троє приймали ­тільки цинаризин, двоє — ще інші ­препарати (один — сульпірид і один — резерпін). Вираз­ність симптомів була слабкою, час їх ­початку визначити ­важко. Двоє пацієнтів із цина­ризин-індукованим ­паркінсонізмом уже мали ознаки дис­кінезії, а в 11 пацієнтів (11,22 %) із медика­ментозним паркінсоніз­мом, які ­приймали інші препарати, — ознаки ­пізньої дискінезії. Її частота статистично не відрізня­лася в ­групах цинаризин-­індукованого та інших типів медикаментозного паркінсонізму (точний критерій Фішера, p = 0,43).

Обговорення

Отримані результати підтвер­джують високу частоту медика­ментозного паркінсонізму серед паркінсонічних синдромів. Про здатність цинаризину індукувати паркінсонізм 1985 р. повідомили J. F. Marti-Masso etal. За рік було продемонстровано, що на тлі терапії цим препаратом можливе загострення ХП (Marti-Masso, 1986). Дані кількох дослі­джень підтвердили ці висновки (Micheli etal., 1989; Gimenez-Roldan and Mateo, 1991; Garcia-Ruiz, Mena etal., 1992). Механізми, за якими препарати індукують паркінсонізм, лишаються невизначеними. Оскільки інші блокатори кальцієвих каналів, ­як-от дигідропіридини (­тобто ніфедипін), зазвичай не спричиняють цього ефекту, мало­ймовірно, що паркінсо­нізм опосередковується антагоністичною дією щодо ­кальцію. ­Частково здатність ­цинаризину індукувати паркін­сонізм можливо пояснити відмінностями щодо спорідненості до кальцієвих рецепторів та/або ступенів про­хо­дження ­через гематоенцефалічний бар’єр (Gimenez-Roldan and Mateo, 1991). За даними дослі­дження на тваринних моделях, кількість рецепторів DI та D2 у різних ділянках ­мозку старих особин, що отримували цинаризин, була зниженою порів­няно з ­молодими представниками. Результати подальших дослі­джень підтвердили здатність цинаризину блокувати постсинаптичні дофа­мінові рецептори в смугастому тілі (Camps etal., 1989; Reiriz, 1991; Ambrosio and Stefanini, 1991; Ogawa etal., 1990; Fernandes etal., 1991). Системні ін’єкції флунаризину (дифторованого похідного цинаризину) твари­нам спричиняли тимчасову втрату ­тирозингідроксилазних імунореактивних нейронів смугастого тіла (Takada, 1992).

Як пресинаптичне дофамінове виснаження, так і пост­синаптична блокада дофамінових рецепторів можуть призводити до розвитку цинаризин-­індукованого ­паркінсонізму. Питання про те, чи є цей тип паркінсонізму оборотним, залишилося без відповіді. За даними проспективного дослі­дження за участю 32 пацієнтів, через 18 ­місяців ­після скасування терапії цинаризином 44 % осіб мали пригнічений настрій, 88 % — тремор, а 33 % — ­ознаки паркінсонізму (Garcia-Ruiz etal., 1992). Упродовж 1–16 міся­ців 89 % осіб повністю одужали. Лише в чотирьох із 66 пацієнтів пізніше розвинулися симптоми ХП. Це свідчить, що ­останні перебували в передсимптомній фазі хвороби, коли мали ­ознаки цинаризин-індукованого паркінсонізму.

Симптоми цинаризин-індукованого паркінсонізму є оборотними і в більшості клінічних випадків цей тип не є предиктором подальшого розвитку ХП. ­Як зазначають дослідники, завдяки поширенню знань про цей побічний ефект вдалося знизити частоту випадків цинаризин-­індукованого паркінсонізму; зменшилася частота призначень інших препаратів, як-от ­заміщені бензаміди (метоклопрамід), здатність яких спричинювати паркінсонізм є очевидною. Також були повідомлення про зв’язок пізньої ­дискінезії та паркінсонізму, зумовлених прийманням антипсихотиків (Bitton and Melamed, 1984; Jankovic and Casabona, 1987; Caligiuri etal., 1991). Імовірність того, що інші препарати з менш виразною антидофамінергічною активністю ­можуть зумовити пізню дискінезію, ­широко не досліджували.

C. Chouza etal. (1986) описали два такі випадки в осіб із паркінсонізмом, індукованим флуна­ризином. П’ять пацієн­тів із цинаризин-індукованим паркінсонізмом мали ­ознаки пізньої дискінезії, у трьох із них єдиним засто­совуваним препаратом був цинаризин. ­Зв’язок цинаризину з ­пізньою дискінезією не такий частий, як за паркінсонізму, спри­чиненого антипсихотиками (Marti-Masso, 1986; Brandon etal., 1971). ­Приймання цина­ризину може бути ­потенційною причиною­ пізньої дискінезії, яка була частішою за медикаментозного паркін­сонізму, зумовленого застосуванням ­інших препаратів, відмінними від цинаризину, навіть якщо ­різниця щодо частоти не досягала статистичної значущості.

Висновки

При­зна­чаючи цинаризин для тривалого лікування, особ­ливо пацієнтам літнього віку, слід бути дуже обережними. Як наголошують J. F. Marti-Masso and J. J. Poza, цинаризин-­індукований паркінсонізм розвинувся в частини пацієнтів за дуже тривалого застосування препарату (33 місяці), причому клінічних відмінностей між ним та іншими ­типами медика­ментозного паркінсонізму не виявлено. Розвиток симптомів ХП у пацієнтів, які приймали цина­ризин, свідчить, що вони пере­бували в перед­симптомній фазі ідіо­патичної форми захворювання, адже після скасування ­терапії вказаним препаратом ­майже 90 % пацієнтів ­повністю відновилися. Отже, застосування ­цина­ризину ­короткими курсами (2–4 тижні) є цілком ­безпечним.

Підготувала Наталія Купко