Сучасні можливості застосування топірамату як протиепілептичного препарату із широким спектром дії

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор статьи «Cannabis for Pediatric Epilepsy» авторов R. J. Huntsman, R. Tang-Wai, A. E. Shackelford, опубликованной в журнале Journal of Clinical Neurophysiology (2020; 37 (1): 2–8).

Эпилепсия — это хроническое забо­левание, характеризующееся рецидивирующими неспровоцированными припадками. Диагноз «эпилепсия» устанавливается при наличии двух или более неспровоцированных приступов, происходящих с интервалом более 24 часов, либо одного неспровоцированного припадка при вероятности последующих приступов больше чем 60 % (Fisheret al., 2014). Кроме того, эпилепсия, а особенно фармако­резистентная, является ­серьезным фи­нансовым бременем для системы здравоохранения и для самих пациентов (Beghiet al., 2001).

Эпилептические энце­фалопатии, появляющиеся в раннем детском возрасте, представляют собой группу устойчивых к лечению эпилептических синдромов, которые характе­ризуются частыми приступами и негативными когнитивными, поведенческими и соци­альными последствиями (Nordli, 2012; Scheffer et al., 2017). В частности, тяже­лые поражения ­головного мозга включают: инфантильные спазмы, синдром Леннокса–Гасто, синдром Доуса, злокачественные парциальные припадки у детей и синдром про­должен­ной спайк-волновой активности во сне. Также к эпилептической энцефалопатии часто причисляют и синдром Драве. У 70 % детей удается избавиться от судорог уже после приема первых ­противо­эпилептических препа­ратов. Оставшиеся 30 % подпадают под определение Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) как фармако­резистентные эпилепсии — из-за невозможности конт­роля при­пад­ков приемом двух и более соответству­ющих препаратов в корректных дозах (Kwan and Brodie, 2000; Kwan et al., 2010).

Варианты лечения для этих детей ограничены дальнейшими исследованиями противосудорожных препаратов, диетической терапией, хирургическими и нейростимуляционными методами, однако в их применении существуют определенные сложности и противопоказания (Sheth and Stafstrom, 2002; Englot et al., 2016).

Дети с эпилепсией чаще, чем взрослые страдают от психических ­нарушений и сопутствующих расстройств, включая депрессию, бес­покойство, неспособность к обучению, ­задержку развития и расстройства аутис­тического спектра, что может ­приводить к нарушению социального функционирования и успеваемости в школе (Austin and Santilli, 2001).

Эпилепсия у детей вызывается рядом факторов, изменяющих структурную и функциональную целостность мозга, а особенно его коры. Они включают ишемическое или травматическое повреждение, генетические, воспалительные или метаболические нарушения.

Первичные компоненты эпилептогенеза включают:

1) гипервозбудимость нейронов и ­генерацию аномальных разрядов;

2) потерю межнейронального тор­можения, опосредованную γ-амино­масляной кислотой (ГАМК);

3) нейронную гиперсинхронию, позволяющую этим аномальным разрядам распространяться синхронно по группам нейронов (Najm et al., 2001).

Авторы указывают на несколько особенностей незрелого развивающегося мозга, которые делают детей, особенно новорожденных и младенцев, наиболее уязвимыми (Arzimanoglou et al., 20­04).

Снижение судорожного порога у детей младшего возраста, веро­ятно, связано с доминированием нейрон­ного возбуждения по сравнению с торможением, что обусловлено многими факторами. Повышение концентрации глутамата, измененного N-метил-D-аспартата и усиление экспрессии субъединицы рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата приводят к тому, что нейроны становятся более склонными к глутамат-опосредованной деполяризации. Кроме того, снижение концентра­ции ГАМК в головном мозге и возможность акти­вации рецептора ГАМК, вызывающей деполяризацию нейронов, также способствуют усиле­нию тенденции к возбуждению.Из-за измененного гомеостаза Ca2+ в нейронах незрелого мозга приток Ca2+ может также привести к эндоцитозу ГАМК-рецепторов и усиленному фосфорилированию потенциал-зависимых калиевых KV2.1-каналов на постсинаптической мембране, что еще больше затрудняет нейронную гипер­поляризацию (Rakhade and Jensen, 2009).

По мнению ученых, несмотря на то, что эндоканнабиноидная сис­тема и ее компоненты хорошо представлены в мозге млекопитающих и играют важную роль в регуляции нервно-импульсной передачи, она была выявлена сравнительно недавно. Эндоканнабиноидная система состоит из двух эндогенных эндоканнаби­ноидных рецепторов (CB1R и CB2R), эндоканнабиноидных лигандов (N–арахидонил-этаноамид [анандамид] и 2-арахидоноилглицерол) и фермен­тов, участвующих в их продукции и разрушении (Hanus, 2009).

Анандамид ведет себя как час­тичный агонист CB1R, тогда как 2-арахидо­ноилглицерин является полным агонистом CB1R. Данный каннабиноидный рецептор 1 действует как рецептор, связанный с G-белком, экспрессиру­ется на пресинаптическом терминале ­аксонов. Когда постсинаптическая ­мембрана нейрона деполяризована, анандамид и 2-арахидоноилглицерин вырабатываются из компонентов постсинаптической мембраны и затем высвобождаются в синаптическую щель, вызывая пресинаптическую актива­цию рецептора CB1R. Это приводит к кратко­временной гиперполяризации пресинаптической мембраны путем подавления вольтаж-зависимых Ca2+-каналов и активации K+-каналов. Такая преходящая гиперполяризация пресинаптического нейрона в свою очередь подавляет дальнейшее высвобождение нейротрансмиттера (Sugaya and Kano, 2018).

Во время эпилептического припадка избыточное высвобождение глутамата из пресинаптических возбуждающих нейронов приводит к пресинаптической активации CB1R. Механизм отрицательной обратной связи, обеспечиваемый этим каннабиноидным рецептором, уменьшает ­высвобождение дополнительного избыточного глутамата и предотвращает дальнейшую гипервозбудимость нейронов, что может сыграть роль в прекращении ­судорог. Увеличение продукции анандамида может предотвратить вызванные припадком активирующие ­нейротоксические эффекты (Soltesz etal., 2015; Marsicano et al., 2003).

Исследование хирургически удален­ной эпилептогенной ткани голов­ного мозга у пациентов с эпилепсией показало подавление CB1R на аксонных окончаниях глутамин­ергических нейронов, что вызывало нарушение нормального подавления высвобождения глутамата. Кроме того, существует повышенная регуля­ция экспрессии CB1R на терминалях ГАМКергических аксонов, которая дополнительно подавляет высвобождение ГАМК (Soltesz et al., 2015).

Оба эти изменения приводят к тенденции гипервозбудимости нейронов, что является причиной генерацию ­судорог (Lupica et al., 2017). По мнению авторов, роль, которую эндоканнабиноидная система играет в эпилептогенезе, обеспечи­вает фар­макологические основы для изуче­ния использования экзо­генно продуцируемых каннабиноидов, вырабатыва­емых ­растением каннабис, для лечения ­эпилепсии.

Исследования каннабиса ­вы­явили более 140 уникальных соеди­нений в его составе, называемых фитоканнабиноидами. По отдельности и в совокупности эти соединения, по-видимому, оказывают широкое влияние на центральную нервную систе­му млекопитающих (Hanus et al., 2016).

На сегодня наиболее изученными фитоканнабиноидами с противосудорожными свойствами являются Δ9-тетрагидроканнабинол и каннабидиол. Авторы указывают, что противосудорожный эффект в этих исследованиях значительно различался у разных видов животных, что усложняло экстра­поляцию дозировки и эффективности в исследованиях.

Каннабинол и каннабидиол впервые были выделены в 1940 г., а тетрагидроканнабинол — в 1942 г. (Adams et al., 1940; Wollner et al., 1942). Структура каннабидиола была охарактеризована R. Mechoulam et al. в 1963 г., а тетрагидроканнабинола — в 1964 г. (Mechou­­lam et al., 1963; Gaoni and Mechou­lam, 1964).

Δ9-Тетрагидроканнабинол является частичным агонистом CB1R высокой степени сродства (Ameri et al., 1999). Было проведено множество исследований in vitro и in vivo для оценки противосудорожной активности Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, при этом результаты варьи­ровали в зависимости от модели судорог и видов животных. Как Δ9-тетрагидроканнабинол, так и его метаболиты оказывали противосудорожный эффект и усиливали действие таких противосудорожных препаратов, как фенобарбитал и вальпроевая кислота при использовании мышиной модели генерализованной эпилепсии (Karler and Turkanis, 1976; 1978). Основной мета­болит Δ9-тетрагидроканнабинола — 11-OH-Δ9-тетрагидроканнабинол — ­демонстрировал еще более вы­раженное противосудорожное действие, чем Δ9-­тетрагидроканнабинол (Karler and Turkanis, 1978).

При использовании крысиных моде­лей с имитацией парциальных припадков была продемонстрирована как противо-, так и просудорожная актив­ность Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, что ограничивает их тера­певтическое применение (Karler and Turkanis, 1978; Turkanis and Karler, 1982; Karler and Calder, 1984).

Как подчеркивают авторы, каннабидиол является частично отрицательным аллостерическим мо­дулятором CB1R, и его противо­судорожный эффект не зависит от активации эндоканнабиноидной системы. Деполяризация нейронов, по-видимому, снижается за счет модуляции каннабидиолом притока ионов Ca2+ и Na+ в нейрон путем связывания с вольтаж-зависимыми каналами Ca2+ T-типа, а также с помощью мембранных рецепторов переходного потенциала меластатинового и ваниллоидного типа и инги­бирования внутрисинаптического ­обратного захвата аденозина, а также активации нейрональных рецепторов серотонина и глицина (Ligresti et al., 2016; Jones etal., 2012; Gaston and Friedman, 2017).

Противосудорожный эффект каннабидиола был подтвержден на различных биологических моделях с генерали­зованной и очаговой эпилепсией как изолированно, так и в сочетании с несколькими противоэпилептическими препаратами, действие которых он усиливал (Karler and Turkanis, 1978; Chiu etal., 1979; Consroe etal., 1982; Jones etal., 2010).

В частности, противосудорожный эффект каннабидиола коррелирует с его концентрацией в головном мозге, что, вероятнее всего, свидетельствует о его собственном (а не его соеди­нений) противосудорожном эффекте (Ligresti etal., 2016).

Даже при использовании каннабидиола в высоких дозах не было про­демонстрировано его значимых пове­денческих или когнитивных побочных эф­фектов, поэтому каннабидиол считается потенциально привлекательным для педиатрической популяции (Jones etal., 2010; 2012).

На биологических моделях эпилепсии с ограниченной потенциальной нейротоксичностью было продемонстрировано противосудорожное действие других каннабиноидов, обнаруженных при исследовании каннабиса, — Δ9-тетрагидроканнабиварина и каннабидиварина (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010; Hill, Mercier etal., 2012; Hill, Cascio etal., 2013).

Δ9-тетрагидроканнабиварин действует как непсихоактивный антагонист CB1R и способен потенцировать действие противоэпилептических препаратов, а каннабидиварин оказывает свое противосудорожное действие через CB1R-независимые механизмы (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010).

В каннабисе обнаружено более 200 терпенов, которые отвечают за его характерный запах, но только некоторые из них прошли какую-либо фармако­логическую оценку и не оценивались применительно к использованию для лечения эпилепсии (Russo and Taming, 2011; Russo and Marcu, 2017).

Предполагается, что экстракты цель­ного растения каннабис могут быть более эффективными, чем отдельные каннабиноиды, из-за комбинирован­ного фармакологического действия всех каннабиноидов (Russo and Taming, 2011; Williamson, 2001; Wilkinson etal., 2003; Ryan etal., 2006).

Авторы подчеркивают, что канна­бис использовался человеком в различных целях на протяжении не менее 12 тыс. лет. Самые ранние артефакты, свидетельствующие об использовании воло­кон конопли, были обнару­жены в Китае еще 10–12 тыс. лет назад. Каннабис широко выращивался для использования его семян в пищу (Dai, 1989). Согласно легендам, император Шен-Нунг (~ 2 700 лет до н.э.) использовал женские цветы каннабиса для лечения дисменореи, запоров, уменьшения проявлений малярии, подагры и ревматических заболеваний, хотя медицинское использование каннабиса впервые упоминалось в древних китайских текстах во втором веке нашей эры (Friedman and Sirven, 2017).

Самое раннее известное явное упоминание применения каннабиса для лечения эпилепсии в Вавилоне относится ко времени между 718 и 612 годами до н.э. Переводы текстов на клино­писных табличках из коллекции Бри­танского музея показывают, что кан­на­бис эффективно использовался для лечения ряда различных типов приступов, включая ночные припадки (Wil­­son and Reynolds, 1990).

В медицинской литературе встречаются некоторые другие упомина­ния, вплоть до трактата о гашише, напи­сан­ного в 1464 г. и приписываемого Абу Бакру Мухаммеду ибн Закария аль-Рази, который был главным врачом больниц в Багдаде и Рагхе. Аль-Рази описывает, как поэт Али бен Макки использовал гашиш, чтобы успешно лечить судороги у сына камер­гера Совета Халифата (Rosenthal, 1971).

К примеру, в трактате 1840 г. доктора Уильяма Брука О’Шонесси «О при­готовлении индийской конопли или гунджи» автор описывает свое успешное использование экстракта каннабиса для лечения инфантильных спазмов у 40-дневного ребенка в Калькутте.

По возвращении в Великобританию в 1842 г. доктор О’Шонесси читал пуб­личные лекции о своих открытиях в Индии и представил Cannabis indica медицинскому сообществу. А вскоре после этого, в 1851 г., Cannabis indica был включен в справочник Dispensatory, издаваемый в США (предшественник Фармакопеи), где в показаниях к применению указаны неврал­гия, подаг­ра, ревматизм, столбняк, гидро­фобия, эпидемическая холера, судо­роги, хорея, ­истерия, психическая депрес­сия, белая горячка, безумие и маточное крово­течение (Wood and Bache, 1851).

В 1860 г. состоялось заседание коми­тета Медицинского общества штата Огайо для сбора отчетов и комментариев по использованию Cannabis indica, на котором председатель комитета, доктор Р. Р. Макминс, сообщил об успеш­ном опыте использования спиртового экстракта Cannabis indica у детей с судорогами (McMeens, 1860).

Экстракт каннабиса оставался основным средством лечения различных заболеваний, включая и эпилепсию, в течение XIX и начала XX веков и был включен в Фармакопею США до 1942 г., несмотря на то, что фактически его запретили с принятием Закона о налоге на марихуану в 1937 г. Вопреки этому, эпизодические сообщения об эффек­тивности каннабиса в лечении эпилеп­сии сохранялись (Consroe etal., 1957; Ellison etal., 1990; Brust etal., 1992). Авторы приводят данные R. Mechou­­lam и E. A. Carlini, ­которые первыми провели исследование канна­бидиола c контро­лем плацебо в дополнение к традиционной терапии у пациентов с фармако­резистентной эпилепсией. У двух из четырех пациентов, получавших каннабидиол, удалось добиться конт­роля припад­ков, тогда как ни у одного из пяти пациентов в группе плацебо не наблюда­лось снижения судорожной активности (Mechoulam and Carlini, 1978). В 1980 г. в небольшом двойном слепом исследовании с конт­ролем плацебо J. M. Cunha etal. вводили канна­бидиол в дозе 3 мг/кг восьми пациентам с плохо конт­ролируемой эпилепсией; у четы­рех — припадки прекратились, а у троих — существенно снизилось их количество. Наблюдение в течение года показало, что эффектив­ные дози­ровки для семи из восьми пациентов составляли 200–300 мг каннабидиола в день (Cunha etal., 1980).

Подобные исследования с неболь­шим количест­вом пациентов и перемен­ными результатами проводились до авгус­та 2013 г., когда по­явился отчет S. W. Gup­ta, медицинского корреспондента издания Cable News Network, об успешном опыте лече­ния фармако­резистентных генерализованных ­тонико-клонических приступов у ребенка с синдромом Драве с использованием экстракта канна­биса одним из авторов данного исследова­ния, A. E. Shackelford (Gupta, 2013). Как отме­чают авторы, это привело к резкому повышению ­интереса к каннабису и каннабидиолу, а в Колорадо было привезено большое количество детей с эпилепсией в надежде на излечение.

Продолжение в следующем номере